вагинальная фармацевтическая композиция и способ ее получения

Формула изобретения

1. Вагинальная фармацевтическая композиция для лечения неспецифических кольпитов в форме пессария, содержащая в качестве активного компонента клотримазол, отличающаяся тем, что дополнительно содержит в качестве активного компонента цефазолин или фурацилин и в качестве вспомогательных веществ натрий- карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленоксид-400, глицерин и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Клотримазол	3,67-5,50
Цефазолин
или фурацилин	1,83-3,00
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза	8,33 - 15,00
Полиэтиленоксид-400	15,00-30,00
Глицерин	15,00-30,00
Вода очищенная	Остальное до 100,0

2. Способ получения вагинальной фармацевтической композиции по п.1, отличающийся тем, что предварительно измельчают клотримазол или клотримазол и фурацилин с полиэтиленоксидом-400, гомогенизируют с водным раствором натрий-карбоксиметилцеллюлозы с глицерином и цефазолином или натрий-карбоксиметилцеллюлозы с глицерином и сушат при температуре (30-35)°С в течение 8-12 ч, затем при температуре (3-7)°С в течение 12-20 ч до остаточной влажности 30-35%.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, в частности к фармации, акушерству и гинекологии.

Наиболее близкой лекарственной формой являются таблетки клотримазола, которые применяются вагинально для лечения урогенитальных инфекций по одной таблетке (100 мг) 1 раз в сутки (вечером) в течение 6-7 дней или при необходимости 2 раза в сутки (утром и вечером) в течение 12-14 дней. Целесообразно одновременно обрабатывать наружные гениталии кремом, мазью или раствором клотримазола. [Регистр лекарственных средств. Энциклопедия лекарств. М.: РЛС-2004. Изд. 11-е, перераб. и доп. (Гл. ред. Ю.Ф.Крылов. - М.: ООО «РЛС-2004», 2004. - С.442). Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей: В 2т. - Т.2. - Изд. 14-е, перераб. и доп. - М.: Новая волна, 2000, 608 с.]

Указанная лекарственная форма имеет недостатки: неполное растворение, местное раздражающее действие, жжение, зуд. Кроме того, в последнее время стремительно растет количество случаев воспалительных процессов, вызванных ассоциацией гнойно-воспалительных возбудителей, в отношении которых антимикробные препараты широкого спектра действия оказываются неэффективными, и необходимо комбинирование нескольких лекарственных средств [Современные подходы к лечению воспалительных заболеваний женских половых органов. Метод. материалы. Сост. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Под ред. акад. РАМН, проф. Серова В.Н., М., 2003. - C.11].

Таким образом, основными недостатками таблеток клотримазола, вводимых во влагалище, является низкая терапевтическая эффективность и побочное действие.

Задачей изобретения является повышение эффективности лекарственных форм клотримазола для лечения неспецифических кольпитов.

Поставленная задача достигается тем, что предлагается вагинальная фармацевтическая композиция для лечения неспецифических кольпитов, содержащая кроме клотримазола в качестве активного компонента цефазолин или фурацилин и в качестве вспомогательных веществ натрий-карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленоксид-400, глицерин и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Клотримазол	3,67-5,50
Цефазолин или фурацилин	1,83-3,00
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза	8,33-15,00
Полиэтиленоксид-400	15,00-30,00
Глицерин	15,00-30,00
Вода очищенная	остальное до 100,0

Характеристика объектов

Клотримазол (Clotrimazole ) 1-[(2-Хлорфенил)дифенилметил]-1H-имидазол. Синонимы: Антифунгол, Кандибене, Кандид, Кандизол, Клотримазол-Акри. Белый кристаллический порошок без запаха, практически нерастворимый в воде, хорошо растворимый в полиэтиленоксиде-400 (ПЭО-400), этаноле, хлороформе. Фармакологическое действие - противогрибковое, антибактериальное, противопротозойное (трихомонацидное). Активен в отношении патогенных дерматофитов, дрожжевых грибов, грамположительных (стафилококки, стрептококки) и грамотрицательных бактерий (Bacteroides, Gardnerella vaginalis), Trichomonas vaginalis, Malasseria furfur, Corinebacterium minutissimum. Плохо всасывается со слизистых оболочек и практически не оказывает системного действия. При интравагинальном введении абсорбируется 3-10% дозы. В печени быстро биотрансформируется до неактивных метаболитов. Высокие концентрации в вагинальном секрете и низкие концентрации в крови сохраняются в течение 48-72 ч [Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. 11-е изд., перераб. и доп./Гл. ред. Г.Л.Вышковский/ М.: ООО "РЛС-2004". - 2004. - С.442-443]. Применяемое в фармацевтической композиции количество клотримазола соответствует содержанию в таблетках.

