Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

новые композиции, содержащие хинолиновые соединения

Классы МПК:C07D215/56 с атомами кислорода в положении 4
C07D215/22 в положении 2 или 4
A61K31/47  хинолины; изохинолины
A61P37/00 Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):ЭКТИВ БАЙОТЕК АБ (SE)
Приоритеты:
подача заявки:
2005-02-04
публикация патента:

Изобретение относится к новой кристаллической соли формулы (II)

новые композиции, содержащие хинолиновые соединения, патент № 2339622

где n представляет собой целое число 2 или 3; Аn+ представляет собой поливалентный катион металла, выбранный из Mg2+, Са 2+, Mn2+, Cu2+ , Zn2+, Al3+ и Fe 3+; R представляет собой линейный или разветвленный С 14-алкил или -алкенил или циклический С34-алкил; R5 представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С14-алкил или -алкенил, циклический С34 -алкил, линейный или разветвленный С1 4-алкилтио, циклический С3 4-алкилтио, линейный или разветвленный С 14-алкилсульфинил, циклический С34-алкилсульфинил, фтор-, хлор-, бром-, трифторметил или трифторметокси и R6 представляет собой водород; или R5 и R6 вместе представляют собой метилендиокси; R' представляет собой водород, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С1 4-алкил или -алкенил, циклический С34-алкил, линейный или разветвленный С 14-алкокси, циклический С 34-алкокси, фтор-, хлор-, бром- или трифторметил; и R'' представляет собой водород, фтор- или хлор- при условии, что R'' представляет собой фтор- или хлор- только в том случае, если R' представляет собой фтор- или хлор-. Изобретение также относится к стабильной твердой фармацевтической композиции, к способам стабилизации соли формулы (II), а также к способу получения кристаллической соли формулы (II). Технический результат - получение новой кристаллической соли формулы (II), обладающей повышенной стабильностью. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 табл.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение имеет отношение к стабильным композициям, содержащим соль производного 3-хинолинкарбоксамида, к способам изготовления такой соли и способам изготовления твердой фармацевтической композиции с увеличенной стабильностью при длительном хранении при комнатной температуре.

Уровень техники

Производные 3-хинолинкарбоксамида раскрыты в американских патентах US Patent под номерами 4547511, 6077851, 6133285 и 6121287. Термин "производное 3-хинолинкарбоксамида", используемый в этом описании, означает недиссоциированную кислотную форму, в дальнейшем называемую нейтральной формой, соединения формулы (I), то есть форму, представленную формулой (I).

новые композиции, содержащие хинолиновые соединения, патент № 2339622

Неожиданно было обнаружено, что некоторые производные 3-хинолинкарбоксамида в нейтральной форме, раскрытые в американских патентах, указанных выше, в твердом состоянии подвержены химической деградации, в особенности, если они входят в состав фармацевтических композиций. Некоторые соли производных 3-хинолинкарбоксамида формулы (I) известны из указанных выше американских патентов. Однако ни одно из указанных выше патентных описаний не раскрывает доступного способа обеспечения производных 3-хинолинкарбоксамида формулы (I), подверженных деградации, в достаточно стабильной фармацевтической форме или даже не предполагает никаких преимуществ применения солевой формы производного 3-хинолинкарбоксамида в фармацевтической композиции.

Раскрытие изобретения

В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается стабильная фармацевтическая композиция, которая содержит соль производного 3-хинолинкарбоксамида формулы (I) с одновалентным или поливалентным катионом, и способ получения указанной композиции. Способ включает создание капсулы или таблетки, содержащих соль производного 3-хинолинкарбоксамида и однородно распределенный щелочно-реакционный компонент, способный к нейтрализации любых протонов, диссоциирующих из эксципиентов, поддерживающий таким образом 3-хинолинкарбоксамид в форме соли формулы (II).

Альтернативно, способ включает создание капсулы или таблетки, содержащих соль производного 3-хинолинкарбоксамида, труднорастворимую в воде, и соль двухвалентного металла, способную к понижению диссоциации соли формулы (II) на ионы.

Щелочно-реакционный компонент настоящего изобретения типично представляет собой карбонат натрия, а соль с двухвалентным катионом металла типично представляет собой ацетат кальция. Твердая композиция настоящего изобретения включает фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как порошкообразные носители, связующие средства, дезинтегрирующие средства и смазывающие агенты.

Кроме того, изобретение обеспечивает способ изготовления кристаллической соли производного 3-хинолинкарбоксамида формулы (I) с противоионом, который представляет собой поливалентный катион металла.

Настоящее изобретение решает проблему тех производных 3-хинолинкарбоксамида, которые подвержены химической деградации в твердой фармацевтической композиции.

Осуществление изобретения

Некоторые производные 3-хинолинкарбоксамида в нейтральной форме, раскрытые в указанных выше американских патентах, подвержены химической деградации в твердом состоянии и, в особенности, если они входят в состав фармацевтических композиций. Основная цель настоящего изобретения состоит в преодолении этой проблемы стабильности. Решение указанной проблемы стабильности, предлагаемое настоящим изобретением, основано на удивительном и неожиданном открытии того, что форма в виде соли соединения формулы (I) обладает повышенной химической стабильностью по сравнению с нейтральной формой указанного соединения.

новые композиции, содержащие хинолиновые соединения, патент № 2339622

Схема 1. Образование кетена

Деградация соединений формулы (I) была внимательно изучена. Авторы настоящего изобретения показали, что анилиновая часть соединения формулы (I) неожиданно отщепляется, и образуется чрезвычайно реакционноспособный кетен. Кетен быстро реагирует, например, с соединениями ROH.

При хранении без каких-либо специальных предосторожностей некоторые производные 3-хинолинкарбоксамида формулы (I) подвергаются деградации с неприемлемой скоростью. При хранении в ускоренных условиях распада, то есть при 40°С и относительной влажности около 75%, деградация некоторых производных 3-хинолинкарбоксамида может превышать 2% в течение 6 месяцев (таблица 1). Хотя скорость разложения производных 3-хинолинкарбоксамида формулы (I) в условиях нормального хранения ниже, тем не менее, желательно получить физическую форму производного 3-хинолинкарбоксамида, которая демонстрирует улучшенную стабильность.

