3,4-дизамещенные циклобутен-1,2-дионы как лиганды схс-хемокинового рецептора

Формула изобретения

1. Соединение формулы



или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или изомер, в котором

А выбран из группы, включающей

, , ,

, , , ,

, , ,

, , ,

, ,

, ,

n=0-6

, , ,

X=-O-, -NH-, -S-

, ;

n=1-5

, , ,

, , ,

, , , ,

, , ,

и

В выбран из группы, включающей

, ,

, , ,

, , , , ,

и ;

R² означает ОН,

R³ означает -C(O)NHR¹⁷, -C(O)NR¹³R¹⁴ и -C(O)NR¹³OR¹⁴;

R⁴ выбран из группы, включающей водород, цианогруппу, галоген, алкил, алкоксил, -ОН, -CF₃, -OCF₃, -NO ₂, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -C(O)NHR ¹⁷, -C(O)NR¹³R¹⁴,

-SO _(t)NR¹³R¹⁴, -SO_(t)R ¹³, -C(O)NR¹³OR¹⁴,

, , ,

-NHC(O)R¹⁷, незамещенную или замещенную арильную или незамещенную или замещенную гетероарильную группу, где заместители в замещенных R⁴ группах являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей 1-6 групп R⁹;

R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, алкил, алкоксил, -CF₃, -OCF ₃, -NO₂, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³ , -C(O)NR¹³R¹⁴, -SO_(t)NR ¹³R¹⁴, -C(O)NR¹³OR¹⁴, цианогруппу, незамещенную или замещенную арильную или незамещенную или замещенную гетероарильную группу, где заместители в замещенных группах R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей 1-6 групп R⁹;

R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей Н, незамещенную или замещенную алкильную, незамещенную или замещенную арильную, незамещенную или замещенную гетероарильную, незамещенную или замещенную арилалкильную, незамещенную или замещенную гетероарилалкильную, незамещенную или замещенную циклоалкильную, незамещенную или замещенную циклоалкилалкильную, -CO₂R¹³ , -CONR¹³R¹⁴, фторалкильную, алкинильную, алкенильную и циклоалкенильную группу, где заместители в замещенных группах R⁷ и R⁸ выбраны из группы, включающей

a) Н,

b) галоген,

c) -CF₃,

d) -COR¹³,

e) -OR¹³,

f) -NR¹³R¹⁴,

g) -NO₂ ,

h) -CN,

i) -SO₂OR¹³,

j) -Si(алкил)₃,

k) -Si(арил)₃ ,

l) (R¹³)₂R¹⁴Si,

m) -CO₂R¹³,

n) -C(O)NR ¹³R¹⁴,

o) -SO₂NR¹³ R¹⁴,

p) -SO₂R¹³,

q) -O(C=O)R¹³,

r) -O(C=O)NR¹³ R¹⁴,

s) -NR¹³C(O)R¹⁴ , и

t) -NR^l3CO₂R¹⁴;

R^8a выбран из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил и циклоалкилалкил;

R⁹ независимо выбраны из группы, включающей 1-6 заместителей из группы, включающей:

a) -R¹³,

b) галоген,

c) -CF ₃,

d) -COR¹³,

e) -OR¹³ ,

f) -NR¹³R¹⁴,

g) -NO ₂,

h) -CN,

i) -SO₂R¹³ ,

j) -SO₂NR¹³R¹⁴,

k) -NR¹³COR¹⁴,

l) -CONR ¹³R¹⁴,

m) -NR¹³CO₂ R¹⁴,

n) -CO₂R¹³, и

о) ;

R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, -CF₃, -OCF₃, -NR¹³R ¹⁴, -NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴, -ОН,

-C(O)OR¹³, -SH, -SO_(t)NR ¹³R¹⁴, -SO₂R¹³, -NHC(O)R ¹³, -NHSO₂NR¹³R¹⁴, -NHSO ₂R¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, -C(O)NR ¹³OR¹⁴, -OC(O)R¹³ и цианогруппу;

R¹² означает водород, -OC(O)R¹³ или незамещенную или замещенную арильную, незамещенную или замещенную гетероарильную, незамещенную или замещенную арилалкильную, незамещенную или замещенную циклоалкильную, незамещенную или замещенную алкильную, незамещенную или замещенную циклоалкилалкильную или незамещенную или замещенную гетероарилалкильную группу, где