Введение в состав вагинальной фармацевтической композиции фурацилина или цефазолина позволяет значительно повысить антимикробную активность и, следовательно, лечебный эффект (табл.1).

Цефазолин (Cefazolin ) - (6К-транс)-3-[[5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тио]метил]-8-оксо-7-[(1Н-тетразол-1-илацетил)амино]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0.]окт-2-ен-2-карбоновая кислота (и в виде натриевой соли). Синонимы: Цефазолин, Цефазолина натриевая соль. (Cefazolinum-natrium) АБОЛмед (Россия) (ФС 42-3477-98), Анцеф (Ancef), Вулмизолин (Vulmizolin), Кефзол (Kefzol), Интразолин (Intrazoline) и др. Белый лиофилизированный порошок, растворимый в воде, очень мало растворим в спирте этиловом. Фармакологическое действие - антибактериальное (бактерицидное). Имеет широкий спектр антимикробного действия: активен в отношении большинства грамположительных кокков (стафилококки, не продуцирующие и продуцирующие пенициллиназу; зеленящие и гемолитические стрептококки группы A, S, пневмококки, палочки дифтерии, сибирской язвы), ряда грамотрицательных бактерий: менингококки, гонококки, шигеллы, сальмонеллы, кишечная палочка, клебсиеллы, протей, и анаэробных кокков. Устойчивы риккетсии, простейшие, вирусы, грибы, Pseudomonas aeruginosa. Вводят внутримышечно или внутривенно. Период полувыведения 1,8 ч при внутривенном и 2 ч после внутримышечного введения. Максимальная концентрация в крови достигается через 1 ч; сохраняется в терапевтической концентрации 8-12 ч. Не биотрансформируется, экскретируется почками. [Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. 11-е изд., переработанное и дополненное. /Гл. ред. Г.Л.Вышковский/ М.: ООО "РЛС-2004". - 2004. - 1504 с.; Государственный реестр лекарственных средств / МЗ РФ. - М., 1998. - 1004 с.].

Фурацилин (Furacilinum). 2-[(5-Нитро-2-фуранил)метилен] гидразинкарбоксамид. Синоним: Нитрофурал (Nitrofural ) (ФС 42-2522-88). Желтый или зеленовато-желтый порошок горького вкуса. Очень мало растворим в воде (1:4200), мало - в спирте, растворим в щелочах. Противомикробное средство. Активен в отношении грамположительной и грамотрицательной флоры: стафилококки, дизентерийная и кишечная палочки, возбудители паратифа, газовой гангрены, холерный вибрион, сальмонеллы, лямблии, трихомонады, крупные вирусы. Подавляет жизнедеятельность грибковой флоры. Эффективен при устойчивости микроорганизмов к другим противомикробным средствам. Резистентность развивается медленно и не достигает высокой степени. Применяют наружно для лечения и предупреждения гнойно-воспалительных процессов и внутрь для лечения бактериальной дизентерии. При местном применении фурацилин обычно хорошо переносится. В отдельных случаях возможны дерматиты, требующие временного перерыва или прекращения применения препарата. Противопоказан при повышенной индивидуальной чувствительности. [Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. 11-е изд., переработанное и дополненное. /Гл. ред. Г.Л.Вышковский/ М.: ООО "РЛС-2004". - 2004. - 1504 с.; Государственный реестр лекарственных средств / МЗ РФ. - М., 1998.-1004 с.]

При местном применении клотримазол, фурацилин и цефазолин не обладают тератогенным и эмбрионотоксическим действием [Клиническая фармакология лекарственных средств при беременности, в родовом и послеродовом периодах /Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Фарматека.-2002.-№6. - С.43-48; Вагинальный кандидоз и беременность /Тютюник В.Л., Орджоникидзе Н.В. Русский медицинский журнал - 2001. - Т.9. - №19. - С.833-835. Современное значение цефалоспориновых антибиотиков при лечении инфекций в стационаре /Яковлев С.В. Антибиотики и химиотерапия.-2001. - №9. - С.4-11]. В связи с этим возможно применение вагинальной фармацевтической композиции для лечения кольпитов у беременных женщин.

Выбранное количество цефазолина и фурацилина обусловлено оптимальной антимикробной активностью. Микробиологическим методом диффузии в агар установлено, что комбинирование клотримазола с фурацилином или с цефазолином в 1,2-2,0 раза статистически достоверно увеличивает зоны угнетения роста пяти тест-микроорганизмов (табл.1).

Натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Na-КМЦ) (ФС 42-2980-93) представляет собой натриевую соль простого эфира целлюлозы и гликолевой кислоты. Это белый или слегка желтоватый порошкообразный или гранулированный продукт без запаха. Na-КМЦ растворима в горячей и холодной воде, образует высоковязкие водные растворы. Na-КМЦ физиологически инертна и не оказывает раздражающего действия. В фармацевтической практике Na-КМЦ применяют в качестве пролонгатора действия лекарственных веществ в глазных каплях, инъекционных растворах; эмульгатора; связывающего и разрыхляющего средства в производстве таблеток; основы лекарственных пленок [Полимеры в фармации / А.И.Тенцова, М.Т.Алюшин. - М.: Медицина, 1985. - С.10-20; Государственная Фармакопея СССР: Вып.2. Общие методы анализа].

Таблица 1. Антимикробная активность гелей и вагинальных фармацевтических композиций с клотримазолом, фурацилином и цефазолином
Составы	Зоны ингибирования роста тест-микроорганизмов, мм
	Staphylococcus aureus 25925	Escherichia coli АТСС 25922	Candida albicans АТСС 885-653	Bacillus subtilis АТСС 6633	Proteus vulgaris
Клотримазол на основе Na-КМЦ	16,7±1,9	10,3±1,4	20,2±2,9	15,7±1,4	13,3±1,4
Клотримазол с фурацилином на основе Na-КМЦ	22,7±2,9	26,0±2,9	22,3±1,4	21,3±2,8	21,0±2,5
Клотримазол с цефазолином на основе Na-КМЦ	38,7±3,8	22,0±4,9	25,1±2,9	32,0±0,0	24,0±4,9
Клотримазол на основе вагинальной композиции	22,5±0,5	19,5±2,5	32,7±1,5	23,0±1,0	17,7±2,9
Вагинальная фармацевтическая композиция с клотримазолом и фурацилином	32,0±1,0	29,5±1,0	37,4±1,3	36,5±0,5	23,2±2,5
Вагинальная фармацевтическая композиция с клотримазолом и цефазолином	49,5±0,5	35,0±0,8	36,0±0,5	45,5±0,5	33,4±2,4

Лекарственное растительное сырье. / МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.:

"Медицина", 1989. - 398 с.]

В модельных опытах с 0,02% раствором метиленового синего на слизистой оболочке щеки и преддверия влагалища показано, что Na-КМЦ обеспечивает депонирование лекарственного вещества на слизистой оболочке, минимальное всасывание из полимерной матрицы по сравнению с водой и метилцеллюлозой (МЦ) и, следовательно, снижает побочное действие и повышает терапевтический эффект за счет создания более высоких терапевтических концентраций во влагалище. Водные растворы метиленового синего после нанесения на слизистую оболочку быстро всасываются, обеспечивают длительно сохраняющееся интенсивно синее окрашивание, в то время как полимерные растворы равномерно распределяются на слизистых оболочках, образуют гомогенные растворы с секретом слизистых, адсорбируют экскреторные продукты, постепенно высвобождают лекарственное вещество, в результате чего замедляется его всасывание и снижается токсичность. В экспериментах получено нежно-голубое окрашивание слизистых оболочек. Из МЦ всасывание происходит интенсивнее, чем из Na-КМЦ, о чем свидетельствует длительное сохранение окраски (табл.2).

Таблица 2 Результаты исследования депонирующих свойств натрий-карбоксиметилцеллюлозы и метилцеллюлозы
Слизистая оболочка	Время сохранения окрашивания после нанесения растворов метиленового синего, мин
	с Na-КМЦ		с МЦ		водный
	0,5%	1%	0,5%	1%
щеки	37±0,0	31±0,7	48±0,0	56±0,0	70±0,7
преддверия влагалища	83±0,7	81±0,6	95±12,7	152±13,4	213±0,7

Выбранные количества Na-КМЦ обусловлены тем, что при концентрации ниже 8,3 мас.% снижается прочность полимерной матрицы и время контакта со слизистой оболочкой, а при содержании более 15,0 мас.% образующийся при растворении матрицы гель тормозит высвобождение веществ.

Полиэтиленоксид-400 (ПЭО-400) (ФС 42-1242-96). Бесцветная или со слабым желтоватым оттенком, прозрачная, вязкая жидкость со слабым характерным запахом и сладковатым вкусом. Обладает крайне малой токсичностью. Широко применяется в фармации в технологии мазей, растворов для инъекций, суппозиториев и других лекарственных форм [Полимеры в фармации / А.И.Тенцова, М.Т.Алюшин. - М.: Медицина, 1985. - С.90-108; Государственная Фармакопея СССР: Вып.2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. / МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: "Медицина", 1989. - 398 с.].