Удивительным и неожиданным образом было обнаружено, что производные 3-хинолинкарбоксамида формулы (I) после превращения в форму соли с одновалентным или поливалентным катионом металла формулы (II) обладают повышенной стабильностью по сравнению с соответствующей нейтральной формой 3-хинолинкарбоксамидов формулы (I):

новые композиции, содержащие хинолиновые соединения, патент № 2339622

где n представляет собой целое число 1, 2 или 3;

Аn+ представляет собой моно- или поливалентный катион металла, выбранный из Li +, Na+, К+, Mg2+, Са2+, Mn 2+, Cu2+, Zn2+ , Al3+ и Fe3+;

R представляет собой линейный или разветвленный С 14-алкил или -алкенил или циклический С34-алкил;

R5 представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С14 -алкил или -алкенил, циклический С3 4-алкил, линейный или разветвленный С14-алкилтио, циклический С 34-алкилтио, линейный или разветвленный С14-алкилсульфинил, циклический С34 -алкилсульфинил, фтор-, хлор-, бром-, трифторметил или трифторметокси и

R6 представляет собой водород; или

R5 и R6 вместе представляют собой метилендиокси;

R' представляет собой водород, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С14-алкил или -алкенил или циклический С34 -алкил, линейный или разветвленный С1 4-алкокси, циклический С3 4-алкокси, фтор-, хлор-, бром- или трифторметил и

R" представляет собой водород, фтор- или хлор- при условии, что R" представляет собой фтор- или хлор-, только если R' представляет собой фтор- или хлор-.

В предпочтительную группу солей 3-хинолинкарбоксамидов формулы (II) входят те, где Аn+ является Li+, Na2 и Са2+.

В другую предпочтительную группу солей 3-хинолинкарбоксамида формулы (II) входят те соли, которые труднорастворимы в воде, включая соли Са2+, Zn2+ и Fe3+.

Соль формулы (II) 3-хинолинкарбоксамида получают с помощью реакции 3-хинолинкарбоксамида формулы (I) с солью моно- или поливалентного металла. Примеры таких солей и условия реакции приведены ниже. В общих чертах, растворимость в воде солей формулы (II) выше у солей с моновалентными катионами, например натриевой или калиевой соли, чем у солей с поливалентными катионами, например кальциевой, цинковой медной (II) или железной (III) соли. В качестве примера, натриевые соли легко растворимы в воде, но они обладают ограниченной растворимостью в менее полярных растворителях, например в хлороформе. В противоположность этому, соль железа (III) почти нерастворима в воде, но обладает высокой растворимостью в хлороформе и низкой растворимостью в метаноле. При использовании исключительно водного растворителя для осаждения поливалентной соли, например кальциевой соли формулы (II), может образоваться аморфный осадок из-за его очень низкой растворимости в воде. Однако при повышении температуры и добавлении смешиваемого с водой органического растворителя, например, этанола, в котором соль до некоторой степени имеет более высокую, но все еще ограниченную растворимость, может выпасть в осадок кристаллическое соединение. Чтобы гарантировать получение кристаллических соединений, предпочтительно используют смесь воды и этанола, содержащую 10-95% этанола. В таких смесях размер частиц в осадке зависит от температуры реакции, более высокая температура ведет к образованию более крупных кристаллов. Температура реакции может варьироваться от 0°С до температуры дефлегмации. Альтернативно, кристаллическую соль можно получить из аморфной соли с помощью смешивания с растворителем, в котором кристаллическое соединение имеет ограниченную растворимость, как показано в примерах 4 и 7.

Стабильность при хранении соединения формулы (II) значительно улучшена. Это очевидно из сравнения N-этил-N-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамида (названного в дальнейшем соединением А) с натриевой солью N-этил-N-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамида (названной в дальнейшем натриевой солью соединения А). В то время как при 40°С и относительной влажности 75% менее чем 0,01% натриевой соли соединения А в твердом состоянии превращается в продукты деградации за период в 24 месяца, 0,31% соединения А разрушается в течение периода в 6 месяцев. Другим примером производного 3-хинолинкарбоксамида, подверженного деградации, является N-этил-N-фенил-5-этил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамид (названный в дальнейшем соединением В), смотри таблицу 1.

Таблица 1
Стабильность производных 3-хинолинкарбоксамида. Условия хранения: +40°С/75% относительной влажности
СоединениеДеградация1 Срок хранения2
А0,31% >6 месяцев
Натриевая соль А <0,01%3 >6 месяцев
В 2,0%<1 месяца
1Деградацию оценивали как процент увеличения содержания родственных соединений через 6 месяцев хранения.
2 Сроки хранения означают, как долго можно хранить соединение в данных условиях без деградации, превышающей 0,5%.
3Тот же самый результат получили после 24 месяцев хранения,

Как правило, любая тенденция к нестабильности усиливается, если соединение формулы (II) смешивают в композицию с различными эксципиентами. Это подтверждено результатами изучения совместимости, сравнивающими соединение А с натриевой солью соединения А, приведенными в таблице 2. Ясно, что форма в виде соли является предпочтительной в качестве лекарственной субстанции в любой двойной смеси указанного соединения.

Таблица 2
Изучение совместимости, сравнивающее соединение А с натриевой солью соединения А. Образцы представляют собой двойные смеси (1:1) эксципиента и тестируемого соединения. Условия хранения: +40°С/75% относительной влажности
ЭксципиентДеградация1 (соединение А)Деградация 1 (натриевая соль соединения А)
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH-101) 1,1%0,31%
Кукурузный крахмал0,41%0,05%
Маннит (Pearlitol 200SD) 0,45%0,05%
Коллоидный кремнезем (Aerosil 200)20% 1,5%
1Деградацию оценивали как процент увеличения содержания родственных соединений через 6 месяцев хранения.

Указанная натриевая соль при включении в традиционную твердую фармацевтическую композицию, однако все еще разрушается с неприемлемой скоростью с уровнем продуктов деградации, превышающим 5% за 6 месяцев при хранении при +40°С и относительной влажности около 75% (таблица 3). Такой уровень считается проблематичным. Считают, что приемлемый уровень деградации в этих условиях составляет менее чем 0,5% разрушения после 6 месяцев хранения. Этот предел считают показательным для хранения в течение 3 лет при комнатной температуре. С другой стороны, традиционная твердая фармацевтическая композиция с щелочно-реакционным компонентом также демонстрирует неприемлемую скорость деградации. Решающей стадией является получение равномерного распределения соли формулы (II), щелочно-реакционного компонента и всех фармацевтически приемлемых эксципиентов на молекулярном уровне.

