Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

фармацевтическая композиция в виде твердой пероральной лекарственной формы, содержащая сигетин (варианты)

Классы МПК:A61K31/185  кислоты; ангидриды, галогенангидриды или их соли, например сульфокислоты, имидо-, гидразоно- или гидроксимовые кислоты
A61K9/48 препараты в капсулах, например из желатина, шоколада
A61P15/12 для лечения климактерических расстройств
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Закрытое акционерное общество "Биологические исследования и системы" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2007-03-14
публикация патента:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к пероральным лекарственным препаратам, в частности к твердой лекарственной форме препарата сигетин, который применяется для профилактики и лечения климактерического синдрома. Фармацевтическая композиция в форме капсулы содержит сигетин в терапевтически эффективном количестве в виде порошка или гранулята. Капсульная масса дополнительно содержит вспомогательные вещества: физиологически нейтральный наполнитель, а также в случае необходимости дезинтегрант и антифрикционное вещество. Полученная форма сигетина обеспечивает высокую биодоступность в сравнении с известной формой сигетина. 4 н. и 2 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к фармацевтическим композициям, в частности к твердой лекарственной форме препарата сигетин.

Сигетин - синтетический аналог синестрола, не обладающий эстрогенным действием (см. М.Д.Машковский. Лекарственные средства, т.2, стр.47. Изд-во «Торгсин», г.Харьков, 1998 г.), применяется для профилактики и лечения климактерического синдрома.

Известен пероральный лекарственный препарат дикалиевая соль мезо-4,4'-(1,2-диэтилен)-дибензосульфокислоты дигидрат с непатентованным названием «Сигетин», выпускаемый в виде таблеток с содержанием активного вещества 0,1 г (ФС 42-1805-88).

В состав таблеток известного перорального лекарственного препарата сигетин входят: субстанция сигетин в виде порошка - 0,1 г (45,45%), сахар -0,05 г (22,73%), крахмал картофельный - 0,0678 г (30,82%), кислота стеариновая - 0,0022 г (1,0%), масса таблетки - 0,22 г.

Недостатками известного препарата сигетин в виде таблеток является многостадийность и длительность получения таблетированной лекарственной формы, то есть сложность технологического процесса, и вследствие этого значительное удорожание стоимости препарата сигетин в данной лекарственной форме.

Наличие сахара в таблетках сигетина увеличивает количество брака при изготовлении и хранении таблеток из-за карамелизации сахара в таблетках при их прессовании, сопровождаемом нагревом.

Задачей предлагаемого изобретения является создание фармацевтической композиции, содержащей сигетин, в виде твердой пероральной лекарственной формы (капсулы).

Технические результаты, которые могут быть получены при использовании предлагаемого изобретения: упрощение технологического процесса изготовления фармацевтической композиции в твердой лекарственной форме и, как следствие, снижение стоимости изготовления данного препарата, снижение количества брака при изготовлении и хранении, более высокая биодоступность в сравнении с препаратом сигетин в виде таблеток.

Для решения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая сигетин в качестве активного вещества, в виде твердой лекарственной формы - капсулы.

В первом варианте предлагаемой фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы, содержащей сигетин в качестве активного вещества и вспомогательные вещества, лекарственная форма представляет собой капсулы, а в качестве вспомогательных веществ композиция содержит дезинтегрант (разрыхлитель), антифрикционное вещество и физиологически нейтральный наполнитель при следующих соотношениях компонентов (мас.%):

сигетин10,0-50,0
дезинтегрант2,0-40,0
антифрикционное вещество 0,2-10,0
наполнитель остальное,

при этом заполняющая капсулы масса представляет собой порошок. Во втором варианте предлагаемой фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы, содержащей сигетин в качестве активного вещества и вспомогательные вещества, лекарственная форма представляет собой капсулы, а в качестве вспомогательных веществ композиция содержит дезинтегрант (разрыхлитель), антифрикционное вещество и физиологически нейтральный наполнитель при следующих соотношениях компонентов (мас.%):

сигетин10,0-50,0
дезинтегрант2,0-40,0
антифрикционное вещество 0,2-10,0
наполнитель остальное,

при этом заполняющая капсулы масса представляет собой гранулят.

Дезинтегрантом (разрыхлителем) может быть, например, крахмал (картофельