способ получения n,n-диалкилзамещенных амидов адамантилалкилкарбоновых кислот

Формула изобретения

Способ получения N,N-диалкилзамещенных амидов адамантилалкилкарбоновых кислот общей формулы

заключающийся во взаимодействии производного адамантана с диалкиламидами карбоновых кислот, отличающийся тем, что в качестве производного адамантана используют 1,3-дегидроадамантан, а в качестве диалкиламидов карбоновых кислот используют N,N-диметилацетамид, N,N-диэтилацетамид, N-ацетилпиперидин, N-пропионилпиперидин, N-(2-метил)пропионилпиперидин, и процесс протекает при мольных соотношениях реагентов, равных соответственно 1:2-3, в среде исходных диалкиламидов карбоновых кислот при температуре 120-130°С в течение 5-6 ч.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения N,N-диалкилзамещенных амидов адамантилалкилкарбоновых кислот общей формулы

которые могут представлять интерес в качестве полупродуктов в синтезе некоторых биологически активных веществ.

Известна реакция 1,3-дегидроадамантана с карбоновыми кислотами [Pincock R.E., Torupka E.J. Tetracyclo[3.3.1.1^3.7 .0^1.3] decane a highly reactive 1,3-dehydroderivative of adamantane. // J. Am. Chem. Soc. - 1969. - v.91. - №l6. - pp.4593-4599.]. Однако этот метод не приводит к получению веществ заявляемой структурной формулы.

Известна реакция 1,3-дегидроадамантана с анилином в присутствие гидрохлорида анилиния. При этом образуется смесь N-адамантил-1-анилина и 4-адамантил-1-анилина в соотношении 4:1 [Когай Б.Е., Соколенке В.А. Реакции [3.3.1.]пропеллана (1,3-дегидроадамантана) с N-H- и С-Н-кислотами. // Химия органических полиэдранов: Тез. докл. научн. конф., Волгоград, 1981 г./ ВолгПИ. - Волгоград, 1981. - С.73].

В данном способе используется катализатор, образуется смесь продуктов N и С-адамантилирования, кроме того, данным способом не получены соединения заявляемой структурной формулы.

Известна реакция 1,3-дегидроадамантана с аминами [Патент РФ №2147573, С07С 209/60, С07С 211/38, С07С 225/20, С07D 295/033, С07D 209/50, С07D 207/408, С07D 207/167. Опубл. 20.04.2000]. Также изучена реакция 1,3-дегидроадамантана с незамещенными амидами карбоновых кислот [Взаимодействие 1,3-дегидроадамантана с алифатическими аминами и амидами карбоновых кислот./ Бутов Г.М., Мохов В.М. // Химия и технология элементорганических мономеров и полимерных материалов: Известия Волгоградского государственного технического университета / ВолгГТУ. - Волгоград, 2006. - С.21-24.] При этом образуются производные 1-адамантиламина или N-адамантилированные амиды карбоновых кислот, и данным способом невозможно получить соединения заявляемой структурной формулы.

Наиболее близким к предполагаемому изобретению является способ получения соединений близкой структуры по реакции производного адамантана с аммиаком, анилином или N-алкиламинами (N-метиламином), причем в качестве производного адамантана выступает хлорангидрид адамантилуксусной кислоты [Sasaki Tadashi, Eguchi Shoji, Toru Takeshi. Synthesis of adamantane derivatives from adamantylacetic acid / Bull.Chem. Soc. Japan, 1968, 41, №1, p.233-240 (англ.); Пат.США №3352912, Кл. 260-563, опубл. 14.11.67].

Недостатком данного метода является то, что с его помощью можно получить ограниченное количество производных адамантана, так как используются кислоты ряда адамантана, ассортимент которых ограничен. Получение разветвленных адамантилалкилкарбоновых кислот многостадийно и затруднительно. Кроме этого, не описано получение таким методом большинства веществ заявляемой структурной формулы.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка технологичного малостадийного метода синтеза N,N-диалкилзамещенных амидов адамантилалкилкарбоновых кислот, протекающего с достаточно высоким выходом по исходному 1,3-дегидроадамантану в отсутствие катализатора.

Техническим результатом является разработка нового метода получения соединений заявляемой структурной формулы и исключение стадии получения промежуточных адамантилалкилкарбоновых кислот.

Поставленный технический результат достигается в новом способе получения N,N-диалкилзамещенных амидов адамантилалкилкарбоновых кислот общей формулы

заключающемся во взаимодействии производного адамантана с диалкиламидами карбоновых кислот, причем в качестве производного адамантана используют 1,3-дегидроадамантан, а в качестве диалкиламидов карбоновых кислот используют N,N-диметилацетамид, N,N-диэтилацетамид, N-ацетилпиперидин, N-пропионилпиперидин, N-(2-метил)пропионилпиперидин и процесс протекает при мольных соотношениях реагентов, равном соответственно 1:2-3, в среде исходных диалкиламидов карбоновых кислот при температуре 120-130°С в течение 5-6 часов.

