способ рацемизации (s)-(+) и (r)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5н-дибенз(b, f)азепин-5-карбоксамида и их оптически обогащенных смесей

Формула изобретения

1. 10-хлор-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (VII)

2. Способ получения соединения VII по п.1, включающий взаимодействие оптически чистого или оптически обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) или взаимодействие оптически чистого или оптически обогащенного (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I) с хлорирующим реагентом в, по существу, инертном растворителе с получением соединения формулы (VII).

3. Способ рацемизации оптически чистого или оптически обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II), включающий:

(а) взаимодействие оптически чистого или оптически обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) с хлорирующим реагентом в, по существу, инертном растворителе с получением промежуточного соединения формулы (VII), и

(b) гидролиз полученного промежуточного соединения формулы (VII) с образованием рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз [b,f] азепин-5-карбоксамида (III).

4. Способ рацемизации оптически чистого или оптически обогащенного (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I), включающий:

(a) взаимодействие оптически чистого или оптически обогащенного (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I) с хлорирующими реагентами в, по существу, инертном растворителе с получением промежуточного соединения формулы (VII), и

(b) гидролиз полученного промежуточного соединения формулы (VII) с образованием рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз [b,f]азепин-5-карбоксамида (III).

5. Способ по пп.2, 3 или 4, в котором хлорирующий реагент выбран из тионилхлорида, оксалилхлорида, сульфурилхлорида, пентахлорида фосфора, трихлорида фосфора или оксихлорида фосфора.

6. Способ по пп.2, 3 или 4, в котором, по существу, инертным растворителем является хлорированный алифатический или ароматический углеводородный растворитель.

7. Способ по п.5, в котором, по существу, инертным растворителем является хлорированный алифатический или ароматический углеводородный растворитель.

8. Способ по п.3 или 4, в котором гидролиз промежуточного продукта (VII) проводят в чистой воде.

9. Способ по п.3 или 4, в котором гидролиз промежуточного соединения (VII) проводят в смеси вода - смешивающийся с водой растворитель.

10. Способ по п.9, в котором смешивающийся с водой растворитель выбран из диоксана, тетрагидрофурана, метанола, этанола, изопропанола, N-метил-2-пирролидинона, высокомолекулярных полиэтиленгликолей, ацетона, ацетонитрила и диметилформамида.

11. Способ получения соединения общей формулы (VIII):

где R₁ означает водород, алкил, галогеналкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкокси, арил или пиридил;

термин алкил означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 18 атомов углерода; термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод; термин циклоалкил означает алициклическую насыщенную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, и термин арил означает незамещенную фенильную группу или фенил, замещенный алкокси, галогеном или нитрогруппой, включающий:

(a) получение рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f] азепин-5-карбоксамида из оптически чистого или оптически обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f] азепин-5-карбоксамида (II) способом по п.3; или

(b) получение рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида из оптически чистого или оптически обогащенного (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз [b,f] азепин-5-карбоксамида (I) способом по п.4;

затем, после проведения стадии (а) или (b)

(c) разделение рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз [b,f] азепин-5-карбоксамида с выделением (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I), с последующим ацилированием выделенного энантиомера с получением соединения формулы (VIII).

12. Способ получения соединения общей формулы (IX):

где R₁ означает водород, алкил, галоидалкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкокси, арил или пиридил;

термин алкил означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 18 атомов углерода; термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод; термин циклоалкил означает алициклическую насыщенную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода; и термин арил означает незамещенную фенильную группу или фенил, замещенный алкокси, галогеном или нитрогруппой, включающий:

(a) получение рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида из оптически чистого или оптически обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) способом по п.3; или

(b) получение рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида из оптически чистого или оптически обогащенного (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I) способом по п.4;

затем, после проведения стадий (а) или (b)

(c) разделение рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида с выделением (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II), с последующим ацилированием выделенного энантиомера с получением соединения формулы (IX).

13. Способ получения (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (V), включающий получение рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз [b,f] азепин-5-карбоксамида (III) из оптически чистого или оптически обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) способом по п.3 с последующим его разделением с выделением (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I) и ацилирование выделенного энантиомера с получением соединения (V).

