фармацевтическая композиция для лечения вызываемых опиоидами побочных эффектов и идиопатических синдромов

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для лечения вызываемых опиоидами побочных эффектов и идиопатических синдромов, содержащая матрицу и фармацевтически активное вещество, отличающаяся тем, что матрица выполнена из этилцеллюлозы или полимера на основе этилцеллюлозы и, по меньшей мере, одного жирного спирта, причем матрица является диффузионной и практически не набухающей, а в качестве фармацевтически активного вещества композиция содержит налоксон, высвобождаемый из матрицы инвариантно и пролонгированно, в количестве 1-50 мг, предпочтительно 5-30 мг и наиболее предпочтительно в количестве 5-20 мг.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что налоксон присутствует в виде свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно в виде гидрохлорида, сульфата, бисульфата, тартрата, нитрата, цитрата, битартрата, фосфата, малата, малеата, гидробромида, гидроиодида, фумарата или сукцината.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к устойчивому при хранении фармацевтическому препарату, содержащему, по меньшей мере, одно фармацевтически активное соединение в практически ненабухающей диффузионной матрице, причем высвобождение соединения из матрицы является пролонгированным, инвариантным и, если присутствует несколько соединений, независимым. Что касается ее основных характеристик высвобождения, в состав матрицы входит, в основном, этилцеллюлоза и, по меньшей мере, один жирный спирт.

Изобретение также относится к способу получения устойчивых при хранении фармацевтических препаратов, содержащих, по меньшей мере, одно фармацевтически активное соединение в практически ненабухающей диффузионной матрице, причем высвобождение, по меньшей мере, одного соединения из матрицы является пролонгированным, инвариантным и, если присутствует несколько соединений, также независимым.

Фармацевтические препараты пролонгированного действия играют главную роль в создании усовершенствованных лекарственных средств. Смысл создания всех препаратов пролонгированного действия заключается в обеспечении более продолжительного фармакологического действия после введения лекарственного вещества, нежели фармакологическое действие, наблюдающееся после введения лекарственных форм быстрого действия. Применение фармацевтических препаратов пролонгированного действия, содержащих относительно большие количества фармацевтически активного соединения, в которых высвобождение соединения контролируется и регулируется в течение более продолжительного периода времени (как правило, 2-16 часов), гарантирует, что пациенту следует реже давать лекарственный препарат и что достигается более высокая податливость (степень согласия с режимом) пациентов.

Более продолжительное выделение (высвобождение) и сопутствующее пролонгированное действие активных соединений, гарантированное фармацевтическими препаратами пролонгированного действия, дает, кроме того, множество преимуществ при лечении, которые нельзя достичь с помощью соответствующих препаратов мгновенного действия. Лечение с применением фармацевтических препаратов пролонгированного действия может продолжаться, например, ночью, при этом нет необходимости нарушать сон больного. Это имеет значение, например, при лечении больных эпилепсией, где таким образом можно предотвратить ночные приступы. До некоторой степени у больных, страдающих хроническими болями, не нарушается сон.

С медико-фармакологической точки зрения одним из преимуществ препаратов пролонгированного действия является совершенно равномерная концентрация активного соединения в крови, что дает пролонгированное действие и уменьшение побочных эффектов. Уменьшение побочных эффектов играет решающую роль, например, при использовании опиоидов в лечении боли. Побочные эффекты, вызванные опиоидами, создают, помимо прочего, опасность развития аддикции. Так как аддиктивный потенциал активного соединения определяется не самим соединением, но скорее способом применения и обусловленной им фармакодинамикой (например, скоростью, с которой активное соединение проникает в мозг), пролонгированное выделение опиоидного анальгетика может уменьшить аддиктивный потенциал этих активных соединений (Nolte, Т.: STK-Zeitschrift für angewandte Scmerztherapie, 2001, Vol.2).

Так как препараты пролонгированного действия позволяют создать равномерную высокую концентрацию активного вещества в крови, повышается биодоступность активного соединения. Биодоступность активного соединения определяется множеством факторов. Такие факторы включают концентрацию активного соединения в соответствующей биологической жидкости (например, в крови), всасываемость активного соединения мембранами (например, при реабсорбции в желудочно-кишечном тракте) и доступность активного соединения в нужном месте ткани.

Для того чтобы всасываться, например, в кишечнике, активное соединение должно находиться в растворе. Время, требующееся для того, чтобы активное соединение, в данной пропорции присутствующее в стандартной дозе фармацевтического препарата, растворилось в соответствующей физиологической жидкости, называется время растворения, а также время выделения (высвобождения) или скорость выделения. Время растворения активного соединения определяется методом испытания в стандартизованных условиях как доля активного вещества, высвободившегося из стандартной дозы за конкретное время. Физиологическая жидкость, в которой определяют время растворения активного вещества, может быть, например, жидкостью из желудочно-кишечного тракта. В современной технике известны многие методики испытания для измерения времени растворения фармацевтических композиций (и, соответственно, скоростей выделения активных соединений) и эти методики испытания широко описаны в официальной фармакопее.

Среди различных факторов, влияющих на время растворения фармацевтических композиций, и, следовательно, на скорости выделения активных соединений, площадь поверхности фармацевтической композиции, доступной для растворяющей среды (среды с растворителем) для растворения, рН растворяющей среды для растворения, растворимость активного соединения в растворяющей среде для растворения и концентрация насыщения растворенных материалов в растворяющей среде для растворения.

Несмотря на множество факторов, которые влияют на растворение активного соединения в растворяющей среде, а также на всасывание активного соединения, установлена строгая корреляция между in vitro временем растворения, определенным для фармацевтического препарата, и in vivo биодоступностью активного соединения. Эта корреляция так четко установлена, что время растворения (скорость выделения активного соединения) рассматривается как общепринятый критерий биодоступности активного соединения фармацевтического препарата. С учетом этой корреляции становится ясно, что скорость выделения, определяемая для активного соединения фармацевтического препарата, является одной из важных фундаментальных характеристик, которые следует принимать во внимание при оценке препаратов пролонгированного действия.

Из предыдущего уровня техники известны различные методы (подходы), которые позволяют получать препараты пролонгированного действия. Эти методы (подходы) имеют общее, а именно активное соединение объединяют с добавками, получая оформленные объекты, такие как таблетки или драже, при этом добавки создают барьер, замедляющий высвобождение или растворение активного соединения. В зависимости от природы барьеров, замедляющих высвобождение, можно разделить методы пролонгированного действия. Существуют, например, осмотические системы, системы, замедление в которых достигается за счет покрытия, или системы, в которых активные соединения наносятся на воски, полиметакрилаты, гелеобразующие вещества или кремниевые кислоты. Кроме того, существуют так называемые "матриксные" формы, формы в виде матриц, которые имеют основополагающее значение при приготовлении препаратов пролонгированного действия. Матрица обозначает оформленный объект, содержащий активное соединение, связанное с добавками, которые являются, насколько это возможно, инертными. В зависимости от типа матрицы можно различать набухающие и ненабухающие матрицы. Кроме того, матрицы различаются в зависимости от того, высвобождается ли активное соединение за счет чистой диффузии или за счет эрозии матрицы (U.Schöffling, Arzneiformenlehre, 1998, 3 ^rd edition, Deutscher Apoteker-Verlag, Stuttgart).

Добавки, применяемые для приготовления фармацевтических препаратов пролонгированного действия, часто вызывают проблемы, связанные со стабильностью фармацевтического препарата после продолжительного хранения. Например, показано, что воски претерпевают изменения, так что следует предпринимать усиленные меры предосторожности даже во время приготовления, чтобы предупредить изменения во время хранения. Если для замедления высвобождения применяют пленочное покрытие, состоящее из полимеров, полученных из водных дисперсий, эти фармацевтические препараты также часто создают проблемы, связанные со стабильностью при хранении.

Известны фармацевтические препараты пролонгированного действия с так называемым контролируемым (регулируемым) высвобождением фармацевтически активного соединения, т.е. высвобождение активного соединения является не только пролонгированным, но, кроме того, скорость высвобождения можно доводить до предетерминированного значения. В зависимости от того, какие полимеры (гидроксиалкилцеллюлозы, полиметакрилаты или, например, алкилцеллюлозы) применяют для получения, например, иммобилизованных на матрице фармацевтических препаратов пролонгированного действия с контролируемым высвобождением, могут отличаться свойства соответствующих фармацевтически активных соединений при высвобождении, причем свойства активного соединения часто бывает трудно предсказать.

Как правило, следует обеспечить, чтобы фармацевтические препараты данной фармацевтической композиции высвобождали соответствующее соединение всегда с воспроизводимыми равными скоростями или профилями высвобождения, даже если композиция содержит различные абсолютные количества активных соединений. Однако вследствие проблем с устойчивостью (стабильностью), вызываемых компонентами, отвечающими за пролонгированное высвобождение, это не является гарантированным.

Существует большое количество препаратов пролонгированного действия с различным терапевтическим действием, которые часто содержат только одно активное соединение. Медицинский препарат Oxygesic^®, который применяют в терапии боли, содержит, например, оксикодон в качестве единственного анальгетически активного компонента. Препарат Kapanol ^®, который также применяют для лечения боли, содержит морфинсульфат в качестве анальгетически активного соединения.

Так как длительное применение опиоидных анальгетиков, таких как оксикодон, может сопровождаться появлением (развитием) побочных эффектов, таких как ослабление дыхания и стойкий запор, может возникнуть необходимость в одновременном лечении больных опиоидными антагонистами, которые специфически противодействуют вызванным опиоидами побочным эффектам. Если больных, ищущих избавления от боли, лечить препаратами, содержащими опиоидный анальгетик, то для противодействия вышеуказанным побочным эффектам может быть желательным одновременное лечение препаратами, содержащими антагонисты, такие как налтрексон или налоксон. Если содержащий опиоид препарат является препаратом пролонгированного действия, препарат, содержащий антагонист, также должен обеспечивать пролонгированное высвобождение, так как иначе нельзя эффективно подавить появление побочных эффектов. Однако препараты пролонгированного действия, например налоксона, не выпускаются.

Следовательно, при лечении различных симптомов существует общая стратегия противодействия побочным эффектам, вызванным активным соединением, с помощью одновременного применения другого соединения, которое селективно уменьшает эти побочные эффекты. Если, например, опиоидные анальгетики применяются в лечении боли, помимо опасности уже упоминавшегося развития зависимости и аддикции могут проявиться такие побочные эффекты как стойкий запор и ослабление дыхания. Поэтому делались различные попытки ликвидировать или, по меньшей мере, значительно уменьшить аддиктивный потенциал и потенциал привыкания опиоидных анальгетиков, так же как их побочные эффекты, с помощью одновременного приема антагонистов, которые противостоят действию опиоидного анальгетика.

В связи со значительными преимуществами, которые имеют такие комбинированные препараты, и вследствие вышеупомянутых общих преимуществ фармацевтических препаратов пролонгированного действия существует настоятельная потребность в таких комбинированных препаратах пролонгированного действия. Комбинированные препараты пролонгированного действия должны идеальным образом объединить в себе положительные синергистические эффекты различных активных соединений длительного высвобождения и, следовательно, увеличить период эффективного действия.

Одним примером такого комбинированного препарата, который высвобождает в течение длительного времени несколько соединений, является Valoron^® от Gödecke, который содержит тилидин в качестве анальгетически активного соединения и налоксон в качестве антагониста.

Однако одна проблема, с которой часто встречаются в комбинированных препаратах, состоит в том, что активные соединения различного химического строения и с различными физическими свойствами должны быть объединены в одной матрице. Такая комбинация обычно дает различные профили высвобождения для обоих соединений. Однако с медицинской точки зрения может быть в высшей степени желательным высвобождение обоих соединений с одинаковыми профилями. Кроме того, может быть предпочтительным, чтобы оба соединения высвобождались из одной и той же матрицы, так как в этом случае можно получать, например, таблетки, которые могут расщепляться. Такие таблетки применимы для индивидуального приема, и процесс производства таких препаратов может быть значительно упрощен. Другой аспект заключается в том, что когда присутствует несколько соединений различной структуры, стабильность этих соединений в матрице при продолжительном хранении может отличаться. Кроме того, изменение количества одного соединения в таких комбинированных препаратах может непредсказуемым образом изменить профиль высвобождения других соединений, что приводит в результате к значительным расходам при производстве препаратов, содержащих различные количества активных соединений, так как нельзя делать вывод о поведении одного препарата при высвобождении на основании свойств при высвобождении другого препарата.

Как правило, медицинские препараты следует готовить таким образом, чтобы активные соединения были стабильны в стандартных условиях хранения как можно более длительное время. Медицинские препараты также следует готовить таким образом, чтобы предполагаемые профили высвобождения активных соединений не менялись при длительном хранении.

Следует также обеспечить, чтобы профиль высвобождения одного активного соединения данного препарата пролонгированного действия не менялся в зависимости от количества активного соединения. Это требование относится как к случаю, когда в фармацевтическом препарате присутствует единственное соединение, так и к случаю, когда в нем присутствует несколько соединений.

Кроме того (также в случае комбинации активных соединений), профиль высвобождения каждого единичного соединения в случае необходимости должен выбираться. Измерения, которые проводятся, чтобы достичь этой цели, не должны мешать профилям высвобождения дополнительных активных соединений или даже затруднять их, например, в случае комбинации различных активных соединений, выбранных в случае необходимости. Следовательно, не должно быть взаимозависимости профилей высвобождения.

При различных применениях в терапии существует насущная потребность в комбинированных препаратах. В частности, требуются комбинированные препараты для лечения боли, состоящие из опиоидных анальгетиков и соответствующих антагонистов, причем соответствующие фармацевтические препараты должны высвобождать оба соединения продолжительное время и также иметь вышеупомянутые свойства. Препараты в матрице, которые обеспечивают пролонгированное действие активных соединений, в целом, и опиоидных анальгетиков и их антагонистов, в частности, и которые обладают вышеуказанными свойствами, в предыдущем уровне техники неизвестны.

Патентная заявка ФРГ DE 4325465 А1 относится к лечению побочных эффектов при терапии боли с помощью препарата, состоящего из опиоидного агониста и антагониста. Характерным признаком этой заявки является то, что антагонист может высвобождаться не пролонгированным образом, тогда как агонист должен обладать пролонгированным действием.

Международная патентная заявка WO 99/32120 также относится к препарату, содержащему опиоидный анальгетик и антагонист. Согласно этой заявке оба эти соединения должны высвобождаться пролонгированным образом. Однако стабильность при хранении и взаимная зависимость профилей высвобождения соединений не являются предметом изобретения в этой заявке.

Вышеупомянутый препарат Valoron ^® представляет собой комбинацию тилидин/налоксон. Согласно данным производителя это препарат, из которого оба активных соединения высвобождаются пролонгированно. Применяемая матрица содержит релевантную часть набухающего в воде материала (гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС)) и, следовательно, должна рассматриваться как набухающая (и, возможно, частично эрозионная) диффузионная матрица. Недостатком этой известной рецептуры является то, что тилидин и налоксон, при идентичном массовом соотношении, но с различными абсолютными значениями, дают различные профили высвобождения, если высвобождение измеряется при определенных значения рН. Скорости высвобождения агониста и антагониста не являются независимыми друг от друга, что, вероятно, связано с используемой рецептурой пролонгированного действия. Следовательно, врачу необходимо проводить интенсивные эксперименты по определению титра для каждого индивидуального пациента, если он хочет увеличить дозу, даже если он не меняет массовое соотношение тилидин:налоксон, так как он не может быть уверен, что профили высвобождения обоих компонентов остаются постоянными. Следовательно, интервал терапевтически применимых количеств анальгетика, пригодных для врача, ограничен.

Одной из целей настоящего изобретения является создание рецептур для фармацевтических препаратов, которые гарантируют, что активные соединения высвобождаются из препаратов пролонгированным образом, которые стабильны при длительном хранении и в которых высвобождение одного соединения не изменяется, даже если используются различные количества активного соединения. Другой целью изобретения является создание рецептур фармацевтических препаратов, которые проявляют вышеуказанные свойства и в которых не наблюдается взаимная зависимость профилей высвобождения активных соединений.

Другой целью настоящего изобретения является создание методов получения фармацевтических препаратов, содержащих, по меньшей мере, одно фармацевтически активное соединение и из которых соединения высвобождаются пролонгированным, воспроизводимо инвариантным и, в случае присутствия нескольких соединений, независимым образом. Такие препараты должны оставаться стабильными даже при длительном хранении.

Конкретной целью настоящего изобретения является получение составов для фармацевтических препаратов, которые содержат опиоидный антагонист налоксон, в которых активное соединение устойчиво при длительном хранении и высвобождается из препарата пролонгированным и воспроизводимо инвариантным способом. Препараты, которые отвечают этому требованию, неизвестны в предыдущем уровне техники.

Дополнительной целью настоящего изобретения является приготовление составов для фармацевтических препаратов для лечения боли, содержащих, по меньшей мере, один опиоидный анальгетик и, по меньшей мере, один антагонист, действие которого противоположно действию опиоидного анальгетика (противодействие), при этом состав устойчив при длительном хранении и активные соединения высвобождаются из препарата независимо друг от друга пролонгированным и воспроизводимо инвариантным образом.

В соответствии с изобретением указанные цели достигаются с помощью создания фармацевтической рецептуры, содержащей, по меньшей мере, одно фармацевтически активное соединение в практически ненабухающей диффузионной матрице, причем матрицу получают, в зависимости от основных характеристик высвобождения, на основе этилцеллюлозы и, по меньшей мере, одного жирного спирта.

Было обнаружено, что только рецептуры, содержащие (практически) ненабухающую диффузионную матрицу на основе этилцеллюлозы и, по меньшей мере, одного жирного спирта, обеспечивают пролонгированное, инвариантное и, если присутствует несколько активных веществ, независимое высвобождение активных соединений.

Препарат на матрице по изобретению, который стабилен при хранении в течение длительного времени, неизменно гарантирует, что активные соединения всегда высвобождаются в предетерминированном процентном соотношении и что скорости высвобождения не влияют друг на друга. В комбинированных препаратах, которые содержат, например, опиоидные анальгетики и соответствующие антагонисты, предотвращается неправильное поведение препаратов, которое предполагает, что агонист может селективно извлекаться из рецептуры.

Состав препарата по данному изобретению блокирует селективную экстракцию агониста из препарата без соответствующего количества антагониста, независимо от того, какое абсолютное и относительное количество агониста и антагониста выбрано. Кроме того, такие препараты уменьшают побочные эффекты, обычно наблюдаемые при применении опиоидов. Так как активные соединения высвобождаются из одной и той же матрицы, становится возможным более простой и более эффективный способ получения. Это также применимо для комбинированных препаратов, содержащих другие соединения, нежели опиоидные анальгетики и их антагонисты. Кроме того, рецептура препарата по изобретению гарантирует, что при идентичных относительных количествах активные соединения дают одинаковые профили высвобождения вне зависимости от имеющегося абсолютного количества. Такое независимое поведение при высвобождении позволяет врачу оперировать в широком интервале применяемых абсолютных количеств активных соединений, причем оптимальное соотношение соединений (например, соотношение опиоидный агонист/антагонист) известно. Таким образом, можно просто корректировать дозировку для каждого индивидуального пациента, либо постепенно увеличивая дозу, или, при необходимости, постепенно повышая дозировку. Эта возможность корректировать дозировку для индивидуального пациента чрезвычайно удобна с медицинской точки зрения, так как она позволяет усовершенствовать схему приема.

Рецептуры по изобретению также позволяют получать фармацевтические препараты, которые высвобождают активные соединения различной структуры с одинаковыми профилями.

Так как предетерминированное высвобождение активных соединений из рецептур по изобретению не изменяется вне зависимости от количества и числа соединений и происходит из одной и той же матрицы, то когда установлена комбинация активных соединений, препараты с различными количествами активного соединения можно получать без значительных технических трудностей и можно получать соответствующие препараты для различных терапевтически релевантных областей.

Характерным признаком настоящего изобретения является пролонгированное, инвариантное и, если присутствует несколько активных соединений, независимое высвобождение активных соединений из ненабухающей (по меньшей мере, в той степени, в которой она релевантна для высвобождения) диффузионной матрицы, при этом матрица детерминирована в отношении основных характеристик высвобождения этилцеллюлозой и, по меньшей мере, одним жирным спиртом и активными соединениями, устойчивыми при длительном хранении.

Согласно настоящему изобретению "пролонгированное" или "контролируемое пролонгированное высвобождение (выделение, действие)" или замедление означает, что фармацевтически активные вещества высвобождаются из медицинского препарата в течение более длительного времени, нежели в случае известных препаратов немедленного действия. Предпочтительно, чтобы высвобождение происходило в течение двух-двадцати четырех часов, двух-двадцати часов, особенно предпочтительно, в течение двух-шестнадцати часов или двух-двенадцати часов, при этом технические характеристики должны соответствовать законным требованиям.

В контексте настоящего изобретения "пролонгированное действие" не означает, что активные соединения высвобождаются из рецептуры или медицинского препарата в зависимости от рН. Согласно изобретению термин "пролонгированное действие (высвобождение)" относится к высвобождению активных соединений из препарата в течение продолжительного периода времени. Он не подразумевает контролируемое высвобождение в определенном месте; следовательно, он не означает, что активные соединения высвобождаются только в желудке или только в кишечнике. Соответственно, высвобождение активных соединений из рецептур по изобретению, предпочтительно, происходит независимо от рН.

(Конечно, рН-зависимое высвобождение в определенном месте может быть достигнуто, например, с помощью энтеросолюбильного покрытия препарата, хотя в данном случае это, по-видимому, не является благоприятным.)

Согласно изобретению "независимое высвобождение (действие)" означает, что при наличии, по меньшей мере, двух активных соединений изменение абсолютного количества одного соединения не влияет на профили высвобождения других соединений, таким образом, профили других соединений не меняются. Для рецептур по изобретению такой характеристикой независимого высвобождения является независимость от величины рН, при которой определяют высвобождение, или от процесса получения. рН-независимость особенно применима к интервалу кислых значений рН, т.е. к рН<7. Профиль высвобождения (или поведение, характеристика, свойства высвобождения) определяется как изменение высвобождения активного соединения из рецептуры во времени, причем высвобождаемое количество каждого активного соединения выражается в процентах от общего количества активного соединения. Профиль высвобождения определяют известными методами испытания.

Конкретно это означает, что, например, профиль высвобождения оксикодона, наблюдаемый для комбинации оксикодон/налоксон, содержащий 12 миллиграмм оксикодона и 4 миллиграмма налоксона, не изменяется, если соответствующий препарат той же рецептуры содержит 12 миллиграмм оксикодона, но 6 миллиграмм налоксона.

Характеристика независимого высвобождения, предпочтительно, относится к ситуации, когда сравнивают профили высвобождения препаратов практически (в основном) равного состава. Препараты практически равного состава содержат различные количества активных соединений, но в основном остаются одинаковыми в отношении компонентов композиции, которые практически влияют на характеристики высвобождения.

Если например, сравнивать два вышеуказанных препарата (первый препарат содержит 12 мг оксикодона и 4 мг налоксона, а второй препарат содержит 12 мг оксикодона и 6 мг налоксона), оба препарата при условии, что они имеют одинаковый общий вес, дадут одинаковый профиль высвобождения для оксикодона и налоксона, если разницу в количестве налоксона заменить компонентом в рецептуре, который, как правило, не влияет на особенности (характеристики) высвобождения.

Специалист в данной области техники хорошо понимает, что если разницу в количестве активного соединения в двух препаратах заменить веществом, которое оказывает существенное влияние на особенности высвобождения из состава, таким как этилцеллюлоза или жирный спирт, могут возникнуть различия в особенностях (характеристиках) высвобождения. Поэтому характеристика независимого высвобождения применяется к составам, которые содержат разные количества активных соединений, но идентичны или, по меньшей мере, в высшей степени сходны в том, что касается компонентов, которые существенно влияют на особенности высвобождения (свойства при высвобождении).

Согласно изобретению "инвариантные особенности высвобождения" или "инвариантный профиль высвобождения" определяется таким образом, что процентное содержание абсолютного количества каждого активного соединения, высвобождающегося в единицу времени, не изменяется значительно и остается практически постоянным (и, следовательно, практически не изменяется), если абсолютные количества изменяются. Довольно (практически) постоянное процентное содержание означает, что процент высвобождающегося в единицу времени вещества отклоняется от среднего значения не более чем на 20%, предпочтительно, не более чем на 15% и, наиболее предпочтительно, не более чем на 10%. Среднее значение рассчитывают из шести измерений профиля высвобождения. Конечно, количество, высвободившееся за единицу времени, должно удовлетворять законным и нормативным требованиям.

Конкретно, это означает, что в случае комбинации оксикодон/налоксон, содержащей 12 мг оксикодона и 4 мг налоксона, в течение первых 4 часов высвобождается 25% оксикодона и 20% налоксона. Если вместо этого комбинация оксикодон/налоксон содержит 24 мг оксикодона и 8 мг налоксона, в течение первых 4 часов также высвобождается 25% оксикодона и 20% налоксона. В обоих случаях девиация будет составлять не более 20% от среднего значения (которое в данном случае составляет 25% оксикодона и 20% налоксона).

Как в общих чертах излагается об особенностях независимого высвобождения, особенность (характеристика) инвариантного высвобождения относится к ситуации, когда сравниваются препараты практически (в основном) одинакового состава. Такие препараты отличаются по количеству активных веществ, но имеют одинаковый или, по меньшей мере, в высшей степени близкий состав компонентов препарата, влияющих на высвобождение. Как правило, разницу в количестве активного соединения заменяют количеством фармацевтически инертного эксципиента, который практически не влияет на особенности (характеристики) высвобождения из препарата. Таким фармацевтическим эксципиентом может быть лактоза, которая является типичным наполнителем в фармацевтических препаратах. Специалист в данной области техники хорошо знает, что инвариантное высвобождение не может относиться к препаратам, в которых разницу в количестве активного соединения заменяют веществами, о которых известно, что они оказывают существенное влияние на особенности высвобождения из состава, такими как этилцеллюлоза или жирный спирт.

В разделе "Примеры" показано, что если один препарат содержит 20 мг оксикодона и 1 мг налоксона или 20 мг оксикодона и 10 мг налоксона, при этом разница в количестве налоксона заменена лактозой, то два препарата идентичного веса дают одинаковые профили высвобождения, так что они проявляют пролонгированное, инвариантное и независимое поведение.

Согласно изобретению выражение "устойчив при хранении" или "устойчивость при хранении" означает, что при хранении в стандартных условиях (по меньшей мере, два года при комнатной температуре и обычной влажности) девиация количеств активных соединений в медицинском препарате от начальных количеств не выше значений, приведенных в описании или в руководствах обычной Фармакопеи. Согласно изобретению стабильность при хранении также означает, что препарат, полученный по изобретению, может храниться в стандартных условиях (60% относительная влажность, 25°С), как требуется для признания на рынке.

Согласно изобретению "стабильный при хранении" или "стабильный во времени" также означает, что после хранения в стандартных условиях профили высвобождения активных соединений такие же, как если бы эти препараты использовали сразу же, без всякого хранения. Согласно изобретению приемлемые флуктуации профиля высвобождения характеризуются тем, что количество, высвобождаемое в единицу времени, отличается не более чем на 20%, предпочтительно, не более чем на 15%, и особенно предпочтительно, не более чем на 10% относительно среднего значения. Среднее значение вычисляют из шести измерений профиля высвобождения.

Термин "стабильный при хранении" относится к активному соединению, а также к другим компонентам, входящим в состав формулы по изобретению, и, следовательно, к рецептуре в целом.

Предпочтительно, высвобождение активных соединений из рецептур пролонгированного действия определяют Баскет-методом (Basket) в соответствии с USP при рН 1.2 или рН 6.5 с помощью ВЭЖХ.

Устойчивость (стабильность) при хранении, предпочтительно, определяют Баскет-методом (Basket) в соответствии с USP при рН 1.2 с помощью ВЭЖХ.

Согласно изобретению термин "рецептура, состав" относится к составу фармацевтически активного вещества с добавками (вспомогательными веществами), способствующими оптимальному высвобождению, распределению и созданию активности активного соединения для применения в соответствующих целях.

Согласно изобретению выражения "ненабухающая" и "практически ненабухающая" диффузионная матрица обозначают препарат в матрице, в котором на набухание матрицы не оказывает влияния (или, по меньшей мере, оказывает влияние не в релевантной степени) высвобождение активных соединений (в особенности в физиологических жидкостях релевантных сайтов-мишеней в организме больного).

Согласно изобретению термин "практически ненабухающая" диффузионная матрица также относится к матрице, объем которой увеличивается, примерно, на 300%, предпочтительно, примерно, на 200%, более предпочтительно, примерно, на 100%, примерно, на 75% или, примерно, на 50%, еще более предпочтительно, примерно, на 30% или, примерно, на 20% и наиболее предпочтительно, примерно, на 15%, примерно, на 10%, примерно, на 5% или, примерно, на 1% (и в особенности в физиологических жидкостях релевантных сайтов-мишеней в организме больного).

В настоящее время обнаружено, что рецептуры медицинских препаратов с практически ненабухающими диффузионными матрицами делают возможным пролонгированное, инвариантное и, в тех случаях, когда имеется несколько соединений, независимое высвобождение активных соединений, если диффузионная матрица содержит этилцеллюлозу в качестве вещества, образующего матрицу-каркас, и, кроме того, основные особенности высвобождения определяются этилцеллюлозой и/или, по меньшей мере, одним жирным спиртом. Помимо этого, такие рецептуры характеризуются хорошей стабильностью при хранении. При современном уровне знаний рецептуры главным образом с такими диффузионными матрицами делают возможным высвобождение активных соединений вышеуказанным способом по изобретению. Рецептуры с (практически) набухающей диффузионной матрицей или эрозионной матрицей в настоящее время не рассматриваются как подходящие для этой цели.

Следовательно, набухающие в воде вещества и в особенности набухающие в воде полимеры, как правило, нельзя использовать в качестве каркасообразующих веществ при получении матриц для составов по данному изобретению. В частности, такие обычные матрицеобразующие полимеры как поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, поли(виниловые спирты), альгинаты, гидратированная гидроксиалкилцеллюлоза и простой эфир гидроксипропилметилцеллюлозы в настоящее время рассматриваются как не подходящие для получения рецептур по данному изобретению.

Каркасообразующие вещества, которые могут образовывать ненабухающие диффузионные матрицы, можно использовать для получения препаратов по данному изобретению, если они обеспечивают особенности высвобождения активного вещества в соответствии с данным изобретением, т.е. пролонгированное, инвариантное и, в случае наличия нескольких компонентов, независимое высвобождение, а также стабильность при хранении препарата. Не растворимые в воде полимеры, которые обычно применяют для получения фармацевтических препаратов пролонгированного действия на матрице, также нельзя непосредственно применять для получения рецептур по данному изобретению. Обычные каркасообразующие вещества, такие как сополимеры акриловой и метакриловой кислот, сополимеры метилметакрилата, сополимеры этоксиэтилметакрилата, сополимеры цианоэтилметакрилата, аминоалкилметакрилата, поли(акриловая кислота), поли(метакриловая кислота), полиметакрилаты, сополимеры поли(метилметакрилата), полиакриламин и альгиновая кислота, в настоящее время рассматриваются как неподходящие для получения рецептур по данному изобретению.

Матрицы на основе полиметакрилатов (например, Эудрагит^® RS30D и Эудрагит^® RL30D) содержат релевантные количества набухающего в воде материала, в особенности гидроксиалкилцеллюлозы, такой как НРМС, в настоящее время рассматриваются как неподходящие для применения по данному изобретению.

В настоящее время алкилцеллюлозы, как правило, также рассматриваются как не подходящие для получения рецептур по данному изобретению. Пропилцеллюлоза, например, проявляет сильные липофильные свойства, чтобы получать из нее матрицы с особенностями высвобождения по данному изобретению. Метилцеллюлоза также не подходит для рецептур по данному изобретению.

Согласно изобретению матрицу, которая обеспечивает пролонгированное высвобождение активного соединения, выбирают таким образом, чтобы высвобождение активных соединений происходило пролонгированно, инвариантно и, при наличии нескольких соединений, независимо, и чтобы рецептура была устойчива при хранении. Предпочтительно, такие матрицы содержат полимеры на основе этилцеллюлозы, при этом этилцеллюлоза является особенно предпочтительным полимером. Конкретно предпочтительны матрицы, содержащие полимеры, выпускаемые под торговой маркой Surelease ^®. Особенно предпочтительно применение Surelease ^® Е-7-7050.

Другие методы замедления, торможения, такие как, например, пленочное покрытие, которое гарантирует пролонгированное высвобождение, в настоящее время рассматриваются как не подходящие для получения рецептур, которые обеспечивают особенности высвобождения активных соединений в соответствии с данным изобретением. Кроме того, они не рассматриваются как подходящие для получения рецептур, обеспечивающие устойчивость рецептур при хранении.

Для рецептур по данному изобретению, которые содержат ненабухающую диффузионную матрицу на основе этилцеллюлозы, количество этилцеллюлозы (или Surelease ^® Е-7-7050) в матрице варьируется, составляя 1-15%, предпочтительно, 3-12%, особенно предпочтительно, 5-9% и еще более предпочтительно, 6-8%. Процентное содержание указывает на количество этилцеллюлозы (или Surelease^® ) от общего веса препарата.

Рецептуры препаратов, предпочтительно, содержат жирный спирт в качестве второго компонента, помимо целлюлозы, который вызывает эффект пролонгированного действия. Жирный спирт может представлять собой лауриловый, миристиловый, стеариловый, цетилстеариловый, цериловый и/или цетиловый спирт. Количество жирного спирта в матрице составляет 5-30%, предпочтительно, 10-25% и, особенно предпочтительно, 15-20%. Особенно предпочтительным является количество жирного спирта около 20% (если матрицу получают грануляцией распылением) или около 18% (если матрицу получают экструзией). Все значения в процентах показывают количество жирного спирта от общего веса препарата.

Рецептуры с особенностями высвобождения по данному изобретению содержат, в частности, матрицы, включающие этилцеллюлозу и, по меньшей мере, один жирный спирт в качестве компонентов, оказывающих значительное влияние на характеристики высвобождения из матрицы. Количество этилцеллюлозы и, по меньшей мере, одного жирного спирта может меняться значительно, так что можно получать препараты с различными профилями высвобождения. Даже несмотря на то, что препараты по изобретению обычно содержат оба вышеуказанных компонента, в некоторых случаях может быть предпочтительно, чтобы препараты содержали только этилцеллюлозу или жирный(-е) спирт(-ы) в качестве компонентов, определяющих характер высвобождения.

Рецептуры по данному изобретению при необходимости могут содержать дополнительные компоненты, которые оказывают эффект пролонгированного высвобождения. Однако следует гарантировать, что высвобождение активных соединений из рецептуры и устойчивость при хранении рецептуры находятся в соответствии с настоящим изобретением и на них не оказывается отрицательное воздействие. Такие дополнительные компоненты с эффектом пролонгированного высвобождения могут представлять собой полиалкиленгликоли и, особенно предпочтительно, полиэтиленгликоли.

Согласно изобретению рецептуры, которые обеспечивают высвобождение активных соединений в соответствии с изобретением, могут содержать, помимо матрицеобразующих полимеров, наполнители и дополнительные вещества, такие как добавки для грануляции, смазки, красители, вещества, повышающие текучесть, и пластификаторы.

В качестве наполнителей можно применять лактозу, глюкозу или сахарозу, крахмалы и их гидролизаты, микрокристаллическую целлюлозу, целлактозу, спирты сахаров, такие как сорбит или маннит, плохо растворимые соли кальция, такие как дигидроортофосфат кальция, гидроортофосфат кальция или трикальцийфосфат.

Повидон можно использовать в качестве вещества, способствующего грануляции.

В качестве веществ, повышающих текучесть, и в качестве смазок, предпочтительно, можно применять высокодисперсный диоксид кремния (Aerosil ^®), тальк, кукурузный крахмал, оксид магния и стеарат магния и/или кальция.

В качестве смазок, предпочтительно, можно применять стеарат магния и/или стеарат кальция. Также предпочтительно можно применять жирные кислоты, такие как стеариновая кислота, или жиры, такие как касторовое масло.

В качестве добавок, влияющих на замедление (пролонгацию), также можно применять полиэтиленгликоли и жирные спирты, такие как цетиловый и/или стеариловый спирт, и/или цитостеариловый спирт.

В состав матрицы для пролонгированного высвобождения можно включать другие фармацевтически приемлемые эксципиенты, известные в технике, такие как поверхностно-активные вещества, консерванты, разбавители, агенты, способствующие грануляции, красители, ароматизаторы, детергенты, буферы и/или агенты, противодействующие слипанию, если рецептура все еще обеспечивает особенности высвобождения по данному изобретению, т.е. пролонгированное, инвариантное и, при наличии нескольких соединений, независимое высвобождение. Такие рецептуры также должны обеспечивать хорошую стабильность активных соединений в матрице при хранении.