Таблица 3
Данные по стабильности для различных композиций натриевой соли соединения А
Композиция Условия храненияДеградация 1Сроки хранения2
Водный раствор 3От +2°С до 8°С <0,01%>6 мес
Композиция в форме традиционных таблеток4 (для сравнения)+40°С/75% относительной влажности6,8%<0,5 мес
Композиция в форме традиционных таблеток с щелочно-реакционным компонентом5 (для сравнения)+40°С/75% относительной влажности0,64%7 1 мес
Пример 10 6 (настоящее изобретение)+40°/75% относительной влажности0,16% >6 мес
1Деградацию оценивали как процент увеличения содержания родственных соединений через 6 месяцев хранения.
2Сроки хранения означают, как долго можно хранить соединение в данных условиях без деградации, превышающей 0,5%.
3Композиция: натриевая соль соединения А 1 мг, гидроокись натрия 0,112 мг, вода для инъекции до 1 мл, рН доводили до 7,5.
4композиция: натриевая соль соединения А 0,3 мг (0,19%), микрокристаллическая целлюлоза 49,8%, моногидрат лактозы 48,5%, натриевая соль кроскармелозы 0,5%, стеарилфумарат натрия 1%.
5 Композиция: в соответствии с примером 10.
6 Образование родственных соединений через 2 месяца хранения.

Настоящее изобретение обеспечивает композиции производного 3-хинолинкарбоксамида в форме соли, такие композиции, которые демонстрируют улучшенную стабильность при хранении, что позволяет разрабатывать новые фармацевтические композиции 3-хинолинкарбоксамида с усиленной стабильностью при долговременном хранении, т.е. при хранении, по меньшей мере, в течение 3 лет при комнатной температуре.

В этом описании выражение «производное 3-хинолинкарбоксамида, подверженное деградации» означает соединение с индексом реакционной способности >1,0 (смотри ниже подраздел «Пример 1. Исследование скорости деградации»). Механистические исследования деградации кетена показали, что деградация включает в себя внутримолекулярный перенос енольного протона в 4-положении хинолинового кольца на атом азота 3-карбоксамидной части молекулы (схема 1). Предполагается, что стабильная лекарственная форма соединения формулы (I) может быть получена, если указанное соединение превращается в форму соли формулы (II). Однако, несмотря на увеличенную химическую стабильность указанной соли в твердом состоянии, уровень стабильности в традиционной твердой лекарственной форме солей формулы (II) остается еще неприемлемым. В настоящее время предполагают, что причина нестабильности солей формулы (II) в традиционных твердых лекарственных формах связана с обменом противоиона на протон, связанный с конформацией соли в твердом состоянии.

Исследование с помощью рентгеновских лучей натриевой соли соединения А показало, что конформация твердой соли такова, что экзоциклическая карбонильная группа отклонена от енолятного атома кислорода в 4-положении. Это приводит к открытому пути между атомом азота 3-карбоксамидной части молекулы и атомом енолятного натрия в 4-положении. Без намерения связать с какой-либо теорией действия, предполагают, что это конформационное свойство солей формулы (II) приводит к неприемлемой скорости деградации в традиционных твердых дозировочных формах после того, как противоион соли обменивается на протон, доступный из эксципиентов.

Из того, что было сказано о свойствах стабильности производных 3-хинолинкарбоксамида, ясно, что стабильную дозировочную форму соединения формулы (I) получают, если указанное соединение существует и остается в форме соли формулы (II). Для клинического применения соль формулы (II) настоящего изобретения, т.е. активный ингредиент, подходящим образом включают в рецептуру фармацевтических твердых композиций для перорального способа введения. Тщательное предупреждение любого превращения указанной соли в нейтральную форму должно привести к улучшенной стабильности указанных солей в процессе изготовления и в процессе хранения фармацевтической композиции. Примерами таких композиций являются таблетки и капсулы. Обычно количество активного ингредиента приблизительно составляет от 0,01 до 10% по весу от всей композиции, предпочтительно от 0,1 до 2% по весу композиции.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит соль формулы (II) вместе с, по меньшей мере, одним компонентом, ингибирующим деградацию активного ингредиента, и фармацевтически приемлемые эксципиенты. Эти композиции являются объектом настоящего изобретения.

В одном из воплощений настоящего изобретения композиция включает щелочно-реакционный компонент, который нейтрализует протоны. Количество щелочного реакционного компонента зависит от свойств указанного щелочно-реакционного компонента и приблизительно составляет от 0,1 до 99% по весу композиции, предпочтительно от 1 до 20%. Значение рН специфической композиции измеряют после добавления к 2 г композиции 4 г деионизованной воды, и затем измеряют рН полученной суспензии. Значение рН предпочтительно должно быть выше 8. Подходящие щелочно-реакционные компоненты выбирают из натриевых, калиевых, кальциевых и алюминиевых солей уксусной, угольной, лимонной, фосфорной, серной кислоты или других подходящих слабых неорганических или органических кислот.

В другом воплощении композиция включает соль двухвалентного катиона металла, предпочтительно ацетат кальция и кальциевую соль формулы (II). Может быть использована любая другая соль двухвалентного металла, пригодная с точки зрения намеченного применения композиции, например соль цинка или магния. Количество указанной соли примерно составляет от 1 до 99% по весу композиции в зависимости от выбранной соли. Предполагается, что добавление соли, содержащей двухвалентный катион металла, к фармацевтической композиции должно снизить диссоциацию соли формулы (II) на ионы. Соль формулы (II), в состав которой входит двухвалентный противоион металла, обладает ограниченной растворимостью. Таким образом, протонирование аниона соли формулы (II) подавляется, что приводит к повышенной стабильности.

Композиции и фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (II), описанные выше, изготавливают, как описано ниже в тексте.

При приготовлении фармацевтических композиций в форме единичных дозировок для перорального приема внутрь соединение (II) смешивают с солью двухвалентного катиона металла и традиционными фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Подходящие эксципиенты могут быть выбраны, но не ограничиваются только ими, из твердых порошковых носителей, например маннита, микрокристаллической целлюлозы, гидрофосфата кальция, сульфата кальция и крахмала; из связывающих соединений, например поливинилпирролидона, крахмала и гидроксипропилметилцеллюлозы; дезинтегрирующих соединений, например натриевой соли кроскармелозы, натриевой соли гликолята крахмала и поливинилпирролидона, а также из смазывающих агентов, например стеарата магния, стеарилфумарата натрия, талька и гидрогенизированного растительного масла, такого как Sterotex NF. Затем смесь обрабатывают для получения таблеток или гранул для капсул.

В соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение обеспечивает способ получения таблетки, включающей в качестве активного ингредиента производное 3-хинолинкарбоксамида с улучшенной химической стабильностью; в этом способе изготавливают основу таблетки, содержащую соль формулы (II) и щелочно-реакционный компонент или соль двухвалентного катиона металла, а также подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты. Решающей стадией является получение основы таблетки с равномерным распределением на молекулярном уровне щелочно-реакционного компонента для нейтрализации всех протонов, диффундирующих из фармацевтических эксципиентов, или соли двухвалентного катиона металла для подавления диссоциации на ионы соли формулы (II).