14. Способ получения (R)-(+)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (VI), включающий получение рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз [b,f]азепин-5-карбоксамида (III) из оптически чистого или оптически обогащенного (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I) способом по п.4 с последующим его разделением выделением (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) и ацилирование выделенного энантиомера с получением соединения (VI).

15. Способ по любому из пп.11-13 или 14, в котором стадию ацилирования проводят в дихлорметане в присутствии пиридина.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу рацемизации оптически чистых или оптически обогащенных смесей (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида и (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (соединений формул (I) и (II)).

Рацемический (+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид формулы (III) является известным веществом, которое, как было показано, обладает противоконвульсивной активностью (Schutz, H. et al., Xenobiotica, 16, 769-778 (1986)) и, как оказалось, является основным метаболитом известного противоэпилептического лекарственного средства окскарбазепина (формула IV). В дополнение к противоконвульсивной активности рацемический спирт (III) может быть легко синтезирован с высоким выходом путем восстановления окскарбазепина (IV) и, таким образом, является удобным промежуточным соединением для получения оптически чистого (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (формула V) и (R)-(+)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (формула VI), еще двух недавно раскрытых в виде индивидуальных энантиомеров противоэпилептических лекарственных средств, обладающих улучшенными биологическими свойствами (Benes, J. et al., J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999)). В частности, было показано, что (S)-(-)-энантиомер (V) проявляет очень благоприятные противоконвульсивные свойства.

Ключевая стадия в синтезе любого из оптически чистых ацетатных эфиров (V) или (VI) включает разделение рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (III) на его индивидуальные оптически чистые стереоизомеры, (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (I) и (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (II), которые являются главными промежуточными соединениями для синтеза оптически чистых ацетатов (V) и (VI). Недавно был раскрыт улучшенный способ такого разделения, включающий эффективное разделение диастереоизомерных тартратных полуэфиров рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (III) (Learmonth, D., PCT/GBO2/02176).

Как указано выше, рацемический (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (III) может быть легко получен путем простого химического восстановления бензильной кетонной группы окскарбазепина (IV), например, с использованием гидридов металлов в спиртовой среде. Однако окскарбазепин (IV) является очень дорогим веществом, и несмотря на очень эффективную методику разделения (выход в расчете на индивидуальный диастереоизомер составляет приблизительно 98%) следует отметить, что, например, при получении только (S)-(-)-ацетата (V) теряется приблизительно 50% очень дорогого вещества. Таким образом, чрезвычайно важно разработать способ утилизации этого нежелательного, но очень дорогого (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II), который может быть регенерирован из смеси разделения. Этот способ утилизации мог бы включать рацемизацию, посредством которой регенерированный, но нежелательный оптически обогащенный энантиомер (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) превращается в рацемический (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (III) для повторного введения в цикл разделения. Этот способ рацемизации должен предпочтительно включать использование дешевых, легко доступных растворителей и реагентов, быть простым в исполнении и приводить к высоким выходам чистого, полностью рацемического продукта. Однако в случае спиртов (I) и (II) рацемизация в стандартных кислых или щелочных условиях необычайно сложна, главным образом, из-за очень легкого удаления воды из молекул (I) и (II), что приводит только к дегидратированному олефиновому продукту, не представляющему интерес для синтеза ни (V), ни (VI).

Однако неожиданно было обнаружено, что рацемизация может быть легко достигнута посредством прямого способа, который включает взаимодействие оптически обогащенного (избыток энантиомеров от 1 до 99,5%) (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) или (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I) со стандартным хлорирующим реагентом в подходящих для замещения условиях, в результате которого образуется промежуточный бензилхлорид, 10-хлор-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (формула VII), который достаточно стабилен и может быть легко выделен и при необходимости очищен обычными методами или же использован без выделения и очистки. Этот 10-хлор-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (VII) очень легко подвергается гидролизу в простых условиях реакции с образованием рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (III) с высоким выходом и очень высокой чистотой, что предоставляет способ по данному изобретению со следующей схемой синтеза:

