способ получения стерилизованной микрокристаллической соли цис-дихлороамминизопропиламинплатины (ii)

Формула изобретения

Способ получения стерилизованной микрокристаллической соли цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) заключается в том, что микрокристаллическую соль цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) не менее 99,5 мол.% чистоты по основному компоненту подвергают термической обработке при температуре 120°С в течение 4 ч.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относиться к способу получения чистой лекарственной формы стерилизованной микрокристаллической соли цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), готовой к применению в химиотерапии злокачественных заболеваний.

Описано несколько способов получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлородиамминплатины (II) [1, 2]. Способ [1] основан на растворении соли цис-дихлородиамминплатины (II) в диметилформамиде с последующим добавлением соляной кислоты и выделением микрокристаллической цис-[Pt(NH₃)₂Cl ₂]. Полученный продукт подвергают высоковакуумной сушке в течение 24 часов при температуре до 42°С.

Наиболее близким к заявляемому является способ получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлородиамминплатины (II) [2].

4 г. микрокристаллической соли цис-дихлородиамминплатины (II), полученной по способу [3, 4], в сушильном шкафу подвергали термической обработке при температуре 160° в течение 6 часов. Данный способ [2] позволяет получить стерилизованную микрокристаллическую цис-дихлородиамминплатину (II), применяемую в медицине как противоопухолевый препарат первого поколения, используя более высокую температуру и большее время нагревания.

Целью изобретения является получение стерилизованной микрокристаллической соли цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) в виде лекарственной формы третьего поколения при лечении злокачественных заболеваний.

Поставленная цель достигается использованием высокочистой субстанции по основному компоненту, понижением температуры стерилизации до 120°С и времени до 4-х часов. Таким образом, сокращается время и температура стерилизации.

Сущность заявляемого изобретения состоит в следующем: микрокристаллическую соль цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) подвергают термической обработке при температуре 120°С в течение 4-х часов.

В основу предлагаемого способа получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) положены следующие новые результаты. При нормальных условиях и при нагревании до 200°С изучена устойчивость противоопухолевой субстанции. Изучены условия получения и очистки соли цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) различной степени чистоты [3-5]. Установлен температурный интервал устойчивости данной субстанции до 120°С. Найдены условия ее хранения в зависимости от чистоты.

Предлагаемый способ получения препарата стерилизованной микрокристаллической цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), готовой к применению, прост и доступен для реализации в лабораторном масштабе. Он применим лишь для высокочистой субстанции, не менее 99,5 мол.% соли цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II). Способы получения микрокристаллической цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) [3-5] удовлетворяют этим требованиям. Образцы препаратов, полученных другими способами [6, 7], термически мало устойчивы вследствие содержания в них примесей других комплексных соединений платины (II). Результаты исследования приведены в примерах 1 и 2 и в таблицах 1-3.

Пример 1. 7 г микрокристаллической цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), полученной по способам [3-5], подвергали термической обработке в сушильном шкафу при температуре 120°С в течение 4-х часов. Полученный образец 1 после термической обработки представляет собой микрокристаллическое вещество желтого цвета, вес вещества остается неизменным. Проведенный сравнительный анализ исходной цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) и образца 1 различными физико-химическими методами (элементным анализом, РФА, ПК-спектроскопией и УФ-спектрофотометрией) показывает, что вещество при термической обработке не изменилось. Данные приведены в таблицах 1-3.

Пример 2. 7 г микрокристаллической цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), полученной по способам [6-8], подвергали термической обработке при температуре 120°С в течение 4-х часов. Полученный образец 2 представляет собой микрокристаллическое вещество зеленого цвета, вес вещества не изменился. Сравнительные исследования вышеперечисленными физико-химическими методами указывает, что в образце 2 есть примесь вещества, относящегося к цис-дихлородиизопропиламинплатине (II), и другие не идентифицированные примеси. То есть при более высокой температуре процесс стерилизации сопровождается изменением фазового и компонентного составов цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), полученной по способам [6-8]. Сравнительные данные, приведенные в таблицах 1-3, подтверждают этот факт.