Глицерин (ФС 42-2202-99). Густая прозрачная бесцветная гигроскопичная жидкость сладкого вкуса. Растворим в воде и органических растворителях, почти не растворим в эфире и жирных маслах. Применяется в производстве мазей, суппозиториев, парфюмерной и косметической промышленности [Государственная Фармакопея СССР: Вып.2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. / МЗ СССР.-11-е изд., доп. - М.: "Медицина", 1989. - 398 с.].

Введение в вагинальную фармацевтическую композицию по 15,0 -30,0 мас.% полиэтиленоксида-400 и глицерина обеспечивает оптимальную степень дисперсности (табл.3) и терапевтическую активность клотримазола и фурацилина, сохранение структурно-механических свойств в отличие от геля Na-КМЦ, в течение 7-14 дней теряющего влагу и способность растворяться в воде, и оптимальную осмотическую активность вагинальной фармацевтической композиции.

Таблица 3
Фракционный состав клотримазола и фурацилина в вагинальной фармацевтической композиции
№п/п	Состав	Содержание фракций с размером частиц, %
		клотримазола			фурацилина
		до 10	10-20	20-50	до 10	10-20	20-50
		мкм	мкм	мкм	мкм	МКМ	МКМ
1	Вагинальная фармацевтическая композиция с клотримазолом и фурацилином	38,6	38,4	23,0	9,2	33,8	57,0
2	Вагинальная фармацевтическая композиция с клотримазолом и цефазолином	46,5	28,5	25,0	-	-	-

Гидрофобные основы для суппозиториев не способны абсорбировать влагалищные выделения, а полиэтиленоксидные основы оказывают гиперосмолярный эффект, проявляющийся местнораздражающим действием и болевым синдромом, что ограничивает применение полиэтиленоксидных основ, либо стадией острого воспаления, сопровождающейся отеком и экссудацией, либо коротким курсом лечения. Вагинальная фармацевтическая композиция обладает оптимальной осмотической активностью (табл.4), что подтверждено отсутствием жалоб пациентов при применении. Известен способ изготовления суппозиториев на желатиноглицериной основе, заключающийся в том, что растворимые в воде лекарственные вещества растворяют в воде, нерастворимые в воде вещества тщательно измельчают и смешивают с расплавленной основой, выливают в формы и охлаждают в холодильнике [Государственная фармакопея СССР Х издания. М.: Медицина. - 1968. - 1079 с.; Технология мягких лекарственных форм: Учебное пособие /Под ред. Л.Г.Марченко. - СПб.: СпецЛит, 2004. - 174 с.; Полный справочник фармацевта /Под ред. Ю.Елисеева. - М.: Эксмо, 2006. - 768 с.]. При этом лекарственные вещества контактируют с основой, нагретой до 60°С, и могут подвергаться разложению.

Таблица 4 Осмотическая активность основ для суппозиториев
Основа	Поглощено воды, %	Время,час
Масло какао	9,7	2
Суппорин М	29,7	4
ВитепсолН-15	12,2	3
Желатино-глицериновая	77,9	5
Полиэтиленоксидная (ПЭО-400 и ПЭГ-1500 1:9)	203,9	8
Основа вагинальной фармацевтической композиции	134,5	8

Предложен способ получения вагинальной фармацевтической композиции, отличающийся тем, что клотримазол (и фурацилин) тщательно измельчают с полиэтиленоксидом-400, затем гомогенизируют с водным раствором натрий-карбоксиметилцеллюлозы (и цефазолина) с глицерином, помещают в формы, выдерживают при температуре 30-35°С в течение 8-12 часов, затем при температуре 3-7°С в течение 12-20 часов до остаточной влажности 30-35% и упаковывают в фольгу.

С целью повышения микробиологической стабильности вагинальную фармацевтическую композицию готовят в асептических условиях в соответствии с требованиями нормативной документации с использованием стерильной посуды. Процесс изготовления состоит из следующих этапов:

1. Санитарная обработка производства.

2. Получение лекарственной композиции.

2.1. Приготовление раствора Na-КМЦ (и цефазолина) в воде, смешивание с глицерином.

2.2. Измельчение клотримазола (и фурацилина) с ПЭО-400.

2.3. Смешивание раствора полимера с активными компонентами и гомогенизация.

3. Дозирование и получение пессариев.

3.1. Дозирование композиции в стерильные формы.

3.2. Сушка до остаточной влажности (32,5±2,5) % при температуре не выше 35°С.

4. Упаковка и маркировка.