Сущностью метода является реакция получения N,N-диалкилзамещенных амидов адамантилалкилкарбоновых кислот по реакции присоединения к 1,3-дегидроадамантану диалкиламидов карбоновых кислот.

Реакция основана на ранее неизвестном свойстве 1,3-дегидроадамантана алкилировать диалкиламиды карбоновых кислот. Протекание данного взаимодействия становится возможным благодаря присутствию незначительной СН-кислотности диалкиламидов карбоновых кислот. Данная реакция не является очевидной, так как в отличие от кетонов или нитрилов карбоновых кислот протон в -положении у карбонильной группы диалкиламидов карбоновых кислот малоподвижен и некаталитические реакции диалкиламидов как СН-кислот не характерны.

Разработанный способ позволяет получать достаточно широкий ряд соединений различного строения. Ограничением в выборе исходных соединений является отсутствие в молекуле диалкиламидов карбоновых кислот заместителей, содержащих группы ОН, NH, СООН и им подобных, реакционноспособных по отношению к 1,3-дегидроадамантану и его гомологам.

Способ осуществляется следующим образом.

К 2-3-кратному мольному избытку соответствующего диалкиламида карбоновой кислоты приливают раствор 1,3-дегидроадамантана в легкокипящем инертном растворителе (диэтиловый эфир), который затем удаляется из реакционной смеси отгонкой. Смесь 1,3-дегидроадамантана и диалкиламида карбоновой кислоты нагревают в течение 5-6 часов при температуре 120-130°С, после чего избыток исходного диалкиламида карбоновой кислоты отгоняют в вакууме водоструйного насоса. Полученный N,N-диалкилзамещенный амид адамантилалкилкарбоновой кислоты очищают перегонкой в вакууме. Выходы продуктов заявляемой структурной формулы составляют 50-60%.

Как показали проведенные исследования, оптимальным и технологичным условием проведения реакции присоединения 1,3-дегидроадамантана или его гомологов к диалкиламидам карбоновых кислот является ее осуществление в отсутствие растворителя, в среде избытка исходных диалкиламидов карбоновых кислот при мольном соотношении 1,3-дегидроадамантан : диалкиламид карбоновой кислоты=1:2-3. Меньший избыток приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов за счет гомополимеризации 1,3-дегидроадамантана или его гомологов, или его неполной конверсии. Обнаружено существенное влияние температуры на протекание реакции. Наиболее полное протекание взаимодействия происходит при 120-130°С. Превышение этой температуры приводит к снижению выхода целевых соединений за счет протекания побочной реакции полимеризации 1,3-дегидроадамантана. Снижение температуры приводит к уменьшению выхода целевых соединений за счет уменьшения скорости реакции.

Установлено, что проведение реакции при продолжительности нагревания менее 5 часов сопровождается уменьшением конверсии 1,3-дегидроадамантана и снижением выхода целевых продуктов. Увеличение продолжительности взаимодействия выше 6 часов нецелесообразно, так как практически не влияет на выход целевых соединений.

Строение синтезированных соединений подтверждено ЯМР ¹H спектроскопией, а также элементным анализом.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

N,N-Диметиламид 1-адамантилуксусной кислоты

К 5.7 г (0.066 моль) N,N-диметилацетамида в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 3 г (0.022 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана (соотношение 1,3-дегидроадамантан : N,N-диметилацетамид=1:3) в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего диэтиловый эфир отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 120°С в течение 5 часов, после чего избыток N,N-диметилацетамида удаляют перегонкой, продукт перегоняют, очищают перекристаллизацией из н-гексана и получают 2.86 г (0.013 моль, 59%) N,N-диметиламида 1-адамантилуксусной кислоты, Т_кип=183-185°С/10 мм рт.ст. Спектр ЯМР ¹H, , м.д.: 1.58 с (12Н, адамант-1-ил), 1.89 с (3Н, адамант-1-ил), 1.96 с (2Н, СН₂С(O)), 2.79, 2.96 2 с (3+3Н, -N(CH₃)₂). Найдено, %: С 75.78, Н 10.93, N 6.38. C₁₄H ₂₃NO. Вычислено, %: С 75.97, Н 10.47, N 6.33.

Пример 2.

N,N-Диэтиламид 1-адамантилуксусной кислоты

Аналогично к 7.6 г (0.066 моль) N,N-диэтилацетамида в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 3 г (0.022 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана в 20 мл абсолютного диэтилового эфира (соотношение 1,3-дегидроадамантан : N,N-диэтилацетамид=1:3), после чего диэтиловый эфир отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 125°С в течение 6 часов, после чего избыток N,N-диэтилацетамида удаляют перегонкой, продукт очищают перегонкой в вакууме и получают 3.29 г (0.0132 моль, 60%) N,N-диэтиламида 1-адамантилуксусной кислоты, Т _кип=207-209°С/11 мм рт.ст. Спектр ЯМР ¹H, , м.д.: 1.01, 1.09 2 т (3+3Н, 2 СН₃ ), 1.59 с (12Н, адамант-1-ил), 1.91 с (3Н, адамант-1-ил), 1.88 с (2Н, СН₂С(O)), 3.19-3.29 м (2+2Н, -N(CH ₂)₂). Найдено, %: С 77.11, Н 10.96, N 5.73. C₁₆H₂₇NO. Вычислено, %: С 77.06, Н 10.91, N 5.62.