В соответствии с настоящим изобретением бензильную спиртовую группу оптически чистого или обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) или (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I) подвергают замещению хлором посредством взаимодействия с подходящим хлорирующим реагентом, таким как, например, галогенангидриды неорганических и органических кислот, включая тионилхлорид, оксалилхлорид, сульфурилхлорид, пентахлорид фосфора, трихлорид фосфора, оксихлорид фосфора и т.п. Хлорирующий реагент может быть использован в молярном соотношении 1,02:2 по отношению к оптически обогащенному спирту (I) и (II), предпочтительно в соотношении 1,05:1,2. Реакцию проводят в растворителе, который является инертным в условиях реакции, таком как, например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, хлорбензол и т.п. Реакцию можно проводить в широком диапазоне температур от -78°C до точки кипения используемого растворителя, предпочтительно в интервале 0°C-25°C. Соединение формулы (VII) может быть легко выделено из реакционной смеси с использованием методов, известных специалистам в данной области и, если это необходимо, может быть дополнительно очищено путем суспендирования или перекристаллизации из подходящих растворителей, таких как, например, сложные эфиры, включая этилацетат, или кетоны, включая ацетон и метилэтилкетон.

В соответствии с настоящим изобретением гидролиз может быть проведен путем перемешивания промежуточного бензильного хлорпроизводного формулы VII в чистой воде. Реакцию можно проводить в широком диапазоне температур от 5°C до 100°C, предпочтительно в диапазоне 15°C-30°C. Сразу же после завершения реакции продукт рацемизации (III) может быть легко выделен с хорошим выходом и высокой чистотой путем фильтрования или центрифугирования. Продукт рацемизации (III) может быть быстро проанализирован с помощью анализа методом хиральной ВЭЖХ и обнаружено, что он является строго рацемической (1:1) смесью (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида и (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида, т.е. эквимолярной смесью соединений формул (I) и (II). При необходимости неочищенный рацемический продукт формулы (III) может быть дополнительно очищен путем суспендирования или перекристаллизации из подходящего растворителя, такого как, например, эфиры, включая этилацетат, кетоны, включая ацетон и метилэтилкетон, или низшие алифатические спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол.

Альтернативно, если необходимо, реакцию можно проводить в присутствии солюбилизирующего смешивающегося с водой растворителя, такого как, например, диоксан, тетрагидрофуран, низшие алифатические спирты, включая метанол, этанол и изопропанол, N-метил-2-пирролидинон, высокомолекулярные полиэтиленгликоли, ацетон, ацетонитрил, диметилформамид и т.п. Объемное отношение органического растворителя к воде составляет диапазон 1:0,5-1:50, и реакцию можно проводить в широком диапазоне температур от 5°С до 100°С, предпочтительно в интервале 20°С-60°С. Сразу же после окончания реакции рацемический продукт может быть выделен стандартными методами, известными специалистам в данной области, и дополнительно очищен, если это необходимо, и проанализирован хиральной ВЭЖХ, как описано выше.

В другом варианте изобретения предусмотрен способ получения соединения общей формулы (VIII):

где R₁ означает водород, алкил, галогеналкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкокси, арил или пиридил; термин алкил означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 18 атомов углерода; термин галоген означает фтор, хлор, бром или иод; термин циклоалкил означает алициклические насыщенные группы с 3-6 атомами углерода; и термин арил означает незамещенную фенильную группу или фенил, замещенный алкокси, галогеном или нитрогруппой, включающий образование рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида из оптически чистого или оптически обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) с использованием описанного выше способа и последующую обработку рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида с получением соединения формулы (VIII).

В другом варианте изобретения предусмотрен способ получения соединения общей формулы (IX):

где R₁ означает водород, алкил, галогеналкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкокси, арил или пиридил; термин алкил означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 18 атомов углерода; термин галоген означает фтор, хлор, бром или иод; термин циклоалкил означает алициклическую насыщенную группу с 3-6 атомами углерода и термин арил означает незамещенную фенильную группу или фенил, замещенный алкокси, галогеном или нитрогруппой, включающий образование рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида из оптически чистого или оптически обогащенного (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) с использованием описанного выше способа и последующую обработку рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида с получением соединения формулы (IX).

