способ лечения онкологических больных

Формула изобретения

1. Способ лечения онкологических больных, включающий инфузионное введение перфторана, проведение лучевой терапии, отличающийся тем, что предварительно больному проводят лазерную диагностику при окклюзионной пробе, определяют индекс микроциркуляции в тканях пальцев рук до начала окклюзионной пробы и максимальное значение индекса микроциркуляции после окклюзионной пробы и показатель сатурации кислорода до и непосредственно перед завершением окклюзионной пробы, затем больному вводят 25-30 мГ раствора преднизолона с последующим введением перфторана из расчета 2,5-3,5 мл/кг массы пациента, через 1-1,5 ч повторно определяют показатели микроциркуляции и сатурации, и при значении соотношений в пределах

где M₁, М₃ - индекс микроциркуляции до окклюзионной пробы, соответственно до и после введения перфторана;

М₂ , М₄ - максимальное значение индекса микроциркуляции после окончания окклюзионной пробы, соответственно до и после введения перфторана;

CK₁, CK ₃ - показатель сатурации кислорода до окклюзионной пробы, соответственно до и после введения перфторана;

CK ₂, CK₄ - сатурация кислорода непосредственно перед завершением окклюзионной пробы, соответственно до и после введения перфторана, проводят сеанс лучевой терапии.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что по клиническим показаниям введение перфторана с определением индекса микроциркуляции и показателя сатурации при окклюзионной пробе проводят 2-5 раза.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к лечению онкологических больных с применением лучевого воздействия.

Известен способ лучевого лечения злокачественных опухолей (С.В.Канаев. Лучевая терапия злокачественных опухолей головы и шеи. Практическая онкология, т.4, №1, 2003, с.15-16), включающий подведение на опухоль суммарной очаговой дозы 60-70 Гр и более.

Недостатком известного способа является то, что используются высокие лучевые нагрузки и облучаются большие объемы тканей, что обусловливает реальную опасность возникновения лучевых повреждений.

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения онкологических больных (Крылов Н.Л., Мороз В.В., 1994 г. Материалы Всеарм. науч. конф. «Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в экспериментальной и клинической медицине», 23-24.09.1999 г., с.12), включающий инфузионное введение эмульсии перфторана в объеме 400-600 мл и последующее введение химиопрепаратов или проведение 6-8 сеансов лучевой терапии.

Однако необходимо отметить, что данный способ имеет следующие недостатки:

- не определены временные параметры проведения сеансов лучевой терапии после введения перфторана, что исключает осуществление повторяемости методики лечения;

- о наступлении изменений микроциркуляции в тканях и органах судят по показателям креатинина и азота мочевины крови, которые определяются с помощью лабораторного анализа крови только через 24 часа;

- об уменьшении тканевой гипоксии судят по уменьшению уровня аспарагиновой и аланиновой трансаминаз, отмеченного через 5 минут после введения перфторана, которое, в первую очередь, возникало в результате гемодилюции (так как через 5 минут после введения перфторана содержание кислорода в опухоли еще не успевало повыситься), а значит, не происходило усиления противоопухолевого эффекта в процессе лучевой терапии;

- кроме того, данный способ не позволяет осуществлять непосредственное динамическое наблюдение за состоянием микроциркуляции и уровня оксигенации в тканях организма в реальном масштабе времени.

Задача, которая поставлена авторами, - устранить указанные недостатки, повысить эффективность лечения за счет определения состояния микроциркуляции в тканях и органах пациента и регистрации тканевой гипоксии в реальном масштабе времени, позволяющей осуществлять динамическое наблюдение этих параметров и определять наиболее целесообразное время проведения сеансов лучевой терапии после введения перфторана.

Поставленная задача решается следующим образом.

При лечении онкологических больных, включающем инфузионное введение перфторана, проведение лучевой терапии, предложено предварительно проводить лазерную диагностику при окклюзионной пробе с определением индекса микроциркуляции (М) в тканях пальцев рук до начала окклюзионной пробы и максимального значения индекса микроциркуляции после окклюзионной пробы. Определять показателя сатурации кислорода (СК) до и непосредственно перед завершением окклюзионной пробы, затем больному вводить 25-30 мг раствора преднизолона с последующим введением перфторана из расчета 2,5-3,5 мл/кг массы пациента. Через 1-1,5 часа повторно определять показатели микроциркуляции и сатурации и при значении соотношений

, где

M₁, M ₃ - индекс микроциркуляции до начала окклюзионной пробы, соответственно до и после введения перфторана;

М ₂, М₄ - максимальное значение индекса микроциркуляции после окончания окклюзионной пробы, соответственно до и после введения перфторана;

СК₁ , СК₃ - показатель сатурации кислорода до окклюзионной пробы, соответственно до и после введения перфторана;

СК₂, СК₄ - сатурация кислорода непосредственно перед завершением окклюзионной пробы, соответственно до и после введения перфторана,

проводить сеанс лучевой терапии.

Кроме того, предложено в ряде случаев по клиническим показаниям осуществлять введение перфторана с определением индекса микроциркуляции и показателя сатурации при окклюзионной пробе дополнительно 1-4 раза.

Оценивают в динамике показатели оксигенации крови и микроциркуляции тканей организма пациента до и после введения эмульсии перфторана, что позволяет проводить лучевую терапию в период наибольшей радиочувствительности опухоли.

Повышение сатурации в опухоли и тканях организма человека позволяет усилить повреждающее действие лучевой терапии на опухоль.

Временной интервал, полученный нами в результате проведенных исследований и используемый между введением перфторана до момента начала лучевой терапии, необходим для реализации эффекта улучшения реологических свойств крови (прайминг эритроцитов, уменьшение вязкости мембраны эритроцитов, уменьшение вязкости плазмы крови), усиливающих тканевое дыхание, а также для увеличения содержания кислорода в интактных тканях и в опухоли, входящих в объем облучения, что позволило использовать радиомодифицирующее действие на опухоль.

Способ осуществляется следующим образом.

Все диагностические исследования проводят в помещении при нормальной комнатной температуре 20-22°С. Пациент располагается лежа на кушетке или сидя на стуле за столом. В последнем случае руки пациента располагаются на столе на уровне сердца. Диагностический световодный зонд лазерного доплеровского анализатора «ЛАКК-02», а также оптический датчик прибора «СПЕКТРОТЕСТ» размещают и закрепляют (например, лейкопластырем) в мягких тканях пальцев рук.

Приборы записывают в течение 1 минуты показатели М и СК с их последующим усреднением и получением их среднего исходного числового значения. Таким образом, до начала курса лечения пациенту измеряют индекс микроциркуляции крови M₁ и показатель смешанной (артериальной совместно с венозной) сатурации периферической крови СК₁. Далее проводится окклюзионная проба, которая реализуется путем пережатия на 3 минуты соответствующего участка конечности манжетой тонометра таким образом, чтобы вызвать остановку кровотока и соответственно ишемию в исследуемой области. После прекращения окклюзии кровоток восстанавливается, и развивается реактивная постокклюзионная гиперемия до величины, превышающей исходный уровень индекса микроциркуляции с последующим спадом до исходного уровня. При этом определяют M₂ и СК₂ тканей пальцев рук пациента с регистрацией всех лазерных диагностических показателей в течение 3-минутной окклюзии плечевой артерии и последующих 3-4 минут постокклюзионной гиперемии и нормализации процессов микроциркуляции. Окклюзию проводят с помощью манжеты стандартного медицинского тонометра на плече при давлении 250-270 мм рт.ст. Давление в манжете создают быстро, методом нагнетания воздуха и удерживают его (без подкачки) в течение 3 минут. По истечении 3-минутной окклюзии и непрерывной записи лазерных спектрофотометрических показателей быстро сбрасывают давление в манжете и наблюдают динамику изменения показателей еще в течение 4-5 минут после спада давления в манжете.

Далее определяют массу тела пациента, из расчета 2,5-3,5 мл/кг проводят процедуру внутривенного введения перфторана 30-100 капель в минуту, с предварительным внутривенным или внутримышечным введением 25-30 мг преднизолона.

Через 1 час после введения перфторана пациенту снова проводят лазерные диагностические неинвазивные спектрофотометрические исследования, аналогичные тем, что были выполнены до введения перфторана, а также через каждый последующий час.

При этом регистрируют исходные уровни индекса микроциркуляции М₃ и сатурации кислорода СК ₃, изменения этих показателей в процессе окклюзионной пробы, а также во время постокклюзионной гиперемии за счет предварительного раскрытия капилляров в результате действия перфторана. В процессе проведения окклюзионной пробы определяют в процентах от исходного уровня максимальное падение показателя СК₄ в конце последней минуты окклюзии (характеризует потребленный из крови тканями кислород за время окклюзии), а также в процентах от исходного уровня максимальный подъем показателя М ₄, характеризующего реактивную постокклюзионную гиперемию и резерв капиллярного кровотока.

Исследования повторяют через каждый час до появления объективных данных, свидетельствующих о насыщении тканей пациента кислородом и увеличении параметров микроциркуляции крови в тканях. За данные, определяющие положительный кислородный и радиосенсибилизирующий эффект действия перфторана на ткани организма человека (в том числе и опухоли), принимают:

- отношение резерва капиллярного кровотока в тканях пальцев рук до введения перфторана к резерву капиллярного кровотока в тканях пальцев рук после введения перфторана должно быть менее или равно 0,9 (за счет устойчивого предварительного раскрытия капилляров от действия перфторана), т.е. РМ 0,9;

- отношение в тканях пальцев рук полученных разности значений СК₃ и СК ₄ и разности значений СК₁ и СК ₂ должно быть менее 0,9 (за счет перенасыщения тканей кислородом от действия перфторана), т.е. РСК<0,9.

При соблюдении данных условий проводят сеанс лучевой терапии.

Пример 1.

Больной М., 57 лет, поступил в отделение с диагнозом: Первичная множественность. Рак гортаноглотки IIIст.T3NoMo. Рак гортани Iст.T1NoMo. Гистологически: плоскоклеточный неороговевающий рак. Масса тела 97 кг.

До начала курса лечения в комнатном помещении при нормальной комнатной температуре 20-22°С, сидя на стуле за столом, пациенту лазерным доплеровским анализатором «ЛАКК-02» определили исходный показатель индекса микроциркуляции крови (M₁) и прибором «СПЕКТРОТЕСТ» показатель смешанной сатурации периферической крови (CK₁ ) в тканях пальцев рук пациента и провели стандартную окклюзионную пробу с последующим 3-минутным постокклюзионным исследованием. M₁=14 пф.ед., М₂=39 пф.ед., CK₁=86 г/л, СК₂ =44 г/л.

Далее из расчета 2,5-3,5 мл/кг тела массы пациента провели процедуру внутривенного введения 300 мл перфторана 70-82 капель в минуту, с предварительным внутримышечным введением 25 мг преднизолона.

Через 1 час после введения перфторана пациенту снова провели лазерные диагностические исследования, аналогичные тем, что были выполнены до введения перфторана.

Результат показал: М₃=6 пф.ед., М ₄=13 пф.ед., СК₃=84 г/л, СК ₄=68 г/л. Таким образом, кислородное насыщение кровеносного русла увеличилось, но отмечена временная нестабильность микрососудистого русла в организме пациента. РМ=1,2. РСК=0,38.

Через 3 часа после введения перфторана пациенту снова провели диагностические лазерные исследования.

Результат показал: М ₃=15 пф.ед., М₄=47 пф.ед., СК ₃=92 г/л, СК₄=68 г/л, что дает:

При этом уменьшение резерва капиллярного кровотока по параметру М в тканях пальцев рук по данным измерений с окклюзионной пробой составило 0,77 (менее 0,9) по отношению к аналогичному исследованию, проведенному до введения перфторана, а уменьшение разницы в данных СК₃ и СК ₄ - 0,57 (также менее 0,9) по отношению к аналогичному исследованию, проведенному до введения перфторана.

Пациенту проведен 1 сеанс дистанционной гамма-терапии с 2-х встречных полей 6×10 см при разовой очаговой дозе (РОД) 2 Гр. На следующие сутки через 18 часов после 1 сеанса лучевой терапии пациенту вновь определили контрольные показатели М и СК, затем с окклюзионной пробой и 3-минутным послеокклюзионным периодом. M ₁=12 пф.ед., М₂=35 пф.ед., CK ₁=89 г/л, СК₂=68 г/л.

Далее повторно ввели перфторан и преднизолон, аналогично вышеописанному.

Через 1 час после введения перфторана пациенту снова провели диагностические неинвазивные лазерные исследования, аналогичные тем, что были выполнены до введения перфторана. Получили: М ₃=10 пф.ед., М₄=29 пф.ед., СК ₃=82 г/л, СК₄=64 г/л. РМ=1,0, РСК=0,8. Через 2,5 часа: РМ=1,1, РСК=0,74. Через 4 часа после введения перфторана результат исследований показал: М₃ =13 пф.ед., М₄=43 пф.ед., СК ₃=90 г/л, СК₄=76 г/л. При этом РМ=0,88, РСК=0,66.

Пациенту проведен 2 сеанс дистанционной гамма-терапии с 2-х встречных полей 6×10 см при разовой очаговой дозе (РОД) 2 Гр, суммарная очаговая доза (СОД) на опухоль 4 Гр. На следующие сутки через 17 часов после 2 сеансов лучевой терапии пациенту вновь определили M₁ и CK ₁ и провели аналогичное лазерное исследование. M ₁=16 пф.ед., М₂=27 пф.ед., СК ₁=86 г/л, СК₂=55 г/л.

Далее повторно ввели перфторан и преднизолон, аналогично вышеописанному.

Через 1 час: РМ=1,7, РСК=0,91. Через 4 часа исследования показали: М₃=18 пф.ед., М₄=35 пф.ед., СК₃=88 г/л, СК₄ =72 г/л. РМ=0,86, РСК=0,51.