Способы изготовления таблетки настоящего изобретения включают следующее:

а) основу таблетки, содержащую кальциевую соль формулы (II), изготавливают с помощью распыления раствора ацетата кальция в смесь кальциевой соли формулы (II) и фармацевтически приемлемых эксципиентов; гранулирования смеси до подходящей консистенции, высушивания и затем прессования гранулята; или

б) основу таблетки, содержащую соль формулы (II), труднорастворимую в воде, изготавливают с помощью распыления раствора щелочно-реакционного компонента в смесь фармацевтически приемлемых эксципиентов, гранулирования смеси до подходящей консистенции, высушивания, смешивания с кристаллической солью формулы (II), труднорастворимой в воде, и затем прессованием полученной смеси; или

в) основу таблетки, содержащую литиевую, натриевую или калиевую соль формулы (II), изготавливают с помощью распыления раствора соли формулы (II) и щелочно-реакционного компонента в смесь фармацевтически приемлемых эксципиентов, гранулирования смеси до подходящей консистенции, высушивания и затем прессования гранулята; или

г) при необходимости перед прессованием к грануляту можно добавлять смазывающее вещество; и

д) при необходимости к указанной основе добавляют покрывающий слой, используя традиционные фармацевтические покрывающие эксципиенты.

Предпочтительный способ изготовления таблетки настоящего изобретения состоит в следующем:

е) основу таблетки, содержащую натриевую соль формулы (II), изготавливают с помощью распыления раствора натриевой соли формулы (II) и щелочно-реакционного компонента в смесь фармацевтически приемлемых эксципиентов, гранулирования смеси до подходящей консистенции, высушивания и затем прессования гранулята. При необходимости перед прессованием к грануляту можно добавлять смазывающее вещество, и к указанной основе при необходимости добавляют покрывающий слой, используя традиционные фармацевтические покрывающие эксципиенты.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение обеспечивает способ получения капсулы, включающей в качестве активного ингредиента производное 3-хинолинкарбоксамида с улучшенной химической стабильностью.

Способы изготовления капсулы настоящего изобретения представляют собой следующее:

ж) смесь, содержащую кальциевую соль формулы (II), изготавливают с помощью распыления раствора ацетата кальция в смесь кальциевой соли формулы (II) и фармацевтически приемлемых эксципиентов, гранулирования смеси до подходящей консистенции и последующего высушивания гранулята; или

з) смесь, содержащую соль формулы (II), труднорастворимую в воде, изготавливают с помощью распыления раствора щелочно-реакционного компонента в смесь фармацевтически приемлемых эксципиентов, гранулирования смеси до подходящей консистенции, высушивания гранулята и смешивания с кристаллической солью формулы (II), труднорастворимой в воде; или

и) смесь, содержащую литиевую, натриевую или калиевую соль формулы (II), более предпочтительно натриевую соль, изготавливают с помощью распыления раствора соли формулы (II) и щелочно-реакционного компонента в смесь фармацевтически приемлемых эксципиентов, гранулирования смеси до подходящей консистенции и последующего высушивания гранулята;

к) при необходимости к смеси можно добавлять смазывающее вещество; и

л) полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы.

Альтернативный способ получения соли формулы (II), которая затем должна быть легко растворима в воде, состоит в растворении соответствующего соединения формулы (I) в нейтральной форме в растворе щелочно-реакционного компонента, например карбоната натрия, для получения таким образом соли формулы (II) in situ, и затем следуют стадии способов, описанных выше.

Примеры

Примеры, представленные ниже, даны с целью проиллюстрировать изобретение без ограничения его объема.

Пример 1

Исследование скорости деградации

Скорость деградации, в дальнейшем называемую индексом реакционной способности, соединения формулы (I) определяли в растворе. Роквинимекс (Merck Index 12th Ed., No. 8418; Linomide®, LS2616, N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамид) выбрали в качестве эталонного соединения с индексом реакционной способности, принятым за 1,0. Была выбрана среда с 1% 0,01 М соляной кислоты в н-пропаноле. Температура реакции находилась в диапазоне от 45 до 60°С. К раствору н-пропанола добавляли производное 3-хинолинкарбоксамида формулы (I). В реакции соединение переводится в н-пропиловый эфир. Реакцию останавливают через 0, 2 и 4 часа и проводят анализ с помощью ВЭЖХ с использованием УФ-детекции. Для оценки индекса реакционной способности использовали исчезновение производного 3-хинолинкарбоксамида, а в качестве альтернативного определения можно также использовать образование н-пропилового эфира. Индекс реакционной способности, равный 1,0, соответствует скорости деградации, составляющей 13% в час при 60°С, индекс реакционной способности, равный 2,0, соответствует скорости деградации, составляющей 26% в час, и т.д. Индексы реакционной способности некоторых соединений формулы (I) приведены в таблице 4.

Таблица 4
Индекс реакционной способности соединений формулы (I)
Соединение Структура относительно соединения (I) Индекс реакционной способности
R5, R6R', R'' R
Роквинимекс ННметил 1,0 (по определению)
А 5-хлорНэтил 3,1
В5-этил Нэтил 4,6
С5-хлор 2,4-F2 метил2,6
D5-метил4-CF 3метил>10
Е5,6-метилендиокси Нэтил 2,9
F5-метилтио Нэтил >10

Соединение А представляет собой N-этил-N-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамид.

Соединение В представляет собой N-этил-N-фенил-5-этил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамид.

Соединение С представляет собой N-метил-N-(2,4-дифторфенил)-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамид.

Соединение D представляет собой N-метил-N-(4-трифторфенил)-1,2-дигидро-1,5-диметил-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамид.

Соединение Е представляет собой N-этил-N-фенил-5,6-метилендиокси-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамид.

Соединение F представляет собой N-этил-N-фенил-5-метилтио-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамид.

Следующие детализированные примеры 2-7 служат иллюстрацией способа изготовления соединений формулы (II), которые применяются в фармацевтических композициях в соответствии с настоящим изобретением.

Пример 2

Натриевая соль N-этил-N-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамида

N-этил-N-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамид (28 ммолей, 10,0 г) суспендировали в 99,5%-ном этаноле (150 мл) и добавляли 5 М водный раствор гидроокиси натрия (28,4 ммоля, 5,68 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Полученный кристаллический осадок отделяли фильтрованием, дважды быстро промывали холодным этанолом (2×150 мл) и сушили при пониженном давлении над P2 O5 для получения соединения, указанного в заголовке (9,5 г, выход - 90%). Аналитические расчеты для C 19H16ClN2O 3Na: С, 60,2; Н, 4,26; N, 7,40. Найдено С, 60,4; Н, 4,20; N, 7,32.