Если применяются наполнители и добавки, такие как красители и вышеупомянутые смазки, агенты, способствующие текучести, и пластификаторы, следует применять меры предосторожности, чтобы согласно изобретению применялись только такие комбинации, которые вместе с матрицеобразующим веществом, и/или такие матрицеобразующие вещества, которые гарантируют профили высвобождения активных соединений по данному изобретению.

Все эти дополнительные компоненты рецептуры выбирают таким образом, чтобы матрица для высвобождения приобрела характер практически не набухающей в воде или не набухающей в буфере и неэрозионной диффузионной матрицы.

В соответствии с изобретением особенно предпочтительной является рецептура, которая содержит этилцеллюлозу или Surelease^® Е-7-7050 в качестве матрицеобразующего вещества, стеариловый спирт в качестве жирного спирта, стеарат магния в качестве смазки, лактозу в качестве наполнителя и повидон в качестве добавки для грануляции.

Матрицы по данному изобретению можно использовать для получения препаратов, которые высвобождают активные соединения пролонгирование, независимо и инвариантно и которые высвобождают одинаковые количества активных веществ в единицу времени. Конкретно это означает, что в случае комбинации оксикодон/налоксон, содержащей 12 мг оксикодона и 4 мг налоксона, за первые 4 часа высвобождается 25% оксикодона и 25% налоксона. Соответственно, в случае комбинации оксикодона/налоксона, содержащей 24 мг оксикодона и 8 мг налоксона, за первые 4 часа выделяется 25% оксикодона и 25% налоксона, причем в обоих случаях отклонение от среднего значения (которое в данном случае равно 25% оксикодона или налоксона) составляет не более 20%.

Такое поведение - одинаковое высвобождение обоих активных соединений - может быть желательным с точки зрения медицинского применения.

Предпочтительный вариант изобретения относится к препаратам, которые высвобождают 1-40%, предпочтительно, 5-35%, более предпочтительно, 10-30% и еще более предпочтительно, 15-25% оксикодона и/или налоксона за 15 минут. В других предпочтительных вариантах изобретения за 15 минут высвобождается 15-20%, 20-25%, около 15%, около 20% или около 25% оксикодона и/или налоксона.

Другой предпочтительный вариант изобретения относится к препаратам, которые высвобождают 25-65%, предпочтительно, 30-60%, более предпочтительно, 35-55% и еще более предпочтительно, 40-50% оксикодона и/или налоксона за один час. Предпочтительные варианты изобретения также относятся к препаратам, которые высвобождают 40-45%, 45-50%, примерно, 40%, около 45% или около 50% оксикодона и/или налоксона за один час.

Еще один предпочтительный вариант изобретения относится к препаратам, которые высвобождают 40-85%, предпочтительно, 45-80%, более предпочтительно, 45-75% и, еще более предпочтительно, 45-55%, 50-60%, 55-65%, 65-75% или 75-85% оксикодона и/или налоксона за 2 часа. Предпочтительные варианты также включают препараты, которые высвобождают около 45%, около 50%, около 55%, около 60%, около 65%, около 70%, около 75%, около 80% или около 85% оксикодона и/или налоксона за 2 часа.

Один предпочтительный вариант изобретения относится к препаратам, которые высвобождают 60-100%, предпочтительно, 75-95%, более предпочтительно, 85-95% и, еще более предпочтительно, 80-90% оксикодона и/или налоксона за 4 часа. Предпочтительные варианты изобретения также относятся к препаратам, которые высвобождают 80-85%, 85-90%, около 80%, около 85% или около 90% оксикодона и/или налоксона за 4 часа.

Один предпочтительный вариант изобретения относится к препаратам, которые высвобождают около 65-100%, предпочтительно, 75-100%, более предпочтительно, 80-95% и, еще более предпочтительно, 80-85%, 85-90% или 90-95% оксикодона и/или налоксона за 7 часов. Предпочтительные варианты изобретения также относятся к препаратам, которые высвобождают около 80%, около 85%, около 90% или около 95% оксикодона и/или налоксона за 7 часов.

Еще один предпочтительный вариант изобретения относится к препаратам, которые высвобождают 85-100%, предпочтительно, 90-100%, более предпочтительно, 95-100% и, еще более предпочтительно, около 95% или 100% оксикодона и/или налоксона за 12 часов.

Препараты по изобретению можно получать в виде всех обычно применяемых форм, которые в принципе применимы для препаратов замедленного (пролонгированного) действия и которые гарантируют, что активные соединения высвобождаются в соответствии с изобретением. Особенно пригодны таблетки, многослойные таблетки и капсулы. Можно использовать дополнительные формы, такие как гранулы или порошки, причем приемлемыми являются только те формы, которые обеспечивают достаточное замедление и особенности высвобождения по данному изобретению.

Фармацевтические препараты могут также содержать пленочные покрытия. Однако следует гарантировать, что пленочное покрытие не окажет негативного влияния на особенности высвобождения активных соединений из матрицы и на устойчивость активных соединений в матрице при хранении. Такие пленочные покрытия могут быть окрашены или, при необходимости, могут содержать начальную дозу активных соединений. Эти начальные дозы активных соединений высвобождаются мгновенно, так что их эффективный уровень в плазме крови достигается очень быстро. Следует гарантировать, что покрытие препаратов по данному изобретению не оказало негативного влияния на особенности высвобождения активных соединений.

Активные соединения, которые входят в состав по данному изобретению и которые высвобождаются из матрицы по изобретению пролонгированно, инвариантно и, при наличии нескольких соединений, независимо, и которые также стабильно хранятся в матрице, не ограничиваются конкретным классом соединений.

Так, фармацевтически активные соединения по данному изобретению включают антипиретики, анальгетики и противовоспалительные агенты, такие как индометацин, аспирин, диклофенак, ибупрофен, противоязвенные агенты, такие как сульпирид, вазодилататоры при сердечной недостаточности, такие как нифедипин, периферические вазодилататоры, такие как ифенпродил тартрат, антибиотики, такие как ампициллин, хлорамфеникол или эритромицин, синтетические антимикробные агенты, такие как налидиксовая кислота, спазмолитики, такие как пропантелина бромид, противокашлевые и антиастматические агенты, такие как теофиллин или аминофиллин, бронходилататоры, такие как дипрофиллин, диуретики, такие как фуросемид, миорелаксанты, такие как хлорфенезина карбамат, агенты, улучшающие показатели церебрального метаболизма, такие как меклофеноксата гидрохлорид, слабые транквилизаторы, такие как оксазолам, диазепам или клотиазепам, сильные транквилизаторы, такие как сульпирид, бета-блокаторы, такие как пиндолол, антиаритмические агенты, такие как прокаинамида гидрохлорид, антикоагулянты, такие как тиклопидина гидрохлорид, антиэпилептики, такие как фенитоин, антигистаминные средства, такие как хлорфенирамина малеат, противорвотные средства, такие как дифенидола гидрохлорид, гипотензивные агенты, такие как диметиламиноэтилрезерпилината гидрохлорид, симпатомиметики, такие как дигидроэрготамина мезилат, отхаркивающие средства, такие как бромгексина гидрохлорид, пероральные антидиабетические агенты, такие как глибенкламид, сердечно-сосудистые средства, такие как убидекаренон, препараты железа, такие как сульфат двухвалентного железа, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства или витамины. Особенно предпочтительными являются анальгетики, включающие группу опиатов и опиоидов, такие как оксикодон, морфин, дигидрокодеин, оксиморфин, бупренорфин или трамадол. Также предпочтительными являются антагонисты анальгетиков, такие как налтрексон или налоксон. Другие опиоидные агонисты и антагонисты можно найти, например, в Международной заявке WO 99/32119.

Особенно предпочтительными являются рецептуры по данному изобретению, которые в качестве фармацевтически активных веществ содержат опиоидные анальгетики (опиоидные антагонисты) и/или опиоидные антагонисты.

Согласно изобретению опиоидные анальгетики или опиоидные агонисты содержат все соединения, которые относятся к классу NO2A опиоидных анальгетиков согласно АТС по классификации ВОЗ и которые проявляют анальгетический эффект при применении по данному изобретению. Предпочтительно, опиоидные агонисты выбирают из группы, включающей морфин, оксикодон, гидроморфон, пропоксифен, никоморфин, дигидрокодеин, диаморфин, папаверетум, кодеин, этилморфин, фенилпиперидин и его производные, метадон, декстропропоксифен, бупренорфин, пентазоцин, тилидин, трамадол, гидрокодон. Дополнительные примеры применяемых по данному изобретению анальгетиков включают меперидин, оксиморфон, альфапродин, анилеридин, декстроморамид, метопон, леворфанол, феназоцин, этогептазин, пропирам, профадол, фенампромид, тиамбутен, фолкодеин, кодеин, дигидрокодеинон, фентанил, 3-транс-диметиламино-4-фенил-4-транс-карбэтокси- '-циклогексен, 3-диметиламино-0-(4-метоксифенилкарбамоил)-пропиофенона оксим, (-) -2'-гидрокси-2,9-диметил-5-фенил-6,7-бензоморфан, (-)2'-гидрокси-2-(3-метил-2-бутенил)-9-метил-5-фенил-6,7-бензоморфан, пиринитрамид, (-) -5,9-диэтил-2'-гидрокси-2-метил-6,7-бензоморфан, этиловый эфир 1-(2-диметиламиноэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3-метил-4-оксо-6-фенилиндол-2-карбоновой кислоты, 1-бензоилметил-2,3-диметил-3-(м-гидроксифенил)-пиперидин, N-аллил-7 (1-R-гидрокси-1-метилбутил)-6,14-эндо-этанотетрагидро-норорипавин, (-)2'-гидрокси-2-метил-6,7-бензоморфан, норацилметадол, феноперидин, -d1-метадол, -1-метадол, -d1-ацетилметадол, -1-ацилметадол и -1-ацетилметадол. Этот список не следует рассматривать как ограничивающий.

Особенно предпочтительными являются анальгетически эффективные опиоидные агонисты, такие как оксикодон, гидрокодон, гидроморфон, морфин, кодеин, дигидрокодеин, метадон, оксиморфон, фентанил и суфентанил. Конкретно, опиоидный агонист представляет собой оксикодон.

Согласно изобретению антагонисты представляют собой такие соединения, которые нейтрализуют действие (препятствуют действию) опиоидных агонистов (по определению выше). Такие соединения можно также найти в АТС по классификации ВОЗ. Согласно изобретению предпочтительными являются соединения, которые, при применении их по изобретению, уменьшают побочные эффекты, эффект привыкания и аддиктивный потенциал, вызываемые опиоидными агонистами. Антагонисты могут, наряду с другими, включать налтрексон, налоксон, налмефен, налорфин, налбуфин, налоксонеазинен, метилналтрексон, кетилциклазоцин, норбиналторфимин, налтриндол, 6- -налоксол и 6- -налтрексол.

В частности, предпочтительными антагонистами являются налтрексон, налмефен и налоксон. Особенно предпочтительным антагонистом является налоксон.

Согласно изобретению особенно предпочтительны рецептуры, содержащие комбинации оксикодона в качестве агониста и налоксона в качестве антагониста. Предпочтительно, агонист присутствует в избытке по сравнению с антагонистом. Избыток агониста определяют исходя из стандартной дозы антагониста, присутствующей в комбинированном препарате. Количественно избыток опиоидного агониста обычно выражают в весовом соотношении агониста к антагонисту.

В случае оксикодона и налоксона предпочтительное весовое соотношение агониста к антагонисту составляет максимально 25:1, особенно предпочтительны весовые соотношения 15:1, 10:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 и 1:1.

Используемые абсолютные количества агониста и антагониста зависят от выбора активных соединений. Согласно изобретению нужно тщательно следить, чтобы агонист и антагонист высвобождались из фармацевтического препарата, приготовленного для пролонгированного действия, только независимо и инвариантно.

Если для комбинированного препарата используют оксикодон и налоксон, до для стандартной дозы берут, предпочтительно, 10-150 мг, особенно предпочтительно, 10-80 мг оксикодона (обычно применяемые количества) и, предпочтительно, 1-50 мг налоксона.

В других предпочтительных вариантах изобретения препараты могут содержать 5-50 мг оксикодона, 10-40 мг оксикодона, 10-30 мг оксикодона или около 20 мг оксикодона. Предпочтительные варианты изобретения могут также включать препараты, содержащие 1-40 мг налоксона, 1-30 мг налоксона, 1-20 мг налоксона, 1-20 мг налоксона или 1-10 мг налоксона на стандартную дозу.