заместители в замещенных R¹² группах являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей 1-6 групп R⁹;

R¹³ и R¹⁴ являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей Н, незамещенную или замещенную алкильную, незамещенную или замещенную арильную, незамещенную или замещенную гетероарильную, незамещенную или замещенную арилалкильную, незамещенную или замещенную гетероарилалкильную, замещенную циклоалкильную, незамещенную или замещенную циклоалкилалкильную и незамещенную или замещенную фторалкильную группу,

или R¹³ и R¹⁴, когда они оба присоединены к атому азота, могут совместно образовывать незамещенное или замещенное 3- - 7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот,

где заместители в замещенных группах R¹³ и R¹⁴ являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей 1-6 атомов Н, алкил, арил, арилалкил, фторалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, аминогруппу, -C(O)OR¹⁵, -C(O)NR¹⁵R ¹⁶, S(O)_tNR¹⁵R¹⁶, -C(O)R ¹⁵, -SO₂R¹⁵,

-NHC(O)NR ¹³R¹⁴ и галоген;

R¹⁵ и R ¹⁶ являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил и гетероарил;

R¹⁷ означает -SO₂-алкил, -SO₂-арил, -SO₂-циклоалкил или -SO ₂-гетероарил;

R³⁰ означает алкил, циклоалкил, -CN, -NO₂ или -SO₂R¹⁵;

R³¹ являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил и незамещенный или замещенный циклоалкил, где заместители в замещенных R³¹ группах являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей 1-6 групп R⁹; и

t равно 0, 1 или 2;

причем

"алкил" и "алкокси" включают от 1 до 20 атомов углерода, если не указано другое,

"алкенил" включает от 2 до 20 атомов углерода, если не указано другое,

"алкинил" включает от 2 до 15 атомов углерода, если не указано другое,

"арил" включает от 6 до 14 атомов углерода,

"циклоалкил" и "циклоалкенил" включают от 3 до 10 атомов углерода,

"гетероарил" включает от 5 до 14 циклических атомов, причем один или большее количество атомов циклической системы выбраны, по отдельности или в комбинации, из азота, кислорода и серы.

2. Соединение по п.1, где А выбран из группы, включающей:

, ,

, , ,

, , ,

, ,

и ,

где R⁷ означает Н, фторалкил, алкил или циклоалкил;

R⁸ означает Н, алкил, -CF ₂СН₃ или -CF₃;

R⁹ означает Н, F, Cl, Br, алкил или -CF₃.

3. Соединение по п.1 формулы, где А выбран из группы, включающей

, , ,

, , ,

где R⁷ означает Н, -CF₃ , -CF₂СН₃, метил, этил, изопропил, циклопропил или трет-бутил;

R⁸ означает Н;

R ⁹ означает Н, F, Cl, Br, алкил или -CF₃, и

В означает:

и

где R² означает ОН;

R³ означает -C(O)NR¹³R¹⁴;

R⁴ означает Н, -NO₂, цианогруппу, -СН₃ или -CF₃;

R⁵ означает Н, -CF₃ , -NO₂, галоген или цианогруппу; и

R⁶ означает Н, алкил или -CF₃;

R¹¹ означает Н, галоген или алкил; и

R¹³ и R ¹⁴ являются одинаковыми или разными и независимо означают метил, этил или изопропил; или

R¹³ и R ¹⁴ совместно с атомом азота, к которому они присоединены в группах

-NR¹³R¹⁴, -C(O)NR ¹³R¹⁴, -SO₂NR¹³R¹⁴ , -OC(O)NR¹³R¹⁴, -CONR¹³R ¹⁴, -NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴, -SO_tNR¹³R¹⁴, -NHSO₂ NR¹³R¹⁴, предпочтительно образуют незамещенное или замещенное 3- - 7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей О, S или NR¹⁸, где R¹⁸ выбран из группы, включающей Н, алкил, арил, гетероарил, -C(O)R¹⁹, -SO₂R¹⁹ и -C(O)CONR ¹⁹R²⁰, где R¹⁹ и R²⁰ являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей алкил, арил и гетероарил, где заместители в замещенных циклизованных R¹³ и R¹⁴ группах являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей от 1 до 3 групп алкил, арил, гидроксил, гидроксиалкил, алкоксил, алкоксиалкил, арилалкил, фторалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, аминогруппу, -C(O)OR¹⁵,

-C(O)NR¹⁵R¹⁶, -SO_tNR¹⁵ R¹⁶, -C(O)R¹⁵, -SO₂R¹⁵ -NHC(O)NR¹⁵R¹⁶, и галоген, и где R ¹⁵ и R¹⁶ являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил и гетероарил.