Растворимость в воде при комнатной температуре была 138 мг/мл.

Пример 3

Кальциевая соль N-этил-N-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамида

Натриевую соль N-этил-N-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1 -метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамида (2,63 ммоля, 1,0 г) растворяли в смеси этанола (10,5 мл) и воды (5,3 мл). Раствор нагревали до 70°С и добавляли раствор гидрата ацетата кальция в воде (1 М раствор, 1,05 эквив., 1,38 ммоля, 1,38 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 30 минут, затем охлаждали и кристаллы отделяли фильтрованием, промывали водой и высушивали при пониженном давлении (966 мг, выход - 98%). Аналитические расчеты для С 38Н32Cl2N 4O6Са: С, 60,7; Н, 4,29; N, 7,45. найдено С, 60,5; Н, 4,34; N, 7,41.

Растворимость в воде при комнатной температуре была около 1,0 мг/мл. Эту соль считали труднорастворимой в воде.

Пример 4

Железная (III) соль N-этил-N-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамида

Натриевую соль N-этил-N-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамида (5,0 г, 13,2 ммоля) растворяли в воде (80 мл) при 40°С и добавляли хлороформ (100 мл). Добавляли пентагидрат сульфата железа (III) (0,95 эквив., 2,09 ммоля, 1,023 г), растворенный в воде (30 мл). Двухфазную систему энергично перемешивали и рН водной фазы доводили до 8 с помощью 1 М NaOH. Отделяли темно-красную органическую фазу, высушивали над сульфатом натрия и удаляли растворители, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде красной аморфной стекловидной массы (4,22 г, выход - 85%). MS-ESI: m/z 1122 [МН]+. Стекловидную массу растворяли в метаноле, происходило образование красных кристаллов указанного в заголовке соединения. Кристаллы отфильтровывали, промывали метанолом и сушили при пониженном давлении для получения указанного в заголовке соединения (3,96 г, выход - 80%). Аналитические расчеты для соединения С57Н48Н 6O9Cl3Fe: С, 61,0; Н, 4,31; N, 7,48. Найдено С, 62,7; H, 4,37; N, 7,27. ЭДТА-титрометрическое определение железа (III) дало содержание 4,90% (теоретическое содержание составляет 4,97%).

Пример 5

Литиевая соль N-этил-N-фенил-5-этил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамида

N-этил-N-фенил-5-этил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамид (4,39 ммоля, 1,539 г) суспендировали в этаноле (7,5 мл) и добавляли раствор гидрата гидроокиси лития (1,05 эквив., 4,61 ммоля, 195 мг), растворенного в воде (1,5 мл). Смесь перемешивали в течение 4 часов и добавляли этилацетат (30 мл). После перемешивания в течение 1 часа кристаллы отфильтровывали, промывали этилацетатом и сушили при пониженном давлении для получения указанного в заголовке продукта (1,31 г, выход - 84%). Аналитические расчеты для C 21H21N2O 3Li: С, 70,8; Н, 5,94; N, 7,86. Найдено С, 70,5; Н, 5,22; N, 8,01.

Растворимость в воде при комнатной температуре была 18 мг/мл.

Пример 6

Кальциевая соль N-этил-N-фенил-5-этил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамида

N-этил-N-фенил-5 -этил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамид (5,0 г, 14,2 ммоля) растворяли в смеси 1 М NaOH (14,26 ммоля, 14,26 мл) и этанола (30 мл) и рН доводили до 7,5. Раствор нагревали до 70°С и по каплям добавляли гидрат ацетата кальция (1,05 эквив., 7,5 ммоля, 1,335 г) в воде (7 мл) в течение 5 минут. Нагревание прекращали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, кристаллы отфильтровывали, промывали смесью этанол/вода 1/1 и сушили при пониженном давлении для получения указанного в заголовке соединения (5,16 г, выход - 98%). Аналитические расчеты для С42Н42 N4O6Са: С, 68,3; Н, 5,73; N, 7,58. Найдено С, 68,4; Н, 5,72; N, 7,63. ЭДТА-титрометрическое определение кальция дало содержание, составляющее 5,42% (теоретическое содержание - 5,42%).

Растворимость в воде при комнатной температуре была 0,3 мг/мл.

Пример 7

Цинковая соль N-этил-N-фенил-5-этил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамида

N-этил-N-фенил-5-этил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1 -метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамид (1,0 г, 2,85 ммоля) растворяли в смеси 1 М NaOH (2,95 ммоля, 2,95 мл) и этанола (6,0 мл). Добавляли хлороформ (20 мл) и воду (40 мл), а затем добавляли безводный ацетат цинка (3,0 ммоля, 660 мг). Двухфазную смесь энергично перемешивали в течение 10 минут, отделяли органическую фазу, сушили над сульфатом натрия и выпаривали растворители. Остаток рекристаллизовывали из метанола для получения указанного в заголовке соединения (823 мг, выход - 76%). Аналитические расчеты для C42H 42N4O6Zn: С, 66,01; Н, 5,54; N, 7,33. Найдено С, 65,4; Н, 5,68; N, 7,29. ЭДТА-титрометрическое определение цинка дало содержание, составляющее 8,45% (теоретическое содержание - 8,56%).

Растворимость в воде при комнатной температуре была 0,3 мг/мл.

Пример 8

Описание изготовления

Получали фармацевтическую композицию в форме капсул в соответствии с настоящим изобретением, имеющую следующий состав:

 0,17%-ный гранулят  
Твердые эксципиенты Маннит

Карбонат натрия
96,8%

3,00%
Гранулирующая жидкостьНатриевая соль соединения А 10,18%
Карбонат натрия0,03%
Вода (13,3% от твердых эксципиентов)неприменимо 2
  Капсулы 
Итоговая смесь0,17%-ный гранулят натриевой соли соединения А99,0%
Стеарилфумарат натрия1,00%
1 Соединение, указанное выше, можно заменить на другое соединение настоящего изобретения.

2 Воду удаляют в процессе сушки.

Натриевую соль соединения А растворяли в водном карбонате натрия и подвергали влажному гранулированию с маннитом и дополнительным карбонатом натрия. На стадии гранулирования присутствовали все эксципиенты, необходимые для заполнения капсул, за исключением смазывающего вещества. Полученные гранулы сушили с помощью общепринятых способов и пропускали через сито с подходящим размером. Высушенные гранулы тщательно смешивали со стеарилфумаратом натрия и полученной смесью заполняли капсулы. Капсулы содержали подходящие количества активного ингредиента.