Пример 3. N-(1-Адамантил)ацетилпиперидин

Аналогично к 7.0 г (0.055 моль) N-ацетилпиперидина в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 3 г (0.022 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана в 20 мл абсолютного диэтилового эфира (соотношение 1,3-дегидроадамантан : N-ацетилпиперидин=1:2.5), после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 130°С в течение 6 часов, после чего избыток N-ацетилпиперидина удаляют перегонкой, продукт очищают перегонкой в вакууме и получают 3.33 г (0.0128 моль, 58%) N-(1-адамантил)ацетилпиперидина, Т _кип=247-249°С/8 мм рт.ст.Спектр ЯМР ¹Н, , м.д.: 1.47, 1.56, 1.607 (5+7+6Н, 6-СН ₂-адамант-1-ил, (СН₂) ₃ пиперидин), 1.896 с (3Н, -СН-адамант-1-ил), 1.95 с (2Н, CH₂C(O)), 3.35, 3.41 2 т (2+2Н, -N(CH ₂)₂). Найдено, %: С 78.47, Н 10.57, N 5.11. С₁₈ H₂₉ NO. Вычислено, %: С 78.49, Н 10.61, N 5.09.

Пример 4.

N-2-(1-Адамантил)пропионилпиперидин

К 6.2 г (0.044 моль) N-пропионилпиперидина в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 3 г (0.022 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана (соотношение 1,3-дегидроадамантан : N-пропионилпиперидин=1:2) в 10 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 125°С в течение 6 часов, после чего избыток N-пропионилпиперидина удаляют перегонкой, продукт очищают перегонкой в вакууме и получают 3.34 г (0.0121 моль, 55%) N-2-(1-адамантил)пропионилпиперидина, Т _кип.=255-258°С/9 мм рт.ст. Спектр ЯМР ¹H, , м.д.: 1.00 т (3Н, СН₃), 1.41, 1.48, 1.59 (18Н, 6-CH₂-адамант-1-ил, (СН ₂)₃пиперидин), 1.894 с (3Н, -СН-адамант-1-ил), 2.15 т (1Н, СНС(О)), 3.31, 3.54 2 т (2+2Н, -N(CH ₂)₂). Найдено, %: С 78.54, Н 10.55, N 5.13. C₁₈H₂₉NO. Вычислено, %: С 78.49, Н 10.61, N 5.09.

Пример 5. N-(2-Метил-2-(1-адамантил))пропионилпиперидин

Аналогично к 6.8 г (0.044 моль) N-(2-метил)пропионилпиперидина в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 3 г (0.022 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана в 15 мл абсолютного диэтилового эфира (соотношение 1,3-дегидроадамантан : N-(2-метил)пропионилпиперидин=1:2), после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 130°С в течение 6 часов, после чего избыток N-(2-метил)пропионилпиперидина удаляют перегонкой, продукт очищают перегонкой в вакууме и получают 3.18 г (0.011 моль, 50%) N-(2-метил-2-(1-адамантил))пропионилпиперидина, Т_кип=265-268°С/ 10 мм рт.ст. Спектр ЯМР¹ H, , м.д.: 0.98-1.02 т (6Н, 2СН₃), 1.48, 1.52, 1.59 (18Н, 6-СН₃-адамант-1-ил, (СН ₂)₃пиперидин), 1.90 с (3Н, -СН-адамант-1-ил), 3.39 м (4Н, -N(CH₂)₂ ). Найдено, %: С 78.87, Н 10.73, N 4.85. C₁₉ H₃₁NO. Вычислено, %: С 78.84, H 10.79, N 4.84.

Таким образом, вышеизложенные сведения свидетельствуют о выполнении при использовании заявленного изобретения следующей совокупности условий:

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, предназначено для применения в различных отраслях промышленности;

- для заявленного изобретения в том виде, как оно охарактеризованно в независимом пункте нижеизложенной формулы изобретения, подтверждена возможность его осуществления с помощью вышеописанных в заявке или известных до даты приоритета средств и методов;

- средство, воплощающее заявленное изобретение, при его осуществлении способно обеспечить достижение технического результата.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует требованию "промышленная применимость".

Выводы

Разработан новый малостадийный способ получения N,N-диалкилзамещенных амидов адамантилалкилкарбоновых кислот, позволяющий получать соединения заявляемой структурной формулы с достаточно высокими выходами. Структура полученных соединений подтверждена ЯМР ¹H-спектроскопией и элементным анализом.