4. Соединение по п.1 формулы, где А выбран из группы, включающей

, , ,

, , и ,

и В означает:

, или ,

где R² означает ОН;

R ³ означает -C(O)NR¹³R¹⁴;

R⁴ означает Н, -NO₂, -CF₃, -СН ₃ или цианогруппу,

R⁵ означает Н, галоген, -NO₂, цианогруппу или -CF₃;

R ⁶ означает Н, -CF₃ или алкил,

R ⁷ означает Н, -CF₃, -CF₂СН₃ , метил, этил, изопропил, циклопропил или трет-бутил;

R⁸ означает Н;

R⁹ означает Н, F, Cl, Br, алкил, циклоалкил или -CF₃;

R ¹¹ означает Н, галоген или алкил; и

R¹³ и R¹⁴ независимо означают метил или этил.

5. Соединение по п.1 формулы, где А выбран из группы, включающей

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, и ,

и В означает

, или ,

где R² означает -ОН;

R ³ означает -CONR¹³R¹⁴;

R ⁴ означает H, -СН₃ или -CF₃;

R⁵ означает Н или цианогруппу;

R⁶ означает Н, -СН₃ или -CF₃;

R ¹¹ означает Н, и

R¹³ и R¹⁴ означают метил.

6. Соединение формулы (I)



его фармацевтически приемлемая соль, сольват или изомер соединения, в котором

А выбран из группы, включающей:



, , , ,

, , ,

, ,

, ,

, ,

, , ,

, , ,

, , , ,

, , ,

, и ,

где R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей Н; необязательно замещенные или незамещенные алкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, CO₂R ¹³,

CONR¹³R¹⁴, фторалкил, алкинил, алкенил, алкинилалкил, алкенилалкил и циклоалкенил, где указанные заместители в указанных замещенных группах выбраны из группы, включающей:

a) цианогруппу;

b) CO ₂R⁷;

c) CONR⁷R⁸ ;

d) SO₂NR⁷R⁸,

e) SO₂R⁷;

f) NO₂;

g) CF₃;

h) -OR⁷;

i) -NR⁷R⁸;

j) -O(C=O)R⁷ ;

k) -O(C=O)NR⁷R⁸, и

l) галоген;

R⁹ выбран из числа одного или большего количества фрагментов, выбранных из группы, включающей:

a) R⁷;

b) R⁸;

c) галоген;

d) -CF₃;

e) -COR⁷;

f) -OR⁷;

g) -NR⁷R⁸;

h) -NO₂;

i) -CN;

j) -SO₂ R⁷;

k) -SO₂NR⁷R ⁸;

l) -NR⁷COR⁸;

m) -CONR⁷R⁸;

n) -NR⁷CO ₂R⁸;

o) CO₂R⁷, и

p)

В означает необязательно замещенную арильную или гетероарильную группу, выбранную из группы, включающей:



, , ,

, , ,

и ,

где R² означает ОН,

R ³ означает C(O)NR¹³R¹⁴ или C(O)NR ¹³OR¹⁴;

R⁴ означают водород, галоген, алкил, алкоксил, ОН, CF₃, OCF₃ , NO₂, C(O)R¹³, C(O)OR¹³, C(O)NR ¹³R¹⁴, SO_(t)NR¹³R ¹⁴, SO_(t)R¹³, C(O)NR¹³ OR¹⁴,

,

цианогруппу, необязательно замещенные арил или гетероарил, где заместители в необязательно замещенных группах могут быть выбраны из числа одной или большего количества групп R⁹;

R⁵ и R⁶ независимо означают водород, галоген, алкил, алкоксил, CF₃, OCF ₃, NO₂, C(O)R¹³, C(O)OR¹³ , C(O)NR¹³R¹⁴, SO_(t)NR¹³ R¹⁴, C(O)NR¹³OR¹⁴, цианогруппу или необязательно замещенные арильную или гетероарильную группу, где заместители в необязательно замещенных группах могут быть выбраны из числа одной или большего количества групп R⁹ ;

все R¹⁰ и R¹¹ независимо означают водород, галоген, CF₃, OCF₃, NR¹³ R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴ , ОН, C(O)OR¹³, SH, SO_(t)NR¹³ R¹⁴, SO₂R¹³, NHC(O)R¹³ , NHSO₂NR¹³R¹⁴, NHSO₂ R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)NR ³OR¹⁴, OC(O)R¹³ и цианогруппу;

R¹² означает водород, OC(O)R¹³, или необязательно замещенные арильную, гетероарильную, арилалкильную, циклоалкильную, алкильную, циклоалкилалкильную или гетероарилалкильную группу;

R¹³ и R¹⁴ являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей Н; необязательно замещенные или незамещенные алкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил и фторалкил, или

R¹³ и R¹⁴ совместно образуют необязательно замещенное 3- - 7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, включающей О, S и N, и где заместители в необязательно замещенных группах могут быть выбраны из числа одной или большего количества групп R ⁹; и

t равно 1 или 2;

причем

"алкил" и "алкокси" включают от 1 до 20 атомов углерода, если не указано другое,

"алкенил" включает от 2 до 20 атомов углерода, если не указано другое,

"алкинил" включает от 2 до 15 атомов углерода, если не указано другое,

"арил" включает от 6 до 14 атомов углерода,

"циклоалкил" и "циклоалкенил" включают от 3 до 10 атомов углерода,

"гетероарил" включает от 5 до 14 циклических атомов, причем один или большее количество атомов циклической системы выбраны, по отдельности или в комбинации, из азота, кислорода и серы.

7. Соединение по п.1, где В выбран из группы, включающей (1)

,

где R³ означает -OC(O)NR¹³ R¹⁴, а остальные радикалы имеют значения, указанные в п.1 в отношении формулы (I);

(2)

,

где радикалы имеют значения, указанные в п.1 в отношении формулы (I);

(3)

,

где радикалы имеют значения, указанные в п.1 в отношении формулы (I);

(4)

,

где радикалы имеют значения, указанные в п.1 в отношении формулы (I);

(5)



где радикалы имеют значения, указанные в п.1 в отношении формулы (I);

(6)

,

где радикалы имеют значения, указанные в п.1 в отношении формулы (I);

(7)



где радикалы имеют значения, указанные в п.1 в отношении формулы (I);

(9)



где радикалы имеют значения, указанные в п.1 в отношении формулы (I);

(10)



где радикалы имеют значения, указанные в п.1 в отношении формулы (I);

(12)



где радикалы имеют значения, указанные в п.1 в отношении формулы (I);

(13)



где радикалы имеют значения, указанные в п.1 в отношении формулы (I).

8. Соединение по п.1, в котором В означает:



где R³ означает -C(O)NR¹³ R¹⁴; и все остальные заместители имеют значения, указанные в п.1.

9. Соединение по п.8, в котором R¹³ и R¹⁴ являются одинаковыми или разными алкильными группами.

10. Соединение по п.7, в котором В означает:

.

11. Соединение по п.10, в котором R¹³ и R¹⁴ являются одинаковыми или разными алкильными группами.

12. Соединение по п.7, в котором В означает:

13. Соединение по п.12, в котором R¹¹ означает водород.

14. Соединение по п.12 или 13, в котором R³ означает -C(O)NR¹³R¹⁴.

15. Соединение по одному из пп.12-14, в котором R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из группы, включающей алкил и незамещенный гетероарил.

16. Соединение по п.15, в котором один из R¹³ и R¹⁴ означает алкил.

17. Соединение по п.16, в котором алкил является метилом.

18. Соединение по п.7, в котором В означает:

.

19. Соединение по одному из пп.7-18, в котором группа А означает



где фурановое кольцо является незамещенным или замещенным указанным в п.1 образом.

20. Соединение по п.19, в котором указанное фурановое кольцо является замещенным.

21. Соединение по п.20, в котором фурановое кольцо является замещенным, по меньшей мере, одним алкилом.

22. Соединение по одному из пп.19-21, в котором R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей Н и алкил.

23. Соединение по п.22, в котором R⁷ означает Н, а R⁸ означает алкил.

24. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:

25. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

26. Соединение по п.1, имеющее формулу



или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

27. Соединение по п.1, имеющее формулу



или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

28. Соединение по п.1, имеющее формулу



или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

29. Соединение по п.1, имеющее формулу



или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

30. Соединение по п.1, имеющее формулу



или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

31. Соединение по п.1, имеющее формулу



или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

32. Соединение по п.1, имеющее формулу



или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

33. Соединение по п.1, имеющее формулу



или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

34. Соединение по п.1, имеющее формулу



или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

35. Соединение по п.1, имеющее формулу



или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

36. Соединение по п.1, имеющее формулу



или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

37. Соединение по п.1, имеющее формулу



или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

38. Соединение по п.1, имеющее формулу



или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

39. Соединение по п.1, имеющее формулу



или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

40. Соединение по п.1, имеющее формулу



или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

41. Соединение по п.1, имеющее формулу



или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

42. Соединение по одному из пп.1-41, представляющее собой натриевую соль.

43. Соединение по одному из пп.1-41, представляющее собой кальциевую соль.

44. Применение соединения формулы IA:



и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или изомеров,

где А выбран из группы, включающей:

(1)

, , ,

, , ,

, , , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

,

,

, , ,

, , ,

, и

(2)

, , ,

, ,

, , ,

, , ,

, , ,

, ,

, , ,

и

где приведенные выше циклы в указанных группах А содержат от 1 до 6 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, содержащей группы R⁹;

(3)

, , ,

, ,

, ,

, и

,

где один или оба из приведенных выше циклов в указанных группах А содержат от 1 до 6 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, содержащей: группы R ⁹;

(4)

, и ,

где приведенные выше фенильные циклы в указанных группах А содержат от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, содержащей: группы R⁹ ; и

(5)

, , ,

, , ,

, и ;

В означает группу

, ,

, , ,

, , ,

, ,

и ;

n равно от 0 до 6; р равно от 1 до 5; Х означает О, NH или S; z равно от 1 до 3;

R² означает ОН;

R³ выбран из группы, включающей: -C(O)NHR ¹⁷ -C(O)CONR¹³R¹⁴ и -C(O)NR¹³ OR¹⁴;

R⁴ выбран из группы, включающей: водород, цианогруппу, галоген, алкил, алкоксил, -ОН, -CF ₃, -OCF₃, -NO₂, -C(O)R¹³ , -C(O)OR¹³, -C(O)NHR¹⁷, -C(O)NR¹³ R¹⁴,

-SO_(t)NR¹³R ¹⁴, -SO_(t)R¹³, -C(O)NR¹³ OR¹⁴, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил,

, , ,

где в указанной замещенной арильной группе имеется от 1 до 6 заместителей и каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей: группы R⁹; и в указанной замещенной гетероарильной группе имеется от 1 до 6 заместителей и каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей: группы R ⁹;

R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, алкил, алкоксил, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -C(O)NR ¹³R¹⁴, -SO_(t)NR¹³R ¹⁴, -С(O)NR¹³OR¹⁴, цианогруппу, незамещенную или замещенную арильную группу и незамещенную или замещенную гетероарильную группу, где в указанной замещенной арильной группе имеется от 1 до 6 заместителей и каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей: группы R⁹; в указанной замещенной гетероарильной группе имеется от 1 до 6 заместителей и каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей: группы R⁹;

R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, включающей: Н, незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный арилалкил, незамещенный или замещенный гетероарилалкил, незамещенный или замещенный циклоалкил, незамещенный или замещенный циклоалкилалкил, -СО₂R ¹³, -CONR¹³R¹⁴, алкинил, алкенил и циклоалкенил; и где в указанных замещенных группах R⁷ и R⁸ имеется один или большее количество заместителей и каждый заместитель независимо выбраны из группы, включающей:

a) галоген,

b) -CF₃,

c) -COR ¹³,

d) -OR¹³,

e) -NR¹³ R¹⁴,

f) -NO₂,

g) -CN,

h) -SO₂OR¹³,

i) -Si(алкил) ₃, где каждый алкил выбран независимо,

j) -Si(арил) ₃, где каждый алкил выбран независимо,

k) -(R ¹³)₂R¹⁴Si, где каждый R¹³ выбран независимо,

l) -СО₂R¹³,

m) -C(O)NR¹³R¹⁴,

n) -SO ₂NR¹³R¹⁴,

o) -SO₂ R¹³,

p) -OC(O)R¹³,

q)-OC(O)NR ¹³R¹⁴,

r) -NR¹³C(O)R ¹⁴, и

s) -NR¹³CO₂R¹⁴ ;

R^8a выбран из группы, включающей: водород, алкил, циклоалкил и циклоалкилалкил;

радикалы R⁹ независимо выбраны из группы, включающей:

a) -R ¹³,

b) галоген,

c) -CF₃,

d) -COR¹³,

e) -OR¹³,

f) -NR¹³R¹⁴,

g) -NO₂ ,

h) -CN,

i) -SO₂R¹³,

j) -SO₂NR¹³R¹⁴,

k) -NR¹³COR¹⁴,

l) -CONR¹³ R¹⁴,

m) -NR¹³CO₂R ¹⁴,

n) -CO₂R¹³,

o) ,

р) алкил, содержащий в качестве заместителей одну или большее количество (например, одну) группу -ОН (например, -(CH₂)_qOH, где q равно 1-6, обычно от 1 до 2, а предпочтительно -1),

q) алкил, содержащий в качестве заместителей одну или большее количество (например, одну) группу -NR¹³R¹⁴ (например, -(CH₂) _qNR¹³R¹⁴, где q равно 1 - 6, обычно от 1 до 2, а предпочтительно -1), и

r) -N(R¹³ )SO₂R¹⁴ (например, R¹³ означает Н и R¹⁴ означает алкил, такой как метил);

R¹⁰ и R¹¹ независимо означают водород, алкил (например, C_1-С₆алкил, как метил), галоген, CF₃, OCF₃, NR¹³R ¹⁴, NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴, ОН, C(O)OR¹³, SH, SO_(t)NR¹³R ¹⁴, SO₂R¹³, NHC(O)R¹³, NHSO₂NR¹³R¹⁴, NHSO₂ R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)NR ¹³OR¹⁴, OC(O)R¹³ и цианогруппу;

R¹² выбран из группы, включающей: водород, -C(O)OR ¹³, незамещенную или замещенную арильную, незамещенную или замещенную гетероарильную, незамещенный или замещенный арилалкил, незамещенную или замещенную циклоалкильную, незамещенную или замещенную алкильную, незамещенную или замещенную циклоалкилалкильную и незамещенную или замещенную гетероарилалкильную группу; где в замещенных группах R¹² имеется от 1 до 6 заместителей и каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей: группы R⁹;

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из группы, включающей: Н, незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный арилалкил, незамещенный или замещенный гетероарилалкил, незамещенный или замещенный циклоалкил, незамещенный или замещенный циклоалкилалкил, незамещенный или замещенный гетероцикл, незамещенный или замещенный фторалкил и незамещенный или замещенный гетероциклоалкилалкил, где в указанных замещенных группах R¹³ и R¹⁴ имеется от 1 до 6 заместителей и каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей: алкил, -CF₃, -ОН, алкоксил, арил, арилалкил, фторалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, -N(R⁴⁰)₂, -C(O)OR ¹⁵, -C(O)NR¹⁵R¹⁶, -S(O)_t NR¹⁵R¹⁶, -C(O)R¹⁵, -SO₂ R¹⁵ при условии, что R¹⁵ означает не Н, галоген и -NHC(O)NR¹⁵R¹⁶; или

R ¹³ и R¹⁴, взятые совместно с атомом азота, к которому они присоединены в группах -NR¹³R¹⁴ , -C(O)NR¹³R¹⁴, -SO₂NR¹³ R¹⁴, -OC(O)NR¹³R¹⁴, -CONR ¹³R¹⁴, -NR¹³C(O)NR¹³R ¹⁴, -SO_tNR¹³R¹⁴, -NHSO ₂NR¹³R¹⁴, образуют незамещенное или замещенное насыщенное гетероциклическое кольцо, указанное кольцо необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей: О, S и NR¹⁸, где в замещенных циклизованных группах R¹³ и R¹⁴ имеется от 1 до 3 заместителей и все заместители независимо выбраны из группы, включающей: алкил, арил, гидроксил, гидроксиалкил, алкоксил, алкоксиалкил, арилалкил, фторалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, аминогруппу, -C(O)OR¹⁵ , -C(O)NR¹⁵R¹⁶, -S_tNR¹⁵ R¹⁶, -C(O)R¹⁵, -SO₂R¹⁵ при условии, что R¹⁵ означает не Н, -NHC(O)NR ¹⁵R¹⁶, -NHC(O)OR¹⁵, галоген и гетероциклоалкенильную группу;

R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, включающей: Н, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил и гетероарил;

R¹⁷ выбран из группы, включающей: -SO₂алкил, -SO₂арил, -SO₂циклоалкил и -SO₂гетероарил;

R¹⁸ выбран из группы, включающей: Н, алкил, арил, гетероарил, -C(O)R¹⁹ , -SO₂R¹⁹ и -C(O)NR¹⁹R²⁰ ;

R¹⁹ и R²⁰ независимо выбраны из группы, включающей: алкил, арил и гетероарил;

R ³⁰ выбран из группы, включающей: алкил, циклоалкил, -CN, -NO₂ и -SO₂R¹⁵ при условии, что R¹⁵ не означает Н;

радикалы R³¹ независимо выбраны из группы, включающей: незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил и незамещенный или замещенный циклоалкил; где в замещенных группах R³¹ имеется от 1 до 6 заместителей и каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей: группы R ⁹;

радикалы R⁴⁰ независимо выбраны из группы, включающей: Н, алкил и циклоалкил; и

t равно 0, 1 или 2;

причем

"алкил" и "алкокси" включают от 1 до 20 атомов углерода, если не указано другое,

"алкенил" включает от 2 до 20 атомов углерода, если не указано другое,

"алкинил" включает от 2 до 15 атомов углерода, если не указано другое,

"арил" включает от 6 до 14 атомов углерода,

"циклоалкил" и "циклоалкенил" включают от 3 до 10 атомов углерода,

"гетероарил" включает от 5 до 14 циклических атомов, причем один или большее количество атомов циклической системы выбраны, по отдельности или в комбинации, из азота, кислорода и серы,

или соединения по одному из пп.1-43 для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, опосредуемого СХС-хемокином, выбранного из группы, включающей псориаз, атопический дерматит, угри, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, респираторное заболевание взрослых, артрит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, синдром токсического шока, удар, реперфузионное поражение сердца и почек, гломерулонефрит или тромбоз, болезнь Альцгеймера, реакцию "трансплантант против хозяина", отторжение аллотрансплантата, муковисцидоз, малярию, острый респираторный дистресс-синдром, аллергическую реакцию замедленного типа, атеросклероз и ишемию головного мозга и сердца, и рак.

45. Применение по п.44, отличающееся тем, что в случае приготовления лекарственного средства для лечения рака соединение формулы (1А) или соединение по одному из пп.1-43 используют в комбинации с дополнительным противораковым агентом.

46. Применение по п.45, отличающееся тем, что противораковый агент выбран из группы, включающей алкилирующие агенты, антиметаболиты, природные продукты и их производные, гормоны, антигормоны, противоангиогенезные агенты и стероиды и синтетические препараты.

47. Применение по одному из пп.45-46, в котором подвергающимися лечению раком является меланома, рак желудка или немелкоклеточный рак легких.

48. Применение соединения формулы (IA), указанной в п.44, или соединения по одному из пп.1-43 для приготовления лекарственного средства для ингибирования ангиогенеза.

49. Применение по п.48, отличающееся тем, что соединение формулы (IA) или соединение по одному из пп.1-43 используют в комбинации с дополнительным, по меньшей мере, одним противоангиогенезным агентом.

50. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами лиганда рецепторов CXCR1- и/или CXCR2-хемокина, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы (IA), указанной в п.44, или соединение по одному из пп.1-43 в эффективном количестве.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.