Согласно изобретению соотношение оксикодона и налоксона следует выбирать таким образом, чтобы гарантировались профили высвобождения по изобретению обоих активных веществ и чтобы агонист мог проявлять свое анальгетическое действие, в то время как количество агониста выбирают таким образом, чтобы оно уменьшало или прекращало действие агониста, вызывающее привыкание или аддикцию и побочные эффекты, (практически) не влияя на анальгетическое действие агониста. Согласно изобретению привыкание и аддикцию, а также стойкий запор и ослабление дыхания следует рассматривать как побочные эффекты анальгетически эффективных опиоидных агонистов.

Хотя это может не подчеркиваться специально, термин "агонист" или "антагонист" всегда охватывает фармацевтически приемлемые и одинаково действующие производные, соли и т.п. Например, если упоминается оксикодон или налоксон, то это означает, помимо свободного основания, их гидрохлорид, сульфат, бисульфат, тартрат, нитрат, цитрат, битартрат, фосфат, малат, малеат, гидробромид, гидроиодид, фумарат, сукцинат и т.п.

Согласно изобретению агонисты и антагонисты готовят в виде препарата таким образом, чтобы они высвобождались из полученного фармацевтического препарата пролонгированно, независимо и инвариантно. Это не означает, что антагонист находится в избытке по сравнению с агонистом. Напротив, это означает, что предпочтительно в рецептурах комбинации агонист/антагонист, имеющей профиль высвобождения по изобретению, агонист находится в избытке по сравнению с антагонистом.

Препараты по изобретению для лечения боли можно применять перорально, назально, ректально и/или в виде ингаляций. Согласно изобретению парентеральное применение не предусматривается. Особенно предпочтительна рецептура для перорального приема.

Рецептуры по данному изобретению можно получать иммобилизацией активного соединения в матрицу, например, плавлением, вымораживанием при распылении, распылительной сушкой, грануляцией, прямым таблетированием и/или экструзией.

Фармацевтические препараты или продукты предварительных стадий их получения по данному изобретению можно получать грануляцией с увеличением (build-up, укрупнение) и с уменьшением (brake-down, измельчение) размера частиц. Предпочтительным вариантом изобретения является распылительная грануляция с последующей сушкой гранул. Другим предпочтительным вариантом изобретения является получение гранул грануляцией с укрупнением (build-up) в барабане или на грануляционном диске. Гранулы можно затем прессовать, например, в таблетки, используя известные добавки и методики.

Специалист в данной области техники знаком с методами грануляции, используемыми в фармацевтической промышленности. В Примерах вариантов (см. ниже) описаны конкретные варианты изобретения. Однако в пределах компетенции специалиста в данной области техники адаптировать параметры процесса для достижения конкретных целей.

Фармацевтические рецептуры по данному изобретению или их предшественники лучше получать экструзией (вместо грануляции), так как это позволяет опустить несколько производственных стадий (таких как сушка гранулята при грануляции распылением), так что рецептуры по изобретению можно получать более эффективно и более дешево.

Так как получение рецептур по данному изобретению методом экструзии представляет собой непрерывный процесс, можно опустить несколько производственных стадий (по сравнению с другими методами, такими как грануляция распылением), в результате процесс производства рецептур по данному изобретению становится более эффективным.

Для получения рецептур по данному изобретению методом экструзии можно не применять Surelease^® Е-7-7050, который содержит в качестве пластификатора дибутилсебацинат и другие компоненты, а использовать непосредственно этилцеллюлозу, в результате процесс производства становится дешевле и эффективнее.

Получение фармацевтических препаратов или их предшественников (продуктов предшествующих стадий) в соответствии с изобретением методом экструзии является особенно выгодным. В одном предпочтительном варианте изобретения фармацевтические препараты или их предшественники получают прямой и обратной экструзией расплава в двухшнековых экструдерах. Другим предпочтительным вариантом изобретения является получение методом экструзии в экструдерах с одним шнеком или с большим числом шнеков. Эти экструдеры также могут включать смесители (элементы для замешивания).

Экструзия является хорошо изученным производственным процессом в фармацевтической технологии и хорошо известна специалисту в данной области техники. Специалист в данной области техники понимает, что в процессе экструзии различные параметры, такие как скорость подачи, скорость шнека, температура в различных нагревательных зонах экструдера (если это возможно), содержание воды и т.д. могут меняться, чтобы получать продукты с заданными характеристиками. В разделе Примеры дано много примеров препаратов по изобретению, полученных методом экструзии.

Вышеуказанные параметры зависят от конкретного типа используемого экструдера. Для получения рецептур по данному изобретению экструзию можно осуществлять в одно- и многошнековых экструдерах, которые могут иметь шнеки, вращающиеся в одном или в обратном направлениях (экструдеры прямого и обратного вращения). Скорость подачи компонентов зависит от конкретного типа экструдера.

Вышеуказанные параметры зависят от конкретного типа используемого экструдера. В процессе экструзии температура нагревательных зон, в которых происходит плавление компонентов рецептуры по изобретению, может быть 40-120°С, предпочтительно, 50-100°С, более предпочтительно, 50-90°С, еще более предпочтительно, 50-70°С и, наиболее предпочтительно, 50-65°С, в особенности если используют двухшнековые экструдеры с обратным вращением шнеков (такие как Leistritz Micro 18 GGL). Специалист в данной области техники хорошо понимает, что не каждую нагревательную зону следует разогревать. В частности, в зоне после дозатора, где смешиваются компоненты, может быть необходимо охлаждение, примерно, до 25°С. Скорость шнека может меняться от 100 до 500 оборотов в минуту (об/мин), предпочтительно от 100 до 250 об/мин, более предпочтительно, от 100 до 200 об/мин и, наиболее предпочтительно, около 150 об/мин, в особенности если используют двухшнековые экструдеры с обратным вращением (противовращением) шнеков (такие как Leistritz Micro 18 GGL). При необходимости можно выбирать геометрию и диаметр фильеры. Диаметр фильеры обычно применяемых экструдеров, как правило, составляет 1-10 мм, предпочтительно, 2-8 мм и, наиболее предпочтительно, 3-5 мм. Различные экструдеры могут отличаться в зависимости от компоновки и содержать, например, смесители (элементы для замешивания). Соотношение длины и диаметра шнека экструдеров, которые могут применяться для получения препаратов по изобретению, как правило составляет около 40:1.

Типичный вертикальный разрез шнеков, которые можно использовать для получения рецептур по изобретению методом экструзии, показан на Фигурах 1А и 1В. Методы экструзии для получения фармацевтических препаратов пролонгированного действия хорошо известны специалисту в данной области техники.

В предпочтительном варианте изобретения используют двухшнековый экструдер с противовращением (обратным вращением) шнеков для получения рецептур по данному изобретению. Это может быть экструдер типа Micro 18 GGL (Leistritz AG, Nümberg, Germany). Экструдер для данного предпочтительного варианта изобретения не содержит элементов для замешивания (см. также Фигуру 1А). Скорость подачи компонентов, применяемых для получения рецептуры по данному изобретению, составляет 1-3 кг/час, предпочтительно, 1-2 кг/час. Особенно предпочтительна скорость подачи 1.5 кг/час. Температура нагревательных зон составляет 40-120°С, 50-100°С, предпочтительно, 50-90°С, более предпочтительно, 50-70°С. Особенно предпочтительна температура 50-65°С. Экструдер имеет 10 нагревательных зон. В первой нагревательной зоне компоненты обычно охлаждаются, примерно, до 25°С. Температура в других нагревательных зонах, предпочтительно, составляет около 50-65°С и может меняться для каждой нагревательной зоны. Скорость шнека составляет 1-500 об/мин, предпочтительно, 1-250 об/мин, более предпочтительно, 120-200 об/мин и еще более предпочтительно, 150 об/мин. Диаметр мундштука составляет 1-10 мм, предпочтительно, 2-8 мм или 3-5 мм. В особенно предпочтительном варианте изобретения диаметр мундштука составляет около 3 мм.

Как правило, температуры нагревательных зон следует выбирать таким образом, чтобы не разрушались фармацевтически активные соединения. Скорость подачи и скорость шнека выбирают так, чтобы фармацевтически активные соединения высвобождались из препаратов пролонгированно, независимо и инвариантно и были устойчивы при хранении в матрице. Например, если скорость подачи увеличивается, скорость шнека следует соответственно увеличить, чтобы обеспечить то же самое пролонгирование (замедление).

Специалист в данной области техники знает, что все вышеуказанные параметры зависят от конкретных условий получения (типа экструдера, геометрии шнека, количества компонентов и т.д.) и их можно адаптировать таким образом, чтобы препараты, получаемые экструзией, обеспечивали пролонгированное, независимое и инвариантное высвобождение, а также вышеуказанную устойчивость при хранении. Специалист в данной области техники знает, как соответствующим образом корректировать вышеуказанные параметры.

Специалист в данной области техники может из Примеров (см. ниже) сделать вывод, что изменяя параметры экструзии и изменяя композицию в том, что касается соединений, ответственных в основном за особенности высвобождения из препаратов, можно получать препараты с различными профилями высвобождения. Так, настоящее изобретение позволяет впервые (сначала) получить препарат с заданным профилем высвобождения оксикодона и налоксона или одного налоксона, варьируя, например, количество жирных спиртов или матрицеобразующего полимера этилцеллюлозы, а также параметры производства, такие как температура, скорость шнека (в процессе экструзии) или давление, при получении таблеток.

После того как получен препарат с заданным профилем высвобождения, специалист в данной области техники может изменять в препаратах по изобретению количества активных соединений в препаратах, как показано выше. Препараты, содержащие различные количества активных соединений, но, что касается остальных компонентов, имеющие практически одинаковый состав, должны иметь характеристики пролонгированного, инвариантного и независимого высвобождения.

Таким образом, в разделе Примеры описано много примеров, показывающих, что препараты с различными профилями высвобождения можно получать, изменяя количество, например, этилцеллюлозы. В других примерах показано, что, если получен препарат с установленным заданным профилем высвобождения, изменение количества налоксона не будет влиять на особенности высвобождения таких препаратов, если разницу в количестве активного вещества заменить фармацевтически инертными эксципиентами, такими как лактоза.

Получение препаратов по данному изобретению методом экструзии предпочтительно для рецептур, содержащих в качестве активных соединений опиоидные анальгетики и опиоидные антагонисты. Особенно предпочтительно получение рецептур по данному изобретению, содержащих оксикодон и налоксон, причем предпочтительные весовые отношения агониста к антагонисту составляют, максимально, 25:1, предпочтительно, 20:1, 15:1, 10:1, 5:1, 2:1 и 1:1.

Предпочтительный вариант изобретения относится к препарату, который содержит матрицу по изобретению и налоксон в качестве фармацевтически активного соединения. Такие препараты удобно использовать при некоторых других показаниях.

Препараты по изобретению, содержащие в качестве активных соединений опиоидные антагонисты, такие как налоксон, можно использовать, например, для полного или частичного лечения вызываемых опиоидами побочных эффектов. Такие побочные эффекты могут включать головокружение, ослабление дыхания, злоупотребление опиоидами, развитие толерантности и аддикции и, частично, стойкий запор.

Препараты по изобретению, которые содержат налоксон в качестве фармацевтически активного соединения, предпочтительно, применяются для лечения вызываемого опиоидами стойкого запора. Почти у 90% пациентов, получающих в качестве лечения опиоиды, наблюдаются признаки стойкого запора, который может быть ответственен за другие дополнительные недомогания, такие как дискомфорт, тяжесть и боль в животе, тошнота и рвота, анорексия, геморрой, анальные трещины, энкопрез, парадоксальная диарея, задержка мочи, "ложная" закупорка кишечника и язва толстой кишки, которая может привести к прободению (Neuenschander et al. (2002), Palliativmedizin auf einem Blick, Schweizerische Krebsliga).

Преимущество применения препаратов по изобретению, содержащих налоксон, состоит в том, что они обеспечивают пролонгированное действие антагониста налоксона. Например, если пациентам, испытывающим боль, одновременно давать опиоидные анальгетики, применение таких препаратов, содержащих налоксон, делает возможным продолжительное лечение вызываемых опиоидами побочных эффектов, включая стойкий запор. В частности, применение налоксона в виде рецептуры пролонгированного действия позволяет эффективно лечить вызываемый опиоидами стойкий запор. В то же время при одновременном приеме это гарантирует, что не разовьется толерантность в отношении опиоидных анальгетиков. Помимо этого, применение налоксона не ведет к какому-либо нарушению метаболизма воды и электролитов и не вызывает раздражения толстой кишки.