Пример 9

Описание изготовления

Получали фармацевтическую композицию в форме капсул в соответствии с настоящим изобретением, имеющую следующий состав:

 0,18%-ный гранулят  
Твердые эксципиенты Кальциевая соль соединения В1) 0,19%
  Маннит65,0%
 Микрокристаллическая целлюлоза32,0%
Гранулирующая жидкостьАцетат кальция 3,00%
  Вода (50,0% от твердых эксципиентов) неприменимо2
1Соединение, указанное выше, можно заменить на другое соединение настоящего изобретения.
2Воду удаляют в процессе сушки.

Получали первичную смесь кальциевой соли соединения В, маннита и микрокристаллической целлюлозы. Первичную смесь подвергали влажному гранулированию с помощью водного раствора ацетата кальция. На стадии гранулирования присутствовали все эксципиенты, необходимые для заполнения капсул. Полученные гранулы сушили с помощью общепринятых способов и пропускали через сито с подходящими размерами. Сухими гранулами заполняли капсулы. Капсулы содержали подходящие количества активного ингредиента.

Пример 10

Описание изготовления

Получали фармацевтическую композицию в форме таблеток в соответствии с настоящим изобретением, имеющую следующий состав:

 0,19%-ный гранулят  
Твердые эксципиенты Маннит30,0%
 Пептизированный крахмал 66,8%
  Карбонат натрия2,84%
Гранулирующая жидкость Натриевая соль соединения А1 0,20%
 Карбонат натрия0,20%
 Вода (35,8% от твердых эксципиентов) неприменимо2
 0,19%-ный гранулят натриевой соли соединения А93,1%
 Стеарилфумарат натрия0,94%
Покрывающая суспензия
  Opadry 03B28796 White6,00%
1Соединение, указанное выше, можно заменить на другое соединение настоящего изобретения.
2 Воду удаляют в процессе сушки.

Натриевую соль соединения А растворяли в водном карбонате натрия и подвергали влажному гранулированию с маннитом, пептизированным крахмалом и дополнительным карбонатом натрия. На стадии гранулирования присутствовали все эксципиенты, необходимые для получения таблеток, за исключением смазывающего вещества. Полученные гранулы сушили с помощью общепринятых способов и пропускали через сито с подходящими размерами. Высушенные гранулы тщательно смешивали со стеарилфумаратом натрия и полученную смесь прессовали в таблетки. Таблетки покрывали пленкой Opadry 03B28796 White. Таблетки содержали подходящие количества активного ингредиента.

Пример 11

Описание изготовления

Получали фармацевтическую композицию в форме таблеток в соответствии с настоящим изобретением, имеющую следующий состав:

 0,18%-ный гранулят  
Твердые эксципиенты Маннит32,0%
 Микрокристаллическая целлюлоза65,8%
Гранулирующая жидкостьНатриевая соль соединения А10,20%
 Карбонат натрия 0,20%
  Гидрокарбонат натрия1,80%
 Вода (50,0% от твердых эксципиентов)неприменимо 2
  Таблетки 
 0,18%-ный гранулят натриевой соли соединения А99,0%
  Стеарилфумарат натрия1,00%

1Соединение, указанное выше, можно заменить на другое соединение настоящего изобретения.  
2Воду удаляют в процессе сушки. 

Натриевую соль соединения А растворяли в водном растворе смеси карбонат натрия/гидрокарбонат натрия и подвергали влажному гранулированию с маннитом и микрокристаллической целлюлозой. На стадии гранулирования присутствовали все эксципиенты, необходимые для получения таблеток, за исключением смазывающего вещества. Полученные гранулы сушили с помощью общепринятых способов и пропускали через сито с подходящими размерами. Высушенные гранулы тщательно смешивали со стеарилфумаратом натрия и полученную смесь прессовали в таблетки. Таблетки содержали подходящие количества активного ингредиента.

Пример 12

Описание изготовления

Получали фармацевтическую композицию в форме таблеток в соответствии с настоящим изобретением, имеющую следующий состав:

 0,18%-ный гранулят  
Твердые эксципиенты Маннит48,5%
 Дигидрат сульфата кальция 48,3%
  Карбонат натрия3,02%
Гранулирующая жидкость Натриевая соль соединения А1 0,19%
 Карбонат натрия0,01%
 Вода (6,7% от твердых эксципиентов) неприменимо2
 Таблетки  
  0,18%-ный гранулят натриевой соли соединения А 99,0%
 Стеарилфумарат натрия1,00%
1Соединение, указанное выше, можно заменить на другое соединение настоящего изобретения.
2Воду удаляют в процессе сушки.

Натриевую соль соединения А растворяли в водном растворе карбоната натрия и подвергали влажному гранулированию с маннитом, дигидратом сульфата кальция и дополнительным карбонатом натрия. На стадии гранулирования присутствовали все эксципиенты, необходимые для получения таблеток, за исключением смазывающего вещества, и полученные гранулы сушили с помощью общепринятых способов. Высушенные гранулы тщательно смешивали со стеарилфумаратом натрия и полученную смесь прессовали в таблетки. Таблетки содержали подходящие количества активного ингредиента.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Стабильная твердая фармацевтическая композиция, по существу, состоящая из эффективного количества соли формулы (II)

новые композиции, содержащие хинолиновые соединения, патент № 2339622

где n представляет собой целое число 1, 2 или 3;

Аn+ представляет собой моно- или поливалентный катион металла, выбранный из Li + , Na+, К +, Mg2+, Са2+ , Mn2+, Cu2+, Zn 2+, Al3+ и Fe3+ ;

R представляет собой линейный или разветвленный С 14-алкил или -алкенил или циклический С34-алкил;

R5 представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С14 -алкил или -алкенил, циклический С3 4-алкил, линейный или разветвленный С14-алкилтио, циклический С 34-алкилтио, линейный или разветвленный С14-алкилсульфинил, циклический С34 -алкилсульфинил, фтор-, хлор-, бром-, трифторметил или трифторметокси; и

R6 представляет собой водород; или

R5 и R6 вместе представляют собой метилендиокси;

R' представляет собой водород, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С14-алкил или -алкенил, циклический С34 -алкил, линейный или разветвленный С1 4-алкокси, циклический С3 4-алкокси, фтор-, хлор-, бром- или трифторметил; и R'' представляет собой водород, фтор- или хлор- при условии, что R'' представляет собой фтор- или хлор- только в том случае, если R' представляет собой фтор- или хлор-;

щелочно-реакционный компонент, поддерживающий рН предпочтительно

выше 8, или соль с катионом двухвалентного металла; и,

по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент;

в которой указанная соль формулы (II), по существу, стабильна при хранении при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, 3 лет.

2. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, в которой соль формулы (II) представляет собой литиевую или кальциевую соль N-этил-N-фенил-3-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамида или литиевую, кальциевую или цинковую соль N-этил-N-фенил-5-этил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамида.

3. Твердая фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой соль формулы (II) присутствует в количестве от 0,01 до 10% по весу композиции, предпочтительно от 0,1 до 2% по весу композиции.

4. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, в которой щелочно-реакционный компонент выбирают из натриевой, калиевой, кальциевой и алюминиевой солей уксусной кислоты, угольной кислоты, лимонной кислоты и фосфорной кислоты.

5. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, в которой щелочно-реакционный компонент присутствует в количестве от 0,1 до 99% по весу композиции, предпочтительно от 1 до 20% по весу композиции.

6. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, в которой соль с катионом двухвалентного металла является ацетатом кальция.

7. Твердая фармацевтическая композиция по п.6, в которой ацетат кальция присутствует в количестве от 1 до 10% по весу композиции.

8. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, в которой фармацевтически приемлемый эксципиент выбирают из твердых порошкообразных носителей, связующих соединений, дезинтегрирующих соединений и смазывающих веществ.

9. Твердая фармацевтическая композиция по п.8, в которой твердые порошкообразные носители выбирают из маннита, микрокристаллической целлюлозы, гидрофосфата кальция, сульфата кальция и крахмала.

10. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, в которой связующие соединения выбирают из поливинилпирролидона, крахмала и гидроксипропилметилцеллюлозы.

11. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, в которой дезинтегрирующие соединения выбирают из натриевой соли кроскармелозы, натриевой соли гликолята крахмала и поливинилпирролидона.

12. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, в которой смазывающие вещества выбирают из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, талька и гидрогенизированного растительного масла.

13. Способ стабилизации соли формулы (II)

новые композиции, содержащие хинолиновые соединения, патент № 2339622

где n равно 2;

Аn+ является Са2+;

R представляет собой линейный или разветвленный С1 4-алкил или алкенил или циклический С34-алкил;

R5 представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С 14-алкил или -алкенил, циклический С34-алкил, линейный или разветвленный С14 -алкилтио, циклический С3 4-алкилтио, линейный или разветвленный С 14-алкилсульфинил, циклический С34-алкилсульфинил, фтор-, хлор-, бром-, трифторметил или трифторметокси; и

R6 представляет собой водород; или

R5 и R6 вместе представляют собой метилендиокси;

R' представляет собой водород, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С 14-алкил или -алкенил, циклический С34-алкил, линейный или разветвленный С14 -алкокси, циклический С3 4-алкокси, фтор-, хлор-, бром- или трифторметил; и R'' представляет собой водород, фтор- или хлор- при условии, что R'' представляет собой фтор- или хлор- только в том случае, если R' представляет собой фтор- или хлор-;

с помощью распыления раствора ацетата кальция в смесь кальциевой соли формулы (II) и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого эксципиента, причем указанный способ дает соль формулы (II), которая, по существу, стабильна в твердой фармацевтической композиции во время хранения при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, 3-летнего периода.

14. Способ стабилизации соли формулы (II)

новые композиции, содержащие хинолиновые соединения, патент № 2339622

где n представляет собой целое число 2 или 3;

Аn+ представляет собой поливалентный катион металла, выбранный из Са2+, Zn 2+ и Fe3+;

R представляет собой линейный или разветвленный С1 4-алкил или -алкенил или циклический С34-алкил;

R5 представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С 14-алкил или -алкенил, циклический С34-алкил, линейный или разветвленный С14 -алкилтио, циклический С3 4-алкилтио, линейный или разветвленный С 14-алкилсульфинил, циклический С34-алкилсульфинил, фтор-, хлор-, бром-, трифторметил или трифторметокси; и

R6 представляет собой водород; или

R5 и R6 вместе представляют собой метилендиокси;

R' представляет собой водород, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С 14-алкил или -алкенил, циклический С34-алкил, линейный или разветвленный С14 -алкокси, циклический С3 4-алкокси, фтор-, хлор-, бром- или трифторметил; и R'' представляет собой водород, фтор- или хлор- при условии, что R'' представляет собой фтор- или хлор- только в том случае, если R' представляет собой фтор- или хлор-;

с помощью распыления щелочно-реакционного компонента в фармацевтически приемлемый эксципиент или смесь фармацевтически приемлемых эксципиентов, гранулирования до подходящей консистенции, высушивания гранулята, полученного таким образом, и смешивания высушенного гранулята с солью формулы (II), причем указанный способ дает соль формулы (II), которая, по существу, стабильна в твердой фармацевтической композиции во время хранения при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, 3-летнего периода.

15. Способ стабилизации соли формулы (II)

новые композиции, содержащие хинолиновые соединения, патент № 2339622

где n равно 1;

А4+ представляет собой моновалентный катион металла, выбранный из Li+, Na +, K+;

R представляет собой линейный или разветвленный С1 4-алкил или -алкенил или циклический С34-алкил;

R5 представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С 14-алкил или -алкенил, циклический С34-алкил, линейный или разветвленный С14 -алкилтио, циклический С3 4-алкилтио, линейный или разветвленный С 14-алкилсульфинил, циклический С34-алкилсульфинил, фтор-, хлор-, бром-, трифторметил или трифторметокси; и

R6 представляет собой водород; или

R5 и R6 вместе представляют собой метилендиокси;

R' представляет собой водород, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С 14-алкил или -алкенил, циклический С34-алкил, линейный или разветвленный С14 -алкокси, циклический С3 4-алкокси, фтор-, хлор-, бром- или трифторметил; и

R'' представляет собой водород, фтор- или хлор- при условии, что R'' представляет собой фтор- или хлор- только в том случае, если R' представляет собой фтор- или хлор-;

с помощью распыления раствора соли формулы (II) и щелочно-реакционного компонента в фармацевтически приемлемый эксципиент или смесь фармацевтически приемлемых эксципиентов, причем указанный способ дает соль формулы (II), которая, по существу, стабильна в твердой фармацевтической композиции во время хранения при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, 3-летнего периода.

