способ получения 1,4-ди-n-окиси-2,3-диметилхиноксалина

Формула изобретения

1. Способ получения 1,4-ди-N-окиси-2,3-диметилхиноксалина конденсацией бензофуроксана и метилэтилкетона в органических низших спиртах в присутствии амина, отличающийся тем, что в качестве амина используют каталитическое количество гидрокарбоната аммония.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят при неоднократном использовании растворителя без его регенерации.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс конденсации ведут при температуре 20-55°С.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к способу получения 1,4-ди-N-окиси-2,3-диметилхиноксалина, и может найти применение в производстве лекарственных препаратов диоксидина и хиноксидина.

Известен способ получения 1,4-ди-N-окиси-2,3-диметилхиноксалина (1,4 ДОДМХ) конденсацией бензофуроксана (БФ) с метилэтилкетоном (МЭК) при температуре 50-55°С и пропускании аммиака в течение 8 часов. (K.Ley, F.Seng, Synthesis, 1975, №7, С.415).

Однако использование большого избытка NH₃, применение систем под давлением делают данный способ конденсации технологически сложным и опасным.

Известен способ получения 1,4-ДОДМХ конденсацией БФ с МЭК в присутствии эквивалентных количеств циклогексиламина (ЦТА). (Пат. US 3660398, МПК C07D 51/78, публ. 1972).

Данный способ конденсации предполагает использование дорогостоящего исходного соединения циклогексиламина, а также сложных приемов его дозировки и регенерации.

Описан способ получения 1,4-ди-N-окиси-2,3-диметилхиноксалина с использованием в качестве исходного соединения бутиламина (Л.И.Хмельницкий, С.С.Новикова, Т.И.Годовикова, Химия фуроксанов. Реакция и применение; М. 1983, с.142). Применение бутиламина усложняет технологию получения целевого продукта, т.к. регенерация исходного реагента трудоемка из-за близких температур кипения реагента с растворителем, применяемым для процесса конденсации (метиловый, этиловый спирт).

Прототипом предлагаемого изобретения выбран способ получения 1,4-ди-N-окиси-2,3-диметилхиноксалина, заключающийся в конденсации бензофуроксана и метилэтилкетона в среде безводного метанола в присутствии 5-ти кратного избытка аммиака при t=25-35°С (Р.Г.Глушков, Л.Н.Яхонтов, Синтетические лекарственные средства; М. 1983, с.204).

Сложность и опасность технологии получения целевого продукта, обусловленная применением систем под давлением, использование большого количества аммиака, безводного растворителя и необходимость соблюдения режима дозировки реакционных растворов не позволяют использовать данный способ конденсации в промышленном масштабе.

Задача, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, заключается в создании удобного, безопасного и экономичного способа получения 1,4-ди-N-окиси-2,3-диметилхиноксалина, реализуемого в типовой аппаратуре на основе широкой сырьевой базы для реализации его в промышленности.

Поставленная задача выполняется путем изменения условий проведения процесса.

Предлагаемый способ получения 1,4-ди-N-окиси-2,3-диметилхиноксалина включает конденсацию бензофуроксана с метилэтилкетоном в органических низших спиртах в присутствии каталитических количеств гидрокарбоната аммония.

Способ предполагает многократное использование растворителя без его регенерации. В качестве растворителя возможно использование маточника от процесса конденсации.

Процесс проводят при температуре 20-55°С.

В качестве низших спиртов используют метиловый, этиловый спирты.

Механизм реакции (Бейрутская реакция) точно не установлен. Считается, что в случае применения аминов в качестве катализаторов атакующей частицей является енамин. Для образования енаминов используются свободные, как правило, амины, а не соли. Если же атакующей частицей является сама енольная форма кетона, то для ее образования необходимо достаточно сильное основание, например, алкоголят или же свободные амины. При этом используют безводные растворители.

В процессе получения хиноксалинов в смеси с альдегидом или кетоном берут эквимольное количество амина (Л.И.Хмельницкий, С.С.Новикова, Т.И.Годовикова, Химия фуроксанов. Реакция и применение; М. 1983, с.144). При образовании енамина в данных условиях выделяется вода, накопление которой сдвигает равновесие в сторону исходных продуктов, снижая, тем самым, выход конечного продукта.