Наличие рецептуры пролонгированного действия, содержащей в качестве единственного активного соединения налоксон, имеет также то преимущество, что пациенты, которых лечат опиоидными анальгетиками, могут получать дозу налоксона, достаточную для нейтрализации (противодействия) вызываемых опиоидами побочных эффектов без заметного снижения аналгезии. При доступности препаратов по изобретению, которые содержат различные количества налоксона, появляется возможность конкретно лечить нуждающихся в лечении боли пациентов, которые получают различные количества опиоидных агонистов или различные опиоидные агонисты.

Еще один предпочтительный вариант изобретения относится к применению препаратов по изобретению, содержащих налоксон, для лечения вызываемого опиоидами зуда. Зуд, вызываемый опиоидами, является одним из испытываемых больными побочных эффектов, в высшей степени неприятным.

В другом варианте изобретения препараты, содержащие налоксон, можно также использовать для лечения идиопатических синдромов, таких как зуд неясного происхождения или зуд, вызванный холестазом и/или почечной дисфункцией. Эти препараты можно также использовать для лечения хронического идиопатического зуда или синдрома раздраженного кишечника. Так препараты по данному изобретению, содержащие налоксон в качестве фармацевтически активного соединения, можно применять по многим медицинским показаниям и для многих целей, которые могут быть связаны или не связаны с опиоидами. Так как препараты по изобретению обеспечивают пролонгированное и воспроизводимо инвариантное высвобождение, они позволяют эффективно лечить вышеуказанные синдромы.

В предпочтительном варианте препараты по данному изобретению, содержащие налоксон в качестве активного соединения, высвобождают 30-60%, предпочтительно, 35-55%, более предпочтительно, 40-50% и, еще более предпочтительно, 40-45% или 45-50% налоксона за 90 минут. В другом предпочтительном варианте изобретения препараты, содержащие налоксон, высвобождают около 40%, около 45% или около 50% активного соединения за 90 минут.

В другом предварительном варианте препараты по изобретению, содержащие налоксон, высвобождают 30-70%, предпочтительно, 35-65% и более, предпочтительно, 40-60% налоксона за 120 минут. Еще в одном варианте изобретения препараты, содержащие налоксон, высвобождают, предпочтительно, 35-40%, 40-45% и 45-50% налоксона за 120 минут. В другом предпочтительном варианте изобретения препараты, содержащие налоксон, высвобождают около 35%, около 40%, около 45%, около 50% или около 55% налоксона за 120 минут.

В другом предпочтительном варианте препараты по данному изобретению, содержащие налоксон, высвобождают 55-90%, предпочтительно, 60-80%, более предпочтительно, 65-75% и, еще более предпочтительно, 65-70% или 70-75% налоксона за 420 минут. Еще в одном предпочтительном варианте изобретения препараты, содержащие налоксон, высвобождают около 65%, около 70% или около 75% налоксона за 420 минут.

В другом предпочтительном варианте препараты по изобретению, содержащие налоксон, высвобождают 60-90%, предпочтительно, 65-85%, более предпочтительно, 70-80% и, еще более предпочтительно, 75-80% налоксона за 600 минут. Еще в одном предпочтительном варианте изобретения препараты, содержащие налоксон, высвобождают около 75%, около 80% или около 85% налоксона за 600 минут.

Примеры, которые показывают имеющие большие преимущества варианты изобретения, представлены ниже. Также приводятся примеры, которые показывают, что рецептуры по изобретению отличаются, главным образом, по своей структуре от рецептур пролонгированного действия, которые получают с применением обычных каркасообразующих полимеров. Только рецептуры, получаемые по изобретению, обеспечивают пролонгированное, инвариантное и, если имеется несколько соединений, независимое высвобождение активных соединений и являются рецептурами, устойчивыми при хранении. Примеры не следует рассматривать как ограничивающие возможные варианты изобретения.

Пример 1 - Получение таблеток с различными количествами оксикодона/налоксона в ненабухающей диффузионной матрице методом грануляции распылением.

Для получения таблеток оксикодона/налоксона по изобретению используют следующие количества перечисляемых компонентов:

Препарат (обозначение)	Oxy/Nal-0	Oxy/Nal-5	Oxy/Nal-10
Оксикодон HCl	20.0 мг	20.0 мг	20.0 мг
Налоксон HCl	-	5.0 мг	10.0 мг
Лактоза Flow Lac 100	59.25 мг	54.25 мг	49.25 мг
Повидон 30	5.0 мг	5.0 мг	5.0 мг
Surelease ®	10.0 мг сухого материала	10.0 сухого материала	10.0 сухого материала
Стеариловый спирт	25.0 мг	25.0 мг	25.0 мг
Тальк	2.5 мг	2.5 мг	2.5 мг
Mg-стеарат	1.25 мг	1.25 мг	1.25 мг

Применяемая смесь полимера Surelease^® Е-7-7050 имеет следующий состав:

Surelease® Этилцеллюлоза 20 cpi
Дибутилсебацинат
Гидроксид аммония
Олеиновая кислота
Диоксид кремния
Вода

Для получения таблеток оксикодон HCl, налоксон HCl, повидон 30 и лактозу Flow Lac 100 смешивают во вращающемся барабанном смесителе (Bohle) и затем гранулируют распылением с Surelease^® Е-7-7050 на установке для грануляции в псевдоожиженном слое (GPCG3). Материал просеивают через сито Comill 1.4 см. Дополнительную стадию грануляции проводят с расплавом жирного спирта в смесителе с высоким сдвигом (Collette). Все ядра полученных таким способом таблеток весят, в пересчете на сухое вещество, 123 мг.

Пример 2 - Получение таблеток с оксикодоном и налоксоном в ненабухающей диффузионной матрице методом экструзии.

Для получения таблеток оксикодона/налоксона по изобретению используют следующие количества перечисляемых компонентов:

Препарат (обозначение)	Oxy/Nal-Extr
оксикодон HCl	20 мг
налоксон HCl	10 мг
Коллидон 30	6 мг
Лактоза Flow Lac 100	49.25 мг
Этилцеллюлоза 45 cpi	10 мг
Стеариловый спирт	24.0 мг
Тальк	2.5 мг
Mg- стеарат	1.25 мг

Перечисленные количества оксикодона HCl, налоксона HCl, этилцеллюлозы 45 cpi, коллидона, стеарилового спирта и лактозы Flow Lac 100 смешивают во вращающемся барабанном смесителе (Bohle). Затем эту смесь экструдируют в двухшнековом экструдере с противовращением типа Micro 18 GGL (Leistritz AG, Nümberg, Germany). Температура нагревательной зоны 1 составляет 25°С, температура нагревательной зоны 2 составляет 50°С, температура нагревательных зон 3-5 составляет 60°С, температура нагревательных зон 6-8 составляет 55°С, температура нагревательной зоны 9 составляет 60°С и температура нагревательной зоны 10 составляет 65°С. Скорость вращения шнеков составляет 150 оборотов в минуту (об/мин), конечная температура расплава равна 87°С, скорость подачи 1.5 кг/час и диаметр отверстия сопла 3 мм. Экструдированный материал просеивают через сито Frewitt 0.68 × 100 мм. Затем измельченный экструдат смешивают с тальком и стеаратом магния, которые добавляют через ручное сито 1 мм, и затем прессуют в таблетки. Экструдер имеет геометрию шнека, показанную на Фиг.1А.

По сравнению с таблетками оксикодона/налоксона, которые также имеют ненабухающую диффузионную матрицу на основе Surelease^®, полученную грануляцией методом распыления (см. Пример 1), экструдированные препараты содержат меньше компонентов.

Пример 3 - Профиль высвобождения таблеток оксикодона/налоксона из Примера 1.

Высвобождение активных соединений измеряют в течение 12 часов Basket-методом в соответствии с USP при рН 12 с помощью ВЭЖХ. Испытывают таблетки Oxy/Nal-0, Oxy/Nal-5 и Oxy/Nal-10.

Из Фиг.2 и значений, перечисленных в Таблице, видно, что в случае ненабухающей диффузионной матрицы на основе Surelease ^® скорости высвобождения различных количеств оксикодона, вне зависимости от количества налоксона, остаются одинаковыми (инвариантными). Соответственно, инвариантные профили высвобождения наблюдаются для налоксона при различных количествах оксикодона.

Время (мин)	Ox/Nal-0	Ox/Nal-5-0	Ox/Nal-5-N	Ox/Nal-10-0	Ox/Nal-10-N
	Oxy	Oxy	Nal	Oxy	Nal
0	0	0	0	0	0
15	26.1	24.9	23.5	22.8	24.1
120	62.1	63	61	57.5	60.2
420	91.7	94.5	91.9	89.4	93.5
720	98.1	99.6	96.6	95.7	100.6

Величины высвобождения относятся к оксикодону или налоксону (строчка 2) и выражены в процентах. Среднее значение для высвобождения налоксона, например, за 420 мин составляет 92.7%. Максимальное отклонение при 420 мин составляет 1%. Oxy и Nal обозначают оксикодон и налоксон и показывают, к какому активному соединению относится измерение.

Пример 4 - Профиль высвобождения таблеток оксикодона/налоксона из Примера 2 при различных значениях рН.

Высвобождение активных соединений из таблеток определяют в течение 12 часов при рН 1.2 или в течение часа при рН 1.2, а затем в течение 11 часов при рН 6.5. Скорости высвобождения определяют методом Backet в соответствии с USP с помощью ВЭЖХ.

Нижеприведенные значения скорости высвобождения определяют в течение 12 часов при рН 1.2:

Время (мин)	Oxy/Nal-Extr-1,2-O	Oxy/Nal-Extr-1,2-N
	Oxy	Nal
0	0	0
15	24.1	24.0
120	62.9	63.5
420	92.9	93.9
720	96.9	98.1

Нижеприведенные значения скорости высвобождения определяют в течение часа при рН 1.2 и 11 часов при рН 6.5.

Время (мин)	Oxy/Nal-Extr-6,5-O	Oxy/Nal-Extr-6,5-N
	Oxy	Nal
0	0	0
60	48.1	49.2
120	65.0	64.7
240	83.3	81.8
420	94.1	92.3

Величины высвобождения относятся к оксикодону или налоксону (строчка 2) и выражены в процентах. Oxy и Nal обозначают оксикодон и налоксон и показывают, к какому активному соединению относится измерение.

Сравнение значений, приведенных в Таблице из Примера 4 и в Таблице из Примера 3, четко показывает, что вне зависимости от процесса получения активные соединения высвобождаются из препаратов в равных количествах. Например, 89.4% оксикодона высвобождается за 420 минут из таблеток, полученных грануляцией распылением (таблетки Ox/Nal-10, см. Пример 3), тогда как из экструдированных таблеток (Ox/Nal-Extr-1,2-O, Пример 4) за 420 минут высвобождается 92.9%. Таким образом, отклонение величины высвобождения оксикодона из экструдированных таблеток от среднего значения величины высвобождения оксикодона из таблеток, полученных методом грануляции распылением (91.9% за 420 минут), составляет 1.1%. 93.5% налоксона высвобождается за 420 минут из таблеток, полученных грануляцией распылением (таблетки Ox/Nal-10, см. Пример 3), тогда как из экструдированных таблеток (Ox/Nal-Extr-1,2-O, Пример 4) за 420 минут высвобождается 93.9%. Отклонение величины высвобождения налоксона из экструдированных таблеток от среднего значения величины высвобождения оксикодона из таблеток, полученных методом грануляции распылением (92.7% за 420 минут), составляет 1.3%.

Кроме того, при сравнении значений в Таблицах из Примера 4 и на Фигурах 3А и 3В, что вне зависимости от значения рН, при котором определяются скорости высвобождения, высвобождение оксикодона и налоксона остается одинаковым и инвариантным.

Пример 5 - Сравнительный пример: особенности высвобождения из таблеток Valoron ^®.

Мониторинг высвобождения активных веществ из таблеток проводят в течение 7 часов. Таблетки Valoron ^®, содержащие 50 мг тилидина и 4 мг налоксона (Ti/Nal - 50/4), или 100 мг тилидина и 8 мг налоксона (Ti/nal - 100/8), или 150 мг тилидина и 12 мг налоксона (Ti/Nal - 150/12), испытывают методом Basket в соответствии с USP в течение часа при рН 1.2, а затем еще в течение 6 час при рН 6.5 с помощью ВЭЖХ.

На Фигурах 4А и 4В и из значений, приведенных в Таблице, видно, что в случае набухающей (и, возможно, эрозионной) диффузионной матрицы с релевантными количествами НРМС высвобождение различных количеств тилидина заметно меняется и не является инвариантным для различных количеств налоксона. В свою очередь, это применимо к налоксону. Это означает, что для данного значения рН высвобождение активных соединений не является независимым друг от друга.