16. Способ получения кристаллической соли формулы (II)

новые композиции, содержащие хинолиновые соединения, патент № 2339622

где n представляет собой целое число 2 или 3;

Аn+ представляет собой поливалентный катион металла, выбранный из Mg2+, Са 2+, Mn2+, Cu2+ , Zn2+, Al3+ и Fe 3+;

R представляет собой линейный или разветвленный С14-алкил или -алкенил или циклический С34 -алкил;

R5 представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С1 4-алкил или -алкенил, циклический С34-алкил, линейный или разветвленный С 14-алкилтио, циклический С 34-алкилтио, линейный или разветвленный С14-алкилсульфинил, циклический С34 -алкилсульфинил, фтор-, хлор-, бром-, трифторметил или трифторметокси; и

R6 представляет собой водород; или

R5 и R6 вместе представляют собой метилендиокси;

R' представляет собой водород, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С14-алкил или -алкенил, циклический С34 -алкил, линейный или разветвленный С1-C 4алкокси, циклический С3 4-алкокси, фтор-, хлор-, бром- или трифторметил; и R'' представляет собой водород, фтор- или хлор-, при условии, что R'' представляет собой фтор- или хлор- только в том случае, если R' представляет собой фтор- или хлор-;

с помощью реакции нейтральной формы или натриевой соли производного 3-хинолинкарбоксамида с солью, содержащей поливалентный катион металла, в жидкой фазе, которая состоит из воды и, по меньшей мере, одного органического растворителя, смешиваемого с водой, и в которой соль формулы (II) труднорастворима.

17. Способ по п.16, в котором жидкая фаза представляет собой смесь воды и этанола, содержащую 10-95% этанола.

18. Кристаллическая соль формулы (II)

новые композиции, содержащие хинолиновые соединения, патент № 2339622

где n представляет собой целое число 2 или 3;

Аn+ представляет собой поливалентный катион металла, выбранный из Mg2+, Са 2+, Mn2+, Cu2+ Zn2+, Al3+ и Fe 3+;

R представляет собой линейный или разветвленный С14-алкил или -алкенил или циклический С34 -алкил;

R5 представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С1 4-алкил или -алкенил, циклический С34-алкил, линейный или разветвленный С 14-алкилтио, циклический С 34-алкилтио, линейный или разветвленный С14-алкилсульфинил, циклический С34 -алкилсульфинил, фтор-, хлор-, бром-, трифторметил или трифторметокси; и

R6 представляет собой водород; или

R5 и R6 вместе представляют собой метилендиокси;

R' представляет собой водород, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С14-алкил или -алкенил, циклический С34 -алкил, линейный или разветвленный С1 4-алкокси, циклический С3 4-алкокси, фтор-, хлор-, бром- или трифторметил; и

R'' представляет собой водород, фтор- или хлор- при условии, что R'' представляет собой фтор- или хлор- только в том случае, если R' представляет собой фтор- или хлор-.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2339622

patent-2339622.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D215/56 с атомами кислорода в положении 4

Патенты РФ в классе C07D215/56:
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2525115 (10.08.2014)
производное хинолона или его фармацевтически приемлемая соль -  патент 2440987 (27.01.2012)
производное 6-(гетероциклзамещенный бензил)-4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора интегразы вич -  патент 2399616 (20.09.2010)
производные 3-карбамоил-2-пиридона -  патент 2392271 (20.06.2010)
модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2382779 (27.02.2010)
способ получения 3-циано-7-алкокси-6-нитро-4-хинолонов -  патент 2333909 (20.09.2008)
стабильный кристалл 4-оксохинолинового соединения -  патент 2330845 (10.08.2008)
способ получения производных хинолина -  патент 2291861 (20.01.2007)
производные хинолина в качестве антагонистов гонадотропин высвобождающего гормона и способ их получения (варианты) -  патент 2280031 (20.07.2006)
соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора вич интегразы -  патент 2275361 (27.04.2006)

Класс C07D215/22 в положении 2 или 4

Патенты РФ в классе C07D215/22:
производные [4-(1-аминоэтил)циклогексил]метиламина и [6-(1-аминоэтил)тетрагидропиран-3-ил]метиламина -  патент 2515906 (20.05.2014)
производные нафталинкарбоксамида в качестве ингибиторов протеинкиназы и гистондеацетилазы, способы их получения и применение -  патент 2497809 (10.11.2013)
производные хинолина -  патент 2454411 (27.06.2012)
производные 4-(2-амино-1-гидроксиэтил)фенола в качестве агонистов 2-адренергического рецептора -  патент 2451675 (27.05.2012)
антибактериальные производные хинолина -  патент 2446159 (27.03.2012)
производное хинолона или его фармацевтически приемлемая соль -  патент 2440987 (27.01.2012)
производные хинолина и инсектициды, включающие их в качестве активного ингредиента -  патент 2424232 (20.07.2011)
кристаллы лаквинимода натрия и способ их производства -  патент 2415841 (10.04.2011)
соли арипипразола -  патент 2384572 (20.03.2010)
производные хинолинона/бензоксазинона и их применение -  патент 2333204 (10.09.2008)

Класс A61K31/47  хинолины; изохинолины

Патенты РФ в классе A61K31/47:
модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2528046 (10.09.2014)
лекарственные средства, содержащие фторхинолоны -  патент 2527327 (27.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2525115 (10.08.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
способ лечения апикального периодонтита -  патент 2521204 (27.06.2014)
производные 3-карбоксамида-4-оксохинолина, полезные в качестве модуляторов регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза -  патент 2518897 (10.06.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
1,2-дизамещенные гетероциклические соединения -  патент 2506260 (10.02.2014)
комбинированный антибактериальный препарат для лечения острых кишечных инфекций -  патент 2504388 (20.01.2014)
производное ацилтиомочевины или его соль, и его применение -  патент 2503664 (10.01.2014)

Класс A61P37/00 Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний

Патенты РФ в классе A61P37/00:
способ лечения больных с синдромом внутрипеченочной портальной гипертензии -  патент 2529414 (27.09.2014)
способ лечения больных с онкологическими заболеваниями и/или иммунодепрессиями -  патент 2528877 (20.09.2014)
лейколектины и их применение -  патент 2528860 (20.09.2014)
средство для лечения аутоиммунных заболеваний -  патент 2528337 (10.09.2014)
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа -  патент 2527068 (27.08.2014)
профилактическая вакцина от туберкулеза -  патент 2526910 (27.08.2014)
гипоаллергенная дерматологическая композиция -  патент 2526833 (27.08.2014)
композиция для парентерального введения, способ получения и применение композиции -  патент 2526826 (27.08.2014)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Патенты РФ в классе A61P29/00:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)

Наверх