Разделение регенерированного рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (III) на его оптически чистые стереоизомеры, (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (I) и (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (II), возможно, как более подробно описано в заявке РСТ/GB02/02176 авторов данного изобретения. Соединения формул (VIII) и (IX) описаны более подробно в патенте США № 5753646 авторов данного изобретения, содержание которого включено в данное описание в качестве ссылки. Этот способ может быть использован для получения любого из соединений, описываемых в патенте США 5753646. Например, для получения (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (V) можно добавить ацетилхлорид (или ацетангидрид) к суспензии (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I) и пиридин в дихлорметане, как описано в примере 4 патента США 5753646.

Соединения, описанные в примерах 4-17 патента США 5753646, могут быть получены путем ацилирования с использованием соответствующего ацилхлорида или ангидрида. Соединения, описанные в примерах 18-23, могут быть получены с использованием подходящей карбоновой кислоты.

Таким образом, с помощью настоящего изобретение можно синтезировать следующие соединения:

(1) 10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(2) 10-бензилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(3) 10-(4-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(4) 10-(3-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(5) 10-(2-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(6) 10-(4-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(7) 10-(3-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(8) 10-(2-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(9) 10-(4-хлорбензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(10) 10-(3-хлорбензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(11) 10-(2-ацетоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(12) 10-пропионилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(13) 10-бутирилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(14) 10-пивалоилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(15) 10-[(2-пропил)пентаноилокси]-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(16) 10-[(2-этил)гексаноилокси]-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(17) 10-стеароилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(18) 10-циклопентаноилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(19) 10-циклогексаноилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(20) 10-фенилацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(21) 10-(4-метоксифенил)ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(22) 10-(3-метоксифенил)ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(23) 10-(4-нитрофенил)ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(24) 10-(3-нитрофенил)ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(25) 10-никотиноилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(26) 10-изоникотиноилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(27) 10-хлорацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(28) 10-бромацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(29) 10-формилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(30) 10-этоксикарбонилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,

(31) 10-(2-хлорпропионил)окси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид.

Как уже указывалось, регенерированный рацемический (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (III) может быть разделен на его оптически чистые R-(-)- и (S)-(+)-стереоизомеры (II) и (I), благодаря чему могут быть получены требуемые R-(-)- и (S)-(+)-стереоизомеры из всех вышеприведенных соединений.

Эти соединения или их фармацевтически приемлемые производные (такие, как соли), могут быть использованы для получения фармацевтических композиций, содержащих само соединение или его производное в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Такие композиции обладают противоконвульсивными свойствами и могут быть использованы для лечения некоторых нарушений центральной и периферической нервной системы, таких как эпилепсия.

Раскрытое в данном описании изобретение иллюстрируется следующими примерами получения. Необходимо иметь в виду, что изобретение не ограничивается отдельными признаками способа, поскольку для специалистов в данной области очевидны модификации или аналоги.

Пример 1. 10-хлор-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (VII)

К перемешиваемой суспензии R-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) (100 г, 393,7 ммоль) (98,67% оптическая чистота по данным анализа хиральной ВЭЖХ) в дихлорметане (1000 мл), охлажденной до 0-5°С, по каплям добавляли тионилхлорид (56,2 г, 472,4 ммоль). Реакционную смесь, которая превращалась в раствор к концу добавления, оставляли перемешиваться еще в течение 10 мин. Небольшое количество активированного угля добавляли при перемешивании и фильтровали через короткий слой целита. Затем фильтрат упаривали (40°С, водоструйный насос) до небольшого остаточного объема. Добавляли толуол (500 мл) и смесь вновь упаривали (40°С, водоструйный насос) до образования твердого вещества. Добавляли этилацетат (300 мл) и перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение часа, затем твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали небольшим количеством холодного этилацетата. После сушки до постоянной массы получали 10-хлор-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (VII) в виде бежевого твердого вещества (97,48 г, 91%) с т.пл. 156-157°С.