Время (мин)	Ti/Nal-50/4-T	Ti/Nal-50/4-N	Ti/Nal-100/8-T	Ti/Nal-100/8-N	Ti/Nal-150/12-T	Ti/Nal-150/12-N
	Til	Nal	Til	Nal	Til	Nal
0	0	0	0	0	0	0
60	37.2	27.6	33.9	27.3	29.9	23.3
120	47.6	31.7	46.5	33.4	41.5	28.5
180	54.7	37.4	55	41.2	48.2	35
240	59.7	44	68.2	59.5	54.5	40.1
300	65.2	50.6	82.6	72.9	60.5	47.5
360	70.3	58	85.7	82.7	67.2	56.4
420	74.2	60.8	93.1	90.9	84.9	78.9

Величины высвобождения относятся к тилидину или налоксону (строчка 2) и выражены в процентах. Среднее значение высвобождения налоксона, например, за 420 мин составляет 78.87%. Максимальное отклонение за 420 минут составляет 20.4%. Til и Nal обозначают тилидин и налоксон и показывают, к какому активному соединению относится измерение.

Пример 6 - Сравнение структуры таблеток из Примеров 1 и 2 с таблетками Valoron ^® методом электронной микроскопии.

Для исследования методом электронной микроскопии выбирают таблетки, содержащие 20 мг оксикодона и 10 мг налоксона и полученные либо грануляцией распылением в соответствии с Примером 1 (Ox/Nal-10), либо экструзией в соответствии с Примером 2 (Oxy/Nal-Extr). Кроме того, используют таблетки Valoron^®, содержащие 100 мг тилидина и 8 мг налоксона. На Фигурах 5А и 5В показаны полученные методом сканирующей электронной микроскопии при различном увеличении снимки таблетки Ox/Nal-10 состава по данному изобретению, полученного методом грануляции распылением. На Фигурах 6А и 6В показаны полученные методом сканирующей электронной микроскопии снимки таблеток Oxy/Nal-Extr состава по данному изобретению, полученного методом экструзии. На Фигурах 7А и 7В показаны полученные методом сканирующей электронной микроскопии снимки таблетки Valoron^® N.

При сравнении фигур можно четко видеть, что таблетки с рецептурой по изобретению имеют поверхность значительно более тонкой и более гомогенной микроструктуры, с меньшим количеством трещин, чем таблетки Valoron^®, вне зависимости от того, получены ли таблетки грануляцией распылением или экструзией. Структурные различия являются возможной причиной различных особенностей высвобождения из различных препаратов.

Пример 7 - Получение таблеток, содержащих различные количества налоксона и различные матрицы, грануляцией распылением.

Для получения налоксона используют следующие количества перечисленных компонентов.

Препарат (обозначение)	Nal-5-Eud	Nal-5-Sure	Nal-10-Sure
Налоксон HCl	5.0 мг	5.0 мг	10.0
Лактоза Flow Lac 100	74.25	74.25	69.25
Повидон 30	5.0	5.0	5.0
EUDRAGIT® RS 30D	10 мг сухого материала	-	-
Surelease ®	-	10 мг сухого материала	10 мг сухого материала
Триацетин	2.0 мг	-	-
Стеариловый спирт	25.0 мг	25.0 мг	25.0 мг
Тальк	2.5 мг	2.5 мг	2.5 мг
Mg-стеарат	1.25 мг	1.25 мг	1.25 мг

EUDRAGIT^® RS 30D можно получить от Röhm GmbH, Darmstadt. Surelease ^® можно получить от Colorcon Ltd, Idstein.

Используют полимерные смеси EUDRAGIT^® RS 30D и Surelease^® следующего состава:

EUDRAGIT® RS 30D	Surelease®
Сополимер В аммония метакрилата	Этилцеллюлоза 20 cpi
Сорбиновая кислота	Дибутилсебацинат
Гидроксид натрия	Гидроксид аммония
Вода	Олеиновая кислота
	Диоксид кремния
	Вода

Для получения таблеток налоксон HCl, повидон 30 и лактозу Flow Lac 100 смешивают во вращающемся барабанном смесителе (Bohle) и затем гранулируют распылением с EUDRAGIT^® RS 30D или с Surelease^® на установке для грануляции в псевдоожиженном слое (GPCG3). Дополнительную стадию грануляции проводят с расплавом жирного спирта в смесителе с высоким сдвигом (Collette). Все ядра полученных таким способом таблеток весят, в пересчете на сухое вещество, 125 мг.

Пример 8 - Получение таблеток с налоксоном и ненабухающей диффузионной матрицей методом экструзии.

Для получения таблеток налоксона по изобретению используют следующие количества перечисляемых компонентов:

Препарат (обозначение)	Nal-Extr
налоксон HCl	10 мг
Лактоза Flow Lac 100	70.25 мг
Коллидон 30	5 мг
Этилцеллюлоза 45 cpi	8 мг
Стеариловый спирт	26.0 мг
Тальк	2.5 мг
Mg-стеарат	1.25 мг

Перечисленные количества налоксона HCl, этилцеллюлозы 45 cpi, коллидона, стеарилового спирта и лактозы Flow Lac 100 смешивают во вращающемся барабанном смесителе (Bohle). Затем эту смесь экструдируют в двухшнековом экструдере с противовращением типа Micro 18 GGL (Leistritz AG, Nürnberg, Germany). Температура нагревательной зоны 1 составляет 25°С, температура нагревательной зоны 2 составляет 50°С, температура нагревательных зон 3-10 составляет 55°С. Скорость вращения шнеков составляет 140 оборотов в минуту (об/мин), температура полученного расплава равна 65°С, скорость подачи 1.25 кг/час и диаметр отверстия сопла 3 мм. Экструдированный материал просеивают через сито Frewitt 0.68 × 100 мм. Затем измельченный экструдат смешивают с тальком и стеаратом магния, которые добавляют через ручное сито 1 мм, и затем прессуют в таблетки. Экструдер имеет геометрию шнека, показанную на Фиг.1.

По сравнению с таблетками оксикодона/налоксона, которые также имеют ненабухающую диффузионную матрицу на основе Surelease^®, полученную грануляцией методом распыления (см. Пример 7), экструдированные препараты содержат меньше компонентов.

Пример 9 - Особенности высвобождения из таблеток налоксона из Примера 7.

Высвобождение активного соединения определяют в течение 16 часов методом Basket в соответствии с USP при рН 1.2 с помощью ВЭЖХ. Проводят испытание двух таблеток (обозначенных А и В) Nal-5-Eud, Nal-5-Sure и Nal-1-Sure.

На Фигурах 8А и 8В и из значений, приведенных в Таблице, видно, что в случае ненабухающей диффузионной матрицы на основе Surelease ^® скорость высвобождения налоксона вне зависимости от абсолютного количества воспроизводимо не меняется и остается практически равной (инвариантной). Это не относится к высвобождению налоксона из матрицы на основе Eudragit^® .

Время (мин)	Nal-5-Eud-A	Nal-5-Eud-B	Nal-5-Sure-A	Nal-5-Sure-B	Nal-10-Sure-A	Nal-10-Sure-B
0	0	0	0	0	0	0
15	18.48	18.23	23.86	21.97	20.65	22.25
90	40.46	26.15	46.74	47.33	45.18	45.98
240	62.43	53.47	70.48	69.49	69.13	68.76
420	82.9	72.27	91.04	88.69	88.06	87.05
720	97.46	85.74	100.62	99.1	96.05	96.75
960	107.6	96.25	102.26	102.33	97.91	97.43

Величины высвобождения относятся к налоксону и выражены в процентах. Среднее значение для высвобождения налоксона, например, из таблеток Nal-Sure за 90 мин составляет 46.3%. Максимальное отклонение при 90 мин составляет 2.2%. Среднее значение в этой временной точке для таблеток Nal-Eud составляет 33.3%, а отклонение составляет 21.5%.

Пример 10 - Особенности высвобождения из таблеток налоксона из Примера 8

Высвобождение активного соединения определяют для различных таблеток в течение 12 часов методом Basket в соответствии с USP при рН 1.2 с помощью ВЭЖХ.

На Фигуре 9 и из значений, приведенных в Таблице, видно, что высвобождение налоксона вне зависимости от способа получения воспроизводимо не меняется, когда таблетки получают экструзией.

Время (мин)	Nal-Extr-A	Nal-Extr-B	Nal-Extr-C
0	0	0	0
15	15	15	14.3
120	40.7	41.9	40.1
420	72	75.2	73.6
720	90.1	92.4	91.2

Величины высвобождения относятся к налоксону и выражены в процентах. Среднее значение для высвобождения налоксона в случае таблеток Nal-Extr за 120 мин составляет 40.9%. Максимальное отклонение во временной точке 120 мин составляет 2.4%.

Пример 11 - Сравнение структуры таблеток налоксона из Примеров 7 и 8.

Для исследования методом электронной микроскопии используют таблетки Nal-Extr из Примера 7, содержащие 5 мг (Nal-5-Extr), а также таблетки Nal-Extr из Примера 8.

На Фигурах 10А и 10В показаны снимки таблетки Nal-5-Eud, сделанные методом сканирующей электронной микроскопии при различных увеличениях. На Фигурах 11А и 11В показаны снимки таблетки Nal-Extr состава по данному изобретению, сделанные методом сканирующей электронной микроскопии при различных увеличениях.

При сравнении фигур можно четко видеть, что таблетки с рецептурой по изобретению имеют поверхность значительно более тонкой и более гомогенной структуры. В частности, на Фигурах 10А и 10В, но не на Фигурах 11А и 11В, можно видеть налет (белесоватость) налоксона. Структурные различия являются возможной причиной различных особенностей высвобождения из (поведения при высвобождении) различных препаратов.

Пример 12 - Сравнение структуры гранулятов налоксона из Примеров 7 и 8.

Для исследования методом электронной микроскопии используют грануляты, применяемые для получения таблеток из Примера 7, содержащих 10 мг (Nal-10-Sure), и таблеток Nal-Extr из Примера 8.

На Фигурах 12А и 12В показаны снимки таблетки гранулятов Nal-10-Sure, сделанные методом сканирующей электронной микроскопии при различных увеличениях. На Фигурах 13А и 13В показаны снимки гранулятов Nal-Extr состава по данному изобретению, сделанные методом сканирующей электронной микроскопии при различных увеличениях.

При сравнении фигур можно четко видеть, что вне зависимости от способа получения грануляты с рецептурой по изобретению имеют гомогенно структурированную поверхность, без больших трещин или налетов. Не желая связывать себя научной теорией, заявители полагают, что особенности структуры являются ответственными за особенности высвобождения из (поведения при высвобождении) препаратов по данному изобретению.

Пример 13 - Стабильность при хранении таблеток налоксона в зависимости от используемой матрицы.

Различные таблетки, содержащие Эудрагит^® RS30D или Surelease ^® и 5 мг налоксона, получают, как описано в Примере 1. Таблетки хранят при температуре 25°С и при относительной влажности 60%. Высвобождение определяют в различных временных точках, как описано в Примере 4.

Как видно на Фигурах 4А и 4В и из Таблиц, профили высвобождения из таблеток налоксона, приготовленных с Эудрагит^® RS30D, отличаются уже после кратковременного хранения. Напротив, профили высвобождения из таблеток, приготовленных с Surelease ^®, являются почти инвариантными даже через 15 месяцев хранения.

Время хранения (мес.)		0	1	3.5
Препарат (обозначение)		Nal-5-Eud-0	Nal-5-Eud-1	Nal-5-Eud-3.5
Время (мин)
15		16.46	12.66	15.06
90		30.29	28.78	30.6
240		52.94	43.85	47.5
480		71.07	57.37	62.86
720		83.29	66.68	73.58
1020		91.61	73.08	80.97
Время хранения(мес.)	0	3	6	15
Препарат (обозначение)	Nal-5-Sure-0	Nal-5-Sure-3	Nal-5-Sure-6	Nal-5-Sure-15
Время (мин)
15	21.58	22.52	16.04	24.36
120	49.94	49.05	51.93	55.59
420	79.83	86.32	87.99	88.49
720	91.74	97.55	100.27	97.09

В Таблице скорости высвобождения даны в процентах. В каждом случае определяют высвобождение налоксона.

Пример 14 - Получение таблеток с различными количествами оксикодона/налоксона в ненабухающей диффузионной матрице методом экструзии.