Пациенту проведен 3 сеанс дистанционной гамма-терапии с 2-х встречных полей 6×10 см при разовой очаговой дозе (РОД) 2 Гр, суммарная очаговая доза (СОД) на опухоль 6 Гр. Лучевая терапия проведена при РОД=2 Гр до СОД=30 Гр в режиме облучения 5 раз в неделю. Далее через 2 недели перерыва проведен аналогичный курс введения перфторана под контролем показателей М и СК и лучевой терапии при РОД=2 Гр до СОД=30 Гр в режиме облучения 5 раз в неделю, таким образом, за два этапа лечения подведена СОД 60 Гр. Опухоль полностью регрессировала. По данным гистоморфологического исследования, проведенного через месяц, опухоль не определяется. На контрольном осмотре через 14 месяцев признаков опухолевого роста не обнаружено.

Пример 2.

Больная Д., 46 лет, поступила в отделение с диагнозом: Рак дна полости рта IIIст.T3N1Mo. Гистологически: веретеноклеточный вариант плоскоклеточного рака. Масса тела 69 кг.

До начала курса лечения пациентке определили M₁=9,5 пф.ед., М₂ =28 пф.ед., СК₁=87 г/л, СК ₂=41 г/л в тканях пальцев рук.

Далее из расчета 2,5-3,5 мл/кг тела массы пациентки провели процедуру внутривенного введения 200 мл перфторана 70-82 капель в минуту, с предварительным внутримышечным введением 30 мг преднизолона.

Через 1 час отметили показатели: М₃=5 пф.ед., M₄=12 пф.ед., СК₃=81 г/л, СК₄ =39 г/л. РМ=1,2, РСК=0,91. Через 3 часа: М₃ =10 пф.ед., М₄=33 пф.ед., СК ₃=89 г/л, СК₄=66 г/л. РМ=0,89, РСК=0,5.

Пациентке проведен 1 сеанс дистанционной гамма-терапии с 3-х перекрестных полей 6×10 см при разовой очаговой дозе (РОД) 3,6 Гр.

На следующие сутки через 18 часов после 1 сеанса лучевой терапии пациентке вновь провели диагностическое лазерное исследование: M₁=10 пф.ед., М ₂=31 пф.ед., СК₁=87 г/л, СК ₂=56 г/л.

Далее повторно ввели перфторан и преднизолон, аналогично вышеописанному.

При исследовании через 1 час: М₃=8 пф.ед., М₄=24 пф.ед., СК₃=83 г/л, СК₄ =39 г/л. РМ=1,0, РСК=1,3. Через 2,5 часа после введения перфторана: М₃=10 пф.ед., М₄=39 пф.ед., СК₃=91 г/л, СК₄ =72 г/л. РМ=0,82, РСК=0,61.

Пациентке проведен 2 сеанс дистанционной гамма-терапии с 3-х перекрестных полей 6×10 см при разовой очаговой дозе (РОД) 3,6 Гр, суммарная очаговая доза (СОД) на опухоль 7,2 Гр. На следующие сутки через 18 часов после 2 сеансов лучевой терапии пациенту вновь определили: M ₁=11 пф.ед., М₂=24 пф.ед., СК ₁=86 г/л, СК₂=49 г/л.

Далее повторно ввели перфторан и преднизолон, аналогично вышеописанному.

Через 1 час: РМ=1,2, РСК=0,91. Через 2,5 часа исследования повторили: М₃=15 пф.ед., М ₄=37 пф.ед., СК₃=90 г/л, СК ₄=67 г/л. РМ=0,88, РСК=0,61.

Пациентке проведен 3 сеанс дистанционной гамма-терапии с 3-х перекрестных полей 6×10 см при разовой очаговой дозе (РОД) 3,6 Гр, суммарная очаговая доза (СОД) на опухоль 10,8 Гр. Далее лучевая терапия проведена при РОД=2,4 Гр до СОД=34,8 Гр в режиме облучения 5 раз в неделю. Затем через 2 недели перерыва проведен аналогичный курс введения перфторана под контролем показателей M₁ , М₂, М₃, М ₄, СК₁, СК₂ , СК₃, СК₄ и лучевой терапии до СОД=34,8 Гр в режиме облучения 5 раз в неделю, таким образом, за два этапа лечения подведена СОД 69,6 Гр. Опухоль полностью регрессировала. По данным гистоморфологического исследования опухоль не определяется. При контрольном осмотре через 8 месяцев признаков опухолевого роста не обнаружено.

Совместное применение лучевой терапии и перфторана в сочетании с преднизолоном позволяет повысить непосредственную регрессию опухолевых процессов на 15-25% и улучшение ближайших результатов излеченности на 10-20%.