Пример 2. 10-хлор-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (VII)

К перемешиваемой суспензии R-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) (4,29 г, 16,89 ммоль) (99,2% оптическая чистота по данным анализа хиральной ВЭЖХ) в дихлорметане (50 мл), охлажденной до 0-5°С, по каплям добавляли тионилхлорид (2,22 г, 18,58 ммоль). Реакционную смесь, которая превращалась в раствор к концу реакции, оставляли перемешиваться еще 10 мин, затем добавляли ледяную воду. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали небольшим объемом дихлорметана. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали (40°С, водоструйный насос) до белого твердого остатка. Добавляли этилацетат (20 мл) и перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение часа. Твердое вещество удаляли фильтрованием и сушили до постоянной массы с получением 10-хлор-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (VII) в виде белого твердого вещества (4,22 г, 92%) с т.пл. 156,3-156,6°С.

Пример 3. (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (III)

Суспензию 10-хлор-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (VII) в деионизированной воде (900 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Осадок отделяли фильтрованием и промывали деионизированной водой (100 мл). После сушки до постоянной массы при 50°С над пентаоксидом фосфора при высоком вакууме получали рацемический (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (III) в виде бежевого твердого вещества (42,12 г, 90%) с т.пл. 186-188°С.

Анализ продукта методом хиральной ВЭЖХ (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 мк, (Merck), скорость потока 0.8 мл/мин, подвижная фаза: вода/метанол 8:2, инжектируемой пробой были 20 мкл 0,2 мг аналита/мл, растворенного в подвижной фазе, и УФ-детектирование при 210/254 нм показало полную рацемизацию (смесь 1:1 (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I) и (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II); время удерживания (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) 8,39 мин, время удерживания (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I) 9,1 мин).

Пример 4. (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (III)

Перемешанную суспензию 10-хлор-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (VII) (7,68 г, 28,16 ммоль) в смеси растворителей: диоксан (40 мл)-вода (40 мл) перемешивали при 50°С в течение сорока минут. Затем органический растворитель удаляли упариванием (40°С, водоструйный насос), к остатку добавляли воду и раствор затем экстрагировали смесью растворителей 10% изопропанол/дихлорметан. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали (40°С, водоструйный насос) до бледно-желтой пены. Перекристаллизация из смеси дихлорметан/изопропанол давала рацемический (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (III) в виде белых кристаллов (4,92 г, 69%) с т.пл. 186,5-183°С.

Анализ продукта методом хиральной ВЭЖХ (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 мк, (Merck), скорость потока 0,8 мл/мин, подвижная фаза: вода/метанол 8:2, инжектируемой пробой были 20 мкл 0.2 мг аналита/мл, растворенного в подвижной фазе. УФ-детектирование при 210/254 нм показало полную рацемизацию (смесь 1:1 (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I) и (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) со временем удерживания (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) 8,39 мин и временем удерживания (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I) 9,1 мин).

Пример 5. 10-хлор-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (VII)

К перемешиваемой суспензии (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I) (10 г, 39,37 ммоль) (87% оптическая чистота согласно анализу методом хиральной ВЭЖХ) в дихлорметане, охлажденной до 0-5°С по каплям добавляли тионилхлорид (5,62 г, 47,24 ммоль). Реакционную смесь, которая превращалась в раствор к концу реакции, оставляли перемешиваться еще в течение 10 минут, затем к ней добавляли ледяную воду. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали небольшим объемом дихлорметана. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали (40°С, водоструйный насос) до получения твердого вещества. Добавляли этилацетат (50 мл) и перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение часа. Твердое вещество удаляли фильтрованием и сушили до постоянной массы с получением 10-хлор-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (VII) в виде белого твердого вещества (9.98 г, 93%) с т.пл. 155-157°С.

Промежуточное соединение подвергали гидролизу, как описано в примере 3, с получением полностью рацемического продукта, (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (III), как оценено анализом хиральной ВЭЖХ.

Должно быть очевидно, что возможны модификации описанного выше изобретения.