Проведение процесса в присутствии гидрокарбоната аммония в каталитических количествах позволило реализовать неочевидную реакцию получения 1,4 ДОДМХ с многократным использованием маточника от процесса конденсации, несмотря на то, что в маточнике нарастает содержание воды до 16% после пяти циклов. При этом проведение процесса с использованием маточника два и более раз не приводит к снижению качества и выхода 1,4-ди-N-окиси-2,3-диметилхиноксалина.

Применение гидрокарбоната аммония в меньшем количестве чем 0,2-0,25 моля на 1 моль бензофуроксана снижает выход и качество получаемого ДОДМХ. При этом значительно увеличивается время реакции.

Применение больших количеств гидрокарбоната аммония нецелесообразно.

Использование синтезированного 1,4-ди-N-окиси-2,3-диметилхиноксалина для дальнейшей переработки проводят без дополнительной очистки.

Способ конденсации согласно изобретению осуществляют следующим образом.

К раствору метилэтилкетона в спирте прибавляют гидрокарбонат аммония и бензофуроксан. Делают выдержку при температуре 20-55°С в течение 4-5 часов. Полученную массу охлаждают до 5-6°С и отфильтровывают осадок. Осадок отжимают, промывают спиртом и сушат при 60-70°С. Получают 1,2-ди-N-окись-2,3-диметилхиноксалина. Т пл.=185-188°С.

К фильтрату прибавляют мелитэтилкетон. Затем добавляют гидрокарбонат аммония и бензофуроксан. Далее повторяют предыдущие операции.

Получают целевой продукт с выходом 75-80% в расчете на исходный бензофуроксан. Тпл.=185-188°С.

Чистота целевого продукта подтверждена спектрами ПМР.

Смешанная проба ДОДМХ с заведомо чистым образцом не дает депрессии температуры плавления.

Для лучшего понимания сущности изобретения ниже приводятся примеры конкретного выполнения.

Пример 1. В реактор заливают 85 мл метилового спирта, 18 мл (0,2 ммоль) метилэтилкетона, присыпают 3,5 г (0,044 ммоль) гидрокарбоната аммония и 23 г (0,17 ммоль) бензофуроксана. Затем реакционную массу нагревают в течение 3-4 часов до 50-55°С и дают выдержку при этой температуре 5-6 часов. Полученную массу охлаждают до 5-6°С и отфильтровывают осадок. Осадок отжимают, промывают 2×10 мл метилового спирта и сушат при 60-70°С.

Получают 20-24 г 1,4-ди-N-окиси-2,3-диметилхиноксалина с Тпл.=185-188°С. Выход 75% в расчете на бензофуроксан.

Пример 2. Процесс конденсации проводят аналогично примеру 1 с тем отличием, что используют 2,8 г (0,035 ммоль) гидрокарбоната аммония.

Получают 25 г (выход 78%). Тпл.=185-188°С.

Пример 3. Процесс конденсации проводят аналогично примеру 1 с использованием в качестве органического растворителя этилового спирта.

Получают 24 г 1,4-ди-N-окиси-2,3-диметилхиноксалина (выход 75%).

Пример 4. Процесс конденсации проводят аналогично примеру 1. Температура конденсации составляет 20-25°С. Выход целевого продукта 74%.

Пример 5. В реактор заливают 85 мл метилового спирта, 18 мл (0,2 ммоль) метилэтилкетона, присыпают 3,5 г (0,044 ммоль) гидрокарбоната аммония и 23 г (0,17 ммоль) бензофуроксана. Затем реакционную массу нагревают в течение 3-х часов до 50-55°С и дают выдержку при этой температуре 5-6 часов. Полученную массу охлаждают до 5-6°С и отфильтровывают осадок. Осадок отжимают, промывают 2×10 мл метилового спирта и сушат при 60-70°С. Получают 20-21 г целевого продукта с Тпл.=181-185°С. Выход 75% в расчете на бензофуроксан. Фильтрат загружают в реактор, приливают 15 мл (0,16 ммоль) метилэтилкетона, присыпают 2,8-3,5 г(0,035-,0044 ммоль) гидрокарбоната аммония и 23 г (0,17 ммоль) бензофуроксана. Далее все операции повторяют.

Получают 25-26 г целевого продукта с Тпл.=185-188°С.

Выход 75-80%.

Пример 6. Процесс проводят аналогично примеру 5 с тем отличием, что маточник реакции конденсации используют в качестве растворителя до 5-и раз.

Получают 24-25 г 1,4-ди-N-окиси-2,3-диметилхиноксалина. Тпл.=185-188°С.