производные тетрагидроизохинолилацетамида в качестве антагонистов орексинового рецептора
| Классы МПК: | C07D217/18 с аралкильными радикалами C07D217/16 замещенными атомами кислорода C07D405/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода A61K31/472 не конденсированные изохинолины, например папаверин A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы A61P3/04 анорексанты; средства против ожирения |
| Автор(ы): | ЭССАУИ Амед (FR), КЛОЗЕЛЬ Мартина (CH), ВЕЛЛЕР Томас (CH), КОБЕРШТАЙН Ральф (DE), ЗИФФЕРЛЕН Тьерри (FR), ФИШЛИ Вальтер (CH) |
| Патентообладатель(и): | АКТЕЛИОН ФАРМАСЬЮТИКЛЗ ЛТД. (CH) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2004-03-23 публикация патента:
10.02.2009 |
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
в которой R1, R 2, R3, R4 независимо означают водород, С1-С4 алкил, C2-С4алкенил, С1-С4алкокси, С 2-С3алкенилокси, С 3-С6циклоалкилокси или R 1 и R2 вместе, а также R 2 и R3 вместе или R 3 и R4 вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, образуют пяти-, шести- или семичленный цикл, содержащий один или два атома кислорода; R 5 означает фенилэтил, незамещенный или содержащий один, два или три заместителя, где заместители независимо означают С1-С4алкил, С 1-С4алкокси, С2 -C4алкенил, трифторметил, трифторметокси, дифторметокси или галоген, и его фармацевтически приемлемым солям. Технический результат - получены новые соединения, полезные в качестве антагонистов орексиновых рецепторов. 8 з.п. ф-лы.
Формула изобретения
1. Соединение формулы (I)
где
R1, R 2, R3, R4 независимо означают водород, С1-С4 алкил, С2-C4алкенил, C1-С4алкокси, С 2-С3алкенилокси, С 3-С6циклоалкилокси или R 1 и R2 вместе, а также R 2 и R3 вместе или R 3 и R4 вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, образуют пяти-, шести- или семичленный цикл, содержащий один или два атома кислорода;
R 5 означает фенилэтил, незамещенный или содержащий один, два или три заместителя, где заместители независимо означают С1-С4алкил, С 1-С4алкокси, С2 -С4алкенил, трифторметил, трифторметокси, дифторметокси или галоген;
и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение формулы (I) по п.1, где
R 1 и R4 означают водород,
R 2 и R3 означают С 1-С4алкокси, а
R 5 означает 2-фенилэтил,
и его фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение формулы (I) по п.1, где
R 1 и R4 означают водород,
R 2 и R3 означают С 1-С4алкокси, а
R 5 означает 2-фенилэтил, где фенильная группа содержит один, два или три заместителя, где каждый заместитель независимо выбирают из C1-С4алкила или галогена;
и его фармацевтически приемлемые соли.
4. Соединение формулы (I) по п.1, где
R 1 и R4 означают водород,
R 2 и R3 означают С 1-С4алкокси, а
R 5 означает 2-фенилэтил, где фенильная группа содержит один или два заместителя, где каждый заместитель независимо выбирают из C1-С4алкокси или галогена;
и его фармацевтически приемлемые соли.
5. Соединение формулы (I) по п.1, где
R 1 и R4 означают водород,
R 2 и R3 означают С 1-С4алкокси, а
R 5 означает 2-фенилэтил, где фенильная группа содержит один или два заместителя, где каждый заместитель независимо выбирают из трифторметила или галогена;
и его фармацевтически приемлемые соли.
6. Соединение формулы (I) по п.1, где
R 1 и R4 означают водород,
R 2 и R3 означают С 1-С4алкокси, а
R 5 означает 2-фенилэтил, где фенильная группа содержит один или два заместителя, где каждый заместитель независимо выбирают из дифторметокси или галогена;
и его фармацевтически приемлемые соли.
7. Соединение формулы (I) по п.1, где
R 1 и R4 означают водород,
R 2 и R3 означают С 1-С4алкокси, а
R 5 означает 2-фенилэтил, где фенильная группа содержит один или два заместителя, где каждый заместитель независимо выбирают из трифторметокси или галогена;
и его фармацевтически приемлемые соли.
8. Соединение по любому из пп.1-7 выбранное из группы, включающей:
2-{1-[2-(3,4-дифторфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
2-{1-[2-(2,3-дифторфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
2-{6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
2-{6,7-диметокси-1-[2-(3-метоксифенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
2-{1-[2-(2,5-дифторфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
2-{6,7-диметокси-1-[2-(2-метоксифенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
2-{1-[2-(4-фторфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
2-{1-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(2-метил-5-трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-хлор-2-фторфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-фтор-4-метилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-фтор-2-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(5-фтор-2-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-фтор-5-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-фтор-3-метилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(2,3,5-трифторфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-фтор-5-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(5-хлор-2-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-фтор-3-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-дифторметоксифенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-фтор-2-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-хлор-3-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-фтор-6-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-хлор-3-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,3-дифтор-4-метилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-дифторметоксифенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(3,4-диметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-хлор-4-метилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-[(S)-6,7-диметокси-1-(2-орто-толилэтил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-2-фенилацетамид,
(R)-2-[(S)-6,7-диметокси-1-(2-мета-толилэтил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-2-фенилацетамид,
(R)-2-[(S)-6,7-диметокси-1 -(2-пара-толилэтил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-фторфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-фторфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(3,5-диметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(2-трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,4-дифторфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(2,3,6-трифторфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-фтор-3-метилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-хлорфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(3-трифторметоксифенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(3,4,5-трифторфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(3-трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(2,3,4-трифторфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-бром-2-фторфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,6-дифторфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(2-трифторметоксифенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(2,4,5-трифторфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-бромфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-бромфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-бромфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,6-дихлорфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-трет-бутилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединения по любому из пп.1-8 или их фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с ролью орексинов.
Описание изобретения к патенту
Текст описания приведен в факсимильном виде. 
Класс C07D217/18 с аралкильными радикалами
Класс C07D217/16 замещенными атомами кислорода
Класс C07D405/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
-секретазы (bace) - патент 2497821
Класс A61K31/472 не конденсированные изохинолины, например папаверин
Класс A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы
Класс A61P3/04 анорексанты; средства против ожирения