Рентгенографические данные для исходных цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), цис-дихлородиизопропиламинплатины (II) и полученных образцов Таблица 1
Цис-[Pt(iC3H7NH 2)2Cl2		Цис-[Pt(iC3Н 7NH2)NH3Cl 2] [3-5]		Цис-[Pt(iC 3H7NH2)NH 3Cl2] [7, 8]		Образец 1		Образец 2
d, Å	J/J 0, 100%	d, Å	J/J0, 100%	d, Å	J/J0, 100%	d, Å	J/J0, 100%	d, Å	J/J 0, 100%
8.33	100	8.67	100	8.85	100	8.67	100	8.62	100
5.35	30	6.86	28	8.22	30	6.86	28	8.34	88
5.0	13	6.42	15	6.94	11	6.42	15	7.03	26
4.52	10	6.07	18	6.43	5	6.07	18	6.85	20
4.34	3	5.01	4	6.05	8	5.01	4	6.40	19
4.17	12	4.44	6	5.03	5	4.44	6	6.32	20
4.12	20	4.38	19	4.22	16	4.38	19	6.05	26
3.87	13	4.30	15	4.10	6	4.30	15	5.01	7
3.69	5	4.09	15	3.67	11	4.09	15	4.51	5
3.29	7	3.92	9	3.52	4	3.92	9	4.37	31
3.0	2	3.78	10	2.85	21	3.79	10	4.18	10
2.87	2	3.66	28	2.77	9	3.66	28	4.09	16
2.78	6	3.52	15	2.68	5	3.52	15	3.92	15

Отнесение частот поглощения см ^-1 в ИК-спектрах для исходных цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), цис-дихлородиизопропиламинплатины (II) и полученных образцов

Таблица 2.
Цис-[Pt(iC3H7NH 2)2Cl2]	Цис-[Pt(iC3H 7NH2)NH3Cl 2] [3-5]	Цис-[Pt(iC 3H7NH2)NH 3Cl2] [7, 8]	Образец 1	Образец 2	Отнесение
3248	3284	3290	3285	3290
3211	3260	3270	3260	3270	(NH)
	3212	3220	3212	3248
2975	2972	2970	2972	2973
2929	2927	2930	2927	2928	(CH)
2875	2875	2890	2875	2875
	1640	1660	1639	1639	as(NH3)
1592	1570	1580	1570	1570	as(NH2)
1572	1550	1560	1550	1549
	1304	1310	1304	1310	(NH3)
1462	1460	1470	1460	1465	as(CH3)
1388	1390	1390	1390	1389	s(СН3)
1160	1161	1160	1161	1161	(C-C)
	830	830	830	830	(NH3)
	817	815	817	817
	802	805	802	802
762	738	740	738	756	(NH2)
440	442	435	442	441	(Pt-N)

Молярный коэффициент поглощения (мол^-1л см^-1 ) исходных цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), цис-дихлородиизопропиламинплатины (II) и полученных образцов

Таблица 3.
·10-3 см-1	Цис-[Pt(iC3Н 7NH2)2Cl 2]	Цис-[Pt(iC3 H7NH2)NH 3Cl2] [3-5]	Образец 1	Образец 2
41	142,1	86,2	86,2	88,3
40	112,4	74,6	74,6	76,0
39	120,5	87,5	87,5	88,8
38	150,2	114,6	114,6	106,2
37	180,3	139,3	139,3	141,1
36	191,4	152,0	152,0	153,7
35	183,2	151,8	151,8	153,2
34	160,0	147,3	147,3	147,8
33	153,4	148,1	148,1	147,3
32	135,5	124,9	124,9	125,4
31	97,3	80,4	80,4	80,6
30	67,2	52,1	52,1	52,8

Таким образом, использование предлагаемого способа позволяет получить чистую лекарственную форму стерилизованной микрокристаллической цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), готовой к применению для инъекций, применяя простую процедуру нагревания до 120°С в течение 4-х часов.

Источники информации

1. Патент США №4302446, 1981.

2. Казбанов В.И., Старков А.К., Кожуховская Г.А., Неклюдова В.В Способ получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлородиамминплатины (II). Патент РФ №2292210, от 29.01.2007.

3. Казбанов В.И., Кожуховская Г.А., Старков А.К. Способ получения цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II). Патент РФ №2086559 от 10.08.1997.

4. Казбанов В.И., Старков А.К., Кожуховская Г.А. Способ очистки цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II). Патент РФ №2186068 от 27.07.2002.

5. S.D.Kirik, A.K.Starkov, G.A.Kozhuhovskaya. Cis-Amminedichloroisopropylamineplatinum (II) by X-ray powder diffraction analysis // Acta Cristallographica C62, №6, P.249-251, 2006.

6. Патент Великобритании №2060615, кл. С01G 55/00, 1981.

7. Желиговская Н.Н., Фатькин А.Ю. Исследование физико-химических свойств несимметричных цис-диаминдихлорокомплексов платины (II). Коорд. химия, Т.12, Вып 8, С.1127-1131, 1986.

8. Желиговская Н.Н., Дъякова Г.Б., Фатькин А.Ю., Бокарева С.С. Синтез и физико химические исследования цис-диаминдихлорокомплексов платины (II) с различными аминами. Коорд. химия, Т.17., Вып.10, С.1412-1415, 1991.