Заявленный способ (диспергирование с ПЭО-400 и параметры сушки) обеспечивает минимальный размер частиц клотримазола и фурацилина (табл.3), оптимальную биологическую доступность лекарственных веществ, высокую эффективность (табл.5) и стабильность в процессе хранения.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1 по составу.

Пример вагинальной фармацевтической композиции для лечения неспецифических кольпитов в форме пессария при следующем соотношении компонентов на один пессарий, г:

Клотримазол	0,1
Цефазолин или фурацилин	0,05
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза	0,30
Полиэтиленоксид-400	0,5
Глицерин	0,5
Вода очищенная	до массы 2,2 г

Пример 2 по способу получения.

Na-КМЦ растворяют в стерильной воде, очищенной при нагревании, смешивают с глицерином. Тщательно измельчают клотримазол и фурацилин с полиэтиленоксидом-400, добавляют порциями гель Na-КМЦ и гомогенизируют. Полученную однородную массу помещают в формы, смазанные стерильным вазелиновым маслом, и сушат при температуре (33±2)°С в течение 8-12 часов до уменьшения объема в 2 раза, затем при температуре (5±2)°С в течение 12-20 часов до остаточной влажности (30-35) %, упаковывают в фольгу, полиэтиленовые пакеты и коробки. Оформляют согласно нормативной документации. Полученные пессарии соответствуют требованиям ГФ XI, стабильны при хранении и имеют срок годности 1 год.

Пример 3 по способу применения.

В группы для исследования эффективности вагинальных фармацевтических композиций были включены женщины репродуктивного возраста, страдающие неспецифическими вульвовагинитами. Пессарии применялись для лечения смешанных и грибковых кольпитов и бактериальных вагинитов неспецифической этиологии по 1 на ночь в течение 7 дней. Характеристика клинических групп и результаты лечения представлены в таблице 5. Контроль эффективности осуществлялся после окончания курса лечения.

Критерии оценки эффективности лечения: данные специального гинекологического обследования, бактериоскопические и бактериологические тесты. В группе контроля для лечения использовали вагинальные таблетки клотримазола по 100 мг, выпускаемые фармацевтической промышленностью, по 1 таблетке на ночь в течение 7 дней.

Таблица 5 Эффективность вагинальной фармацевтической композиции в сравнении с вагинальными таблетками клотримазола
Показатели	Контрольная группа	Опытная группа №1	Опытная группа №2
Количество, чел.	8	11	12
Средний возраст, лет	24,5	22,4	25,2
Кольпиты спецэтиологии в анамнезе, %
	25,0	18,2	16,7
Структура кольпитов, % ----бактериальный кандидозный
	12,5	36,4	50,0
	87,5	63,6	50,0
Цитологические мазки, % -без особенностей -воспалительный -дисбиотический
	12,5	45,5	16,6
	62,5	54,5	66,6
	25,0	0	17,7
Лекарственные формы	Вагинальные таблетки Клотримазол	Вагинальная фармацевтическая композиция с клотримазолом и цефазолином	Вагинальная фармацевтическая композиция с клотримазолом и фу-рацилином
Эффективность, % Улучшение, % Неэффективность, % Ухудшение, %	50,0	63,6	83,3
	12,5	27,3	16,7
	37,5	9,1	0,0
	0,0	0,0	0,0

В контрольной группе клотримазол в таблетках у 50% женщин излечил неспецифический вульвовагинит и у 12,5% способствовал нестойкому клиническому улучшению. Не зарегистрировано ни одного случая длительного санирующего эффекта. Поступали отдельные жалобы на неполное растворение таблеток, местное раздражение. У всех женщин отмечен рецидив кандидоза через 1-2 месяца.

Наибольшая терапевтическая эффективность отмечена во второй опытной группе, где применялась вагинальная фармацевтическая композиция с клотримазолом и фурацилином. У 83,3% пациенток достигнут полный санирующий эффект и у 16,7% наблюдалось улучшение. В первой группе (вагинальная фармацевтическая композиция с клотримазолом и цефазолином) нормализация клинической картины и контрольных мазков отмечена у 63,6% больных и у 27,3% улучшение. При растворении фармацевтической композиции во влагалище образуется гель, длительно, в течение двух суток обволакивающий слизистую оболочку и обеспечивающий постепенное высвобождение лекарственных веществ. Ухудшения и побочных реакций ни в одной группе не зарегистрировано.

Таким образом, предлагаемая вагинальная фармацевтическая композиция обладает высокой терапевтической эффективностью и позволяет расширить ассортимент имеющихся лекарственных средств для лечения неспецифических кольпитов.