производные индазола как антагонисты крф
| Классы МПК: | C07D231/56 бензпиразолы; гидрированные бензпиразолы |
| Автор(ы): | КУРНОЙЕР Ричард Лео (US), ЛОХЕД Дейвид Гарретт (US), О ЯНГ Кунд (US) |
| Патентообладатель(и): | Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2003-11-24 публикация патента:
20.12.2008 |
Настоящее изобретение относится к производным индазола формулы I, проявляющим антагонистическую активность в отношении рецептора КРФ, которые могут быть использованы в медицине.
в которой R2 обозначает алкил; R3 обозначает фенил или пиридинил, необязательно замещенный алкилом, алкоксигруппой или галогеном; R 1 обозначает -NRaR b, -CRcRdR e, CO2Ra или -C(O)NRaRb; R a и Rb выбраны из водорода, алкил-, циклоалкил-, арил- или гетероциклилсодержащих групп или совместно с атомом азота образуют гетероцикл; Rc обозначает водород, гидроксигруппу, алкоксигруппу или -NR a
Rb ; Rd и Re выбраны из водорода, алкил-, арил- или гетероциклилсодержащих групп или совместно с атомом углерода образуют циклоалкил или гетероцикл; Rc и Rd совместно образуют группу =CRR , где R обозначает гетероалкил, галогеналкил, алкил или водород, a R представляет собой алкил-, циклоалкил-, арил- или гетероциклилсодержащие группы; Ra и Rb выбраны из водорода, алкил-, циклоалкил-, арил-, гетероарилсодержащих групп, или совместно с атомом азота образуют гетероцикл. Технический результат - получение новых биологически активных соединений. 2 н.п. ф-лы, 2 табл.
Формула изобретения
1. Соединение формулы I
в которой R2 обозначает С 1-С6алкил;
R 3 обозначает фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-С 6-алкил, C1-С6 -алкоксигруппу и галоген;
R1 обозначает -NRaRb, -CR cRdRe, CO 2Ra или -C(O)NRa Rb;
Ra и R b независимо выбраны из группы, включающей водород, С 1-С9алкил, C1 -С10гидроксиалкил, С1 -С6алкоксиС1-С 10алкил, С1-С6 алкилтиоС1-С10алкил, C1-С10карбоксиалкил, ацил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкил-C 1-С3алкил, ди-С3 -С6циклоалкилС1-С 3алкил, C1-С6 гетероалкил, С1-С10 аминоалкил, аминокарбонилС1-С 10алкил, C1-С10 цианоалкил, С5-С8 гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, фенилС1-С 10алкил, дифенилС1-С 10алкил и C1-С3 алкил, замещенный с помощью и С3-С 6циклоалкильной, и фенильной группы, где каждая из указанных циклоалкильных, фенильных, арильных или гетероарильных групп необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1 -С6алкил, C1-С 6галогеналкил, C1-С 6алкоксигруппу, амино-, С1-С 10алкиламино-, ди-С1-С 10алкиламиногруппу, C1-С 10гидроксиалкил, цианогруппу, ациламиногруппу, C 1-С10алкилсульфонил, C 1-С10алкилсульфонилоксигруппу и галоген, и каждая из указанных аминогрупп необязательно замещена одним или двумя C1-С10алкилами; или
Ra и Rb совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы, включающей пирролидин, пиперидин, гомопиперидин, тетрагидропиридин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, тетрагидропиримидин, гексагидропиримидин, пиразолидин, пиперазин, морфолин, имидазолин, пиррол, пиразол и имидазол, где каждое из указанных колец необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, оксогруппу, C1 -С10алкил, С1-С 10гидроксиалкил, С1-С 6алкоксигруппу, С1-С 6алкоксиС1-С10 алкил, С1-С10аминоалкил, ацил, ациламиногруппу, аминокарбонил, аминокарбонилС 1-С10алкил, аминокарбониламиногруппу, аминосульфонил, C1-С10 алкилсульфониламиногруппу, аминосульфониламино группу и фенил, где каждая из указанных фенильных групп необязательно замещена одной или большим количеством групп, независимо выбранных из группы, включающей C1-С 6алкил, C1-С6 галогеналкил, C1-С6 алкоксигруппу, амино-, С1-С 10алкиламино-, ди-С1-С 10алкиламиногруппу и галоген, и каждая из указанных аминогрупп необязательно замещена одним или двумя C1 -С10алкилами или содержится в пирролидинильной, пиперидинильной, морфолинильной или пиперазинильной группе;
Rc обозначает водород, гидроксигруппу, C1-С6алкоксигруппу или -NRa Rb ;
Rd и R e независимо выбраны из группы, включающей водород, C 1-С9алкил, гидроксиалкил, С 1-С6алкоксиС1 -С10алкил, C1-С 6алкилтиоС1-С10 алкил, гетероалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, С 3-С6циклоалкил, С 3-С6циклоалкил-С1 -С3алкил, ди-С3-С 6циклоалкил-С1-С3 алкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, фенилС 1-С10алкил, дифенил-С 1-С3алкил и С1 -С3алкил, замещенный с помощью и С 3-С6циклоалкильной, и фенильной группы, где каждая из указанных циклоалкильных, фенильных, арильных или гетероарильных групп необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-С6алкил, С 1-С9галогеналкил, С 1-С6алкоксигруппу, амино-, C 1-С10алкиламино-, ди-С 1-С10алкиламиногруппу и галоген; или
Rс и Rd совместно образуют двухвалентную группу, выбранную из группы, включающей C1-С6алкилиденил, C1-С6гетероалкилиденил, представленный формулой =CRR , где R обозначает гетероалкил, галогеналкил, алкил или водород, a R обозначает гетероалкил или галогеналкил; С 3-С6циклоалкилиденил, циклопропилметилиденил; циклогексилметилиденил; 1-циклопентилэтилиденил; 2-циклопентилэтилиденил; 1-циклогексилпропилиден-2-ил; пирролидинилиден-2-ил; тетрагидропиранилиден-4-ил; 4-пиперидинилметилиденил; 4-метил-1-пиперазинилметилиденил; 2-(тетрагидропиран-4-ил)этилиденил; 1-(пиперидин-3-ил)пропилиден-2-ил; 4-хлорфенилметилиденил; 6,7-диметоксинафт-2-илметилиденил; (4-трифторметилфенил)этилиденил; 1-(3,4-дихлорфенил)пропилиден-2-ил; 3-пиридинилметилиденил; 4-хлор-2-пиримидинилметилиденил; 2-(4-трифторметилпиримидинил)этилиденил и 1-(тиофен-2-ил)пропилиден-2-ил, где каждая из указанных циклоалкильных или гетероарильных групп необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-С6алкил, С 1-С6галогеналкил, С 1-С6алкоксигруппу, амино, C 1-С10алкиламино-, ди-С 1-С10алкиламиногруппу и галоген; или
Rd и Re совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное или гетероциклильное кольцо;
R a и Rb независимо выбраны из группы, включающей водород, C1-С9алкил, C 1-С10гидроксиалкил, С 1-С6алкоксиС1 -С10алкил, С1-С 6алкилтиоC1-С10 алкил, C1-С10карбоксиалкил, ацил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкил-С 1-С3алкил, ди-С3 -С6циклоалкил-С1-С 3алкил, С1-С6 гетероалкил, C1-С10 аминоалкил, аминокарбонилС1-С 10алкил, C1-С10 цианоалкил, С5-С8 гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, фенилС1-С 10алкил, дифенил-С1-С 3алкил и C1-С3 алкил, замещенный с помощью и С3-С 6циклоалкильной, и фенильной группы, где каждая из указанных циклоалкильных, фенильных, арильных или гетероарильных групп необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей C1 -С6алкил, C1-С 6галогеналкил, С1-С 6алкоксигруппу, амино-, С1-С 10алкиламино-, ди-С1-С 10алкиламиногруппу, C1-С 10гидроксиалкил, цианогруппу, ациламиногруппу, C 1-С6алкилсульфонил, С 1-С10алкилсульфонилоксигруппу и галоген, и каждая из указанных аминогрупп необязательно замещена одним или двумя C1-С10алкилами; или
Ra и Rb совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы, включающей пирролидин, пиперидин, гомопиперидин, тетрагидропиридин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, тетрагидропиримидин, гексагидропиримидин, пиразолидин, пиперазин, морфолин, имидазолин, пиррол, пиразол и имидазол, где каждое из указанных колец необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, оксогруппу, C1 -С10алкил, С1-С 10гидроксиалкил, C1-С 6алкоксигруппу, С1-С 6алкоксиС1-С10 алкил, С1-С10аминоалкил, ацил, ациламиногруппу, аминокарбонил, аминокарбонилС 1-С10алкил, аминокарбониламиногруппу, аминосульфонил, C1-С10 алкилсульфониламиногруппу, аминосульфониламино группу и фенил, где каждая из указанных фенильных групп необязательно замещена одной или большим количеством групп, независимо выбранных из группы, включающей С1-С 6алкил, С1-С6 галогеналкил, С1-С6 алкоксигруппу, амино-, С1-С 10алкиламино-, ди-С1-С 10алкиламиногруппу и галоген, и каждая из указанных аминогрупп необязательно замещена одним или двумя С1 -С10алкилами или содержится в пирролидинильной, пиперидинильной, морфолинильной или пиперазинильной группе;
где каждая из указанных арильных групп независимо выбрана из группы, включающей фенил, нафтил, тетрагидронафтил, 3,4-метилендиоксифенил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил;
каждая из указанных гетероарильных групп независимо выбрана из группы, включающей пиридинил, фуранил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил и пиримидинил, бензофуранил, тетрагидробензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, хинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, изохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, бензимидазолил, бензизоксазолил и бензотиенил;
каждая из указанных гетероалкильных групп независимо выбрана из группы, включающей 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил и метиламиносульфонилпропил;
каждая из указанных гетероциклильных групп независимо выбрана из группы, включающей тетрагидропиранил, пиперидиноил, тетрагидропиримидин-5-ил, тетрагидропиримидин-1-ил, N-метилпиперидин-3-ил, пиперазиноил, N-метилпирролидин-3-ил, 3-пирролидиноил, морфолиноил, тиоморфолиноил, тиоморфолиноил-1-оксид, тиоморфолиноил-1,1,-диоксид, пирролинил, имидазолинил, тетрагидрохинолин-1-ил и тетрагидроизохинолин-2-ил;
каждая из указанных арилалкильных групп независимо выбрана из 4-фторфенилметила и 3,4-дихлорфенилэтила;
каждая из указанных гетероарилалкильных групп независимо выбрана из 3-пиридинилметила, 4-хлорпиримидин-2-илметила и 2-тиофен-2-илэтила; и
каждая из указанных гетероциклилалкильных групп независимо выбрана из группы, включающей тетрагидропиран-2-илметил, 2-пиперидинилметил, 3-пиперидинилметил и морфолин-1-илпропил;
или его индивидуальные изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров или фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы, включающей
7-(2,4-дихлорфенил)-2-метил-3-(1-пропилбут-1-енил)-2Н-индазолгидрохлорид,
2-метил-3-(1-пропилбут-1-енил)-7-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-индазолгидрохлорид,
3-(3-метокси-1-метоксиметилпропенил)-7-(4-метокси-2-метилфенил)-2-метил-2Н-индазолгидрохлорид,
[7-(2,4-дихлорфенил)-2-метил-2Н-индазол-3-ил]-дипропиламингидрохлорид,
[2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-индазол-3-ил]-дипропиламингидрохлорид,
(2-метоксиэтил)-[2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-индазол-3-ил]-пропиламингидрохлорид,
этил-(2-метоксиэтил)-[2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-индазол-3-ил]-амингидрохлорид,
циклопропилметил-[2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-индазол-3-ил]-пропиламинтрифторацетат,
фуран-2-илметил-[2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-индазол-3-ил]-пропиламинтрифторацетат,
[2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-индазол-3-ил]-пропилтиофен-2-илметиламинтрифторацетат,
бис-(2-метоксиэтил)-[2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-индазол-3-ил]-амингидрохлорид,
2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-индазол-3-карбоновой кислоты циклопропилметилпропиламид,
циклопропилметил-[2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-индазол-3-илметил]-пропиламингидрохлорид,
[7-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-2-метил-2Н-индазол-3-ил]-дипропиламинтрифторацетат,
7-(2,4-дихлорфенил)-2-метил-2Н-индазол-3-карбоновой кислоты циклопропилметилпропиламид,
7-(2,4-дихлорфенил)-2-метил-2Н-индазол-3-карбоновой кислоты бис-(2-метоксиэтил)-амидтрифторацетат,
7-(2,4-дихлорфенил)-2-метил-2Н-индазол-3-карбоновой кислоты диэтиламидтрифторацетат,
[7-(2,4-дихлорфенил)-2-метил-2Н-индазол-3-ил]-морфолин-4-илметанон,
7-(2,4-дихлорфенил)-2-этил-2Н-индазол-3-карбоновой кислоты циклопропилметилпропиламидтрифторацетат,
7-(2,4-дихлорфенил)-2-метил-3-((Е)-1-пропилбут-1-енил)-2Н-индазол,
[7-(4-метокси-2-метилфенил)-2-метил-2Н-индазол-3-ил]-дипропиламингидрохлорид,
(2-метоксиэтил)-[7-(4-метокси-2-метилфенил)-2-метил-2Н-индазол-3-ил]-пропиламингидрохлорид,
циклопропилметил-(2-метоксиэтил)-[7-(4-метокси-2-метилфенил)-2-метил-2Н-индазол-3-ил]-амингидрохлорид,
7-(2,4-диметоксифенил)-2-метил-3-(1-пропилбут-1-енил)-2Н-индазолгидрохлорид,
циклопропилметил-[7-(2,4-дихлорфенил)-2-метил-2Н-индазол-3-ил]-пропиламингидрохлорид,
циклопропилметил-[7-(2,4-дихлорфенил)-2-метил-2Н-индазол-3-илметил]-пропиламинтрифторацетат,
[7-(2,4-диметоксифенил)-2-метил-2Н-индазол-3-ил]-дипропиламингидрохлорид,
4-({[2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-индазол-3-ил]-пропиламино}-метил)-бензонитрилтрифторацетат,
бензил-[2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-индазол-3-ил]-пропиламинтрифторацетат,
7-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-2-метил-3-((Е)-1-пропилбут-1-енил)-2Н-индазолгидрохлорид,
диметил-{4-метил-5-[2-метил-3-((Е)-1-пропилбут-1-енил)-2Н-индазол-7-ил]-пиридин-2-ил}-аминтрифторацетат,
[2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-индазол-3-ил]-пропилтиазол-2-илметиламинтрифторацетат,
(3,4-диметоксибензил)-[2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-индазол-3-ил]-пропиламинтрифторацетат и
7-(2,4-дихлорфенил)-2-метил-3-морфолин-4-илметил-2Н-индазол.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении кортикотропин-рилизинг фактора (КРФ), включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы I по п.1 или его индивидуальных изомеров, рацемических или нерацемических смесей изомеров или фармацевтически приемлемых солей, в смеси с не менее чем одним фармацевтически приемлемым носителем.
Описание изобретения к патенту
Текст описания приведен в факсимильном виде. 
Класс C07D231/56 бензпиразолы; гидрированные бензпиразолы