Для приготовления таблеток оксикодона/налоксона по изобретению используют нижеприведенные количества перечисленных компонентов:

Препарат (обозначение)	OxN20/1-Extr-A	OxN20/1-Extr-B	OxN20/1-Extr-C	OxN20/10-Extr-А
Оксикодон HCl	20 мг	20 мг	20 мг	20 мг
Налоксон HCl	1 мг	1 мг	1 мг	10 мг
Лактоза Flow Lac 100	58.25 мг	58.25 мг	58.25 мг	49.25 мг
Коллидон ® 30	6 мг	6 мг	6 мг	6 мг
Этилцеллюлоза	10 мг	10 мг	10 мг	10 мг
Стеариловый спирт	24 мг	24 мг	24 мг	24 мг
Тальк	1.25 мг	1.25 мг	1.25 мг	1.25 мг
Mg-стеарат	2.5 мг	2.5 мг	2.5 мг	2.5 мг

Экструзию осуществляют, как описано выше (Пример 2), параметры приводятся ниже:

OxN20/1-Extr-A:	температура:	55-63°С
	об/мин (шнек):	150 об/мин
	скорость подачи:	1.5 кг/час
OxN20/1-Extr-B:	температура:	55-63°С
	об/мин (шнек):	155 об/мин
	скорость подачи:	1.5 кг/час
OxN20/1-Extr-C:	температура:	55-63°С
	об/мин (шнек):	150.5 об/мин
	скорость подачи:	1.5 кг/час
OxN20/10-Extr-A:	температура:	55-63°С
	об/мин (шнек):	160 об/мин
	скорость подачи:	1.75 кг/час

Таблетки получают на обычном устройстве для таблетирования с приведенными ниже параметрами:

OxN20/1-Extr-A:	об/мин:	40 об/мин
	давление:	9 kN

OxN20/1-Extr-В:	об/мин:	42 об/мин
	давление:	8.9 kN
OxN20/1-Extr-С:	об/мин:	36 об/мин
	давление:	9 kN
OxN20/10-Extr-А:	об/мин:	36 об/мин
	давление:	7.9 kN

Высвобождение активных соединений определяют в течение 12 часов методом Basket в соответствии с USP при рН 1.2 с помощью ВЭЖХ. Проверяют таблетки OxN20/1-Extr-A, OxN20/1-Extr-В, OxN20/1-Extr-С и OxN20/10-Extr-A.

Из значений, приведенных в Таблице, видно, что в случае ненабухающей диффузионной матрицы на основе этилцеллюлозы скорость высвобождения различных количеств налоксона, вне зависимости от количества оксикодона, остается практически одинаковой. Следовательно, препараты обеспечивают независимое и инвариантное высвобождение активных соединений.

Время(мин)	OxN20/1-Extr-A		OxN20/1-Extr-B		OxN20/1-Extr-C		OxN20/10-Extr-A
	Оху	Nal	Оху	Nal	Оху	Nal	Оху	Nal
0	0	0	0	0	0	0	0	0
15	21.2	25.8	21.7	21.1	19.7	19.3	23.3	24.3
120	56.6	53.8	58.8	57.3	57.7	56.2	64.5	66.9
420	87.2	84.5	94.2	92.6	93.7	91.5	92.7	96.3
720	99.7	96.8	100.1	98	100.6	97.5	93.7	97.4

Величины высвобождения относятся к оксикодону или налоксону (строчка 2) и выражены в процентах. Среднее значение для высвобождения налоксона, например, за 420 мин составляет 92.3%. Максимальное отклонение при 420 мин составляет 7.4%. Оху и Nal обозначают оксикодон и налоксон и показывают, к какому активному соединению относится измерение.

Таким образом, когда препарат с заданным профилем высвобождения получен, можно изменять количество активных веществ без заметного изменения профиля высвобождения активных соединений. Препараты, содержащие различные количества активных соединений, по-прежнему обеспечивают пролонгированное, независимое и инвариантное высвобождение активных соединений.

Пример 15 - Получение таблеток, содержащих оксикодон/налоксон в ненабухающей диффузионной матрице, методом экструзии.

В следующем примере показано, что, используя рецептуры по данному изобретению, можно получать препараты, содержащие оксикодон и налоксон с конкретными особенностями высвобождения.

Для приготовления таблеток оксикодона/налоксона по изобретению используют нижеприведенные количества перечисленных компонентов.

Препарат (обозначение)	OxN20/1-Extr-D	OxN20/1-Extr-E	OxN20/10-Extr-B	OxN20/10-Extr-C	OxN20/10-Extr-D	OxN20/10-Extr-E
Оксикодон HCl	20 мг	20 мг	20 мг	20 мг	20 мг	20 мг
Налоксон HCl	1 мг	1 мг	10 мг	10 мг	10 мг	10 мг
Лактоза Flow Lac	56.25 мг	56.25 мг	54.25 мг	65.25 мг	60.25 мг	55.25 мг
Коллидон ® 30	7 мг	6 мг	6 мг	7.25 мг	7.25 мг	7.25 мг
Этилцеллюлоза	11 мг	12 мг	10 мг	12 мг	12 мг	12 мг
Стеариловый спирт	24 мг	24 мг	24 мг	28.75 мг	28.75 мг	28.75 мг
Тальк Mg-стеарат	1.25 мг 2.5 мг	1.25 мг 2.5 мг	1.25 мг 2.5 мг	1.25 мг 2.5 мг	1.25 мг 2.5 мг	1.25 мг 2.5 мг

Экструзию осуществляют, как описано выше (Пример 2), параметры приводятся ниже:

OxN20/1-Extr-D:	температура:	55-63°С
	об/мин (шнек):	150 об/мин
	скорость подачи:	1.5 кг/час
OxN20/1-Extr-E:	температура:	55-63°С
	об/мин (шнек):	150 об/мин
	скорость подачи:	1.5 кг/час
OxN20/10-Extr-B:	температура:	55-63°С
	об/мин (шнек):	160 об/мин
	скорость подачи:	1.75 кг/час
OxN20/10-Extr-С:	температура:	55-63°С
	об/мин (шнек):	160 об/мин
	скорость подачи:	1.75 кг/час
OxN20/10-Extr-D:	температура:	55-63°С
	об/мин (шнек):	150 об/мин
	скорость подачи:	1.5 кг/час
OxN20/10-Extr-E:	температура:	55-63°С
	об/мин (шнек):	150 об/мин
	скорость подачи:	1.5 кг/час

Таблетки получают на обычном устройстве для таблетирования с приведенными ниже параметрами:

OxN20/1-Extr-D:	об/мин:	39 об/мин
	давление:	11 kN
OxN20/1-Extr-E:	об/мин:	39 об/мин
	давление:	10.5 kN
OxN20/10-Extr-B:	об/мин:	36 об/мин
	давление:	9.5 kN
OxN20/10-Extr-C:	об/мин:	36 об/мин
	давление:	7.8 kN
OxN20/10-Extr-D:	об/мин:	39 об/мин
	давление:	9 kN
OxN20/10-Extr-E:	об/мин:	39 об/мин
	давление:	7.5 kN

Высвобождение активных соединений определяют в течение 12 часов методом Basket в соответствии с USP при рН 1.2 с помощью ВЭЖХ. Проверяют таблетки OxN20/1-Extr-D, OxN20/1-Extr-E, OxN20/10-Extr-B, OxN20/10-Extr-C, OxN20/10-Extr-D и OxN20/10-Extr-E.

Время (мин)	OxN20/1-Extr-D		OxN20/1-Extr-E		OxN20/10-Extr-B		OxN20/10-Extr-C		OxN20/10-Extr-D		OxN20/10-Extr-E
	Oxy	Nal	Oxy	Nal	Oxy	Nal	Oxy	Nal	Oxy	Nal	Oxy	Nal
0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
15	16.6	16.2	17.4	17.2	26.1	26,8	21.8	21.9	18.5	18.2	18.4	18.2
120	47.6	46.9	49.6	49.7	71.1	73.0	61.2	61.8	52.8	52.8	53.3	53.3
420	82.7	84.5	84.6	85.7	94.3	94.6	94.2	94.7	86.3	86.3	87.2	88.2
720	95	97	95.2	95.8	94.9	97.7	96.4	97.9	94.8	94.8	95.7	96.5

Величины высвобождения относятся к оксикодону или налоксону (строчка 2) и выражены в процентах. Oxy и Nal обозначают оксикодон и налоксон и показывают, к какому активному соединению относится измерение.

На этом примере показано, что препараты с конкретными профилями высвобождения можно получать, если в качестве компонентов матрицы, которые оказывают существенное влияние на характеристики высвобождения из препаратов, применять этилцеллюлозу и жирные спирты. Когда препарат с заданным профилем высвобождения получен, можно изменять количество активных веществ. Препараты, содержащие различные количества активных соединений, по-прежнему обеспечивают пролонгированное, независимое и инвариантное высвобождение активных соединений (см. Пример 14).

Пример 16 - Получение таблеток, содержащих налоксон в ненабухающей диффузионной матрице, методом экструзии.

Для приготовления таблеток налоксона по изобретению используют нижеприведенные количества перечисленных компонентов.

Препарат (обозначение)	N10-Extr-1	N10-Extr-2	N10-Extr-3	N10-Extr-4	N10-Extr-5	N10-Extr-6
Налоксон HCl	10 мг	10 мг	10 мг	10 мг	10 мг	10 мг
Лактоза Flow Lac	69.25 мг	69.25 мг	69.25 мг	69.25 мг	69.25 мг	69.25 мг
Повидон 30	5.0 мг	5.0 мг	5.0 мг	5.0 мг	5.0 мг	5.0 мг
Этилцеллюлоза	10 мг	10 мг	10 мг	10 мг	10 мг	10 мг
Стеариловый	25 мг	25 мг	25 мг	25 мг	25 мг	25 мг
спирт
Тальк	1.25 мг	1.25 мг	1.25 мг	1.25 мг	1.25 мг	1.25 мг
Mg-стеарат	2.5 мг	2.5 мг	2.5 мг	2.5 мг	2.5 мг	2.5 мг

Экструзию осуществляют, как описано ранее, параметры приводятся ниже:

N10-Extr-1:	температура:	55-63°С
	об/мин (шнек):	120 об/мин
	скорость подачи:	1.5 кг/час
N10-Extr-2:	температура:	55-63°С
	об/мин (шнек):	140 об/мин
	скорость подачи:	1.5 кг/час
N10-Extr-3:	температура:	55-63°С
	об/мин (шнек):	160 об/мин
	скорость подачи:	1.75 кг/час
N10-Extr-4:	температура:	55°С
	об/мин (шнек):	120 об/мин
	скорость подачи:	1.75 кг/час
N10-Extr-5:	температура:	55°С
	об/мин (шнек):	140 об/мин
	скорость подачи:	1.5 кг/час
N10-Extr-6:	температура:	55°С
	об/мин (шнек):	160 об/мин
	скорость подачи:	1.5 кг/час

Таблетки получают на обычном устройстве для таблетирования с приведенными ниже параметрами:

N10-Extr-1:	об/мин:	39 об/мин
	давление:	11.6 kN
N10-Extr-2:	об/мин:	39 об/мин
	давление:	12.5 kN
N10-Extr-3:	об/мин:	39 об/мин
	давление:	11.6 kN
N10-Extr-4:	об/мин:	36 об/мин
	давление:	14.5 kN
N10-Extr-5:	об/мин:	36 об/мин
	давление:	15.0 kN
N10-Extr-6:	об/мин:	36 об/мин
	давление:	15.0 kN

Высвобождение активного соединения определяют в течение 12 часов методом Basket в соответствии с USP при рН 1.2 с помощью ВЭЖХ. Проверяют таблетки N10-Extr-A, N10-Extr-В, N10-Extr-С, N10-Extr-D, N10-Extr-E и N10-Extr-F.

На основании значений, приведенных в Таблице, ясно, что в случае ненабухающей диффузионной матрицы на основе этилцеллюлозы и жирного спирта скорости высвобождения налоксона остаются практически одинаковыми (инвариантными).

Время (мин)	N10-Extr-1	N10-Extr-2	N10-Extr-3	N10-Extr- 4	N10-Extr- 5	N10-Extr-6
0	0	0	0	0	0	0
15	13.0	12.9	13.0	13.2	13.3	13.5
120	37.4	37.6	37.9	37.6	37.9	38.7
420	67	67.3	67.9	67.5	67.4	69.5
600	78.1	78.5	78.7	78.4	78.3	80.5

Величины высвобождения относятся к налоксону и выражены в процентах. Среднее значение для высвобождения налоксона, например, за 420 мин составляет 67.8%. Максимальное отклонение при 420 мин составляет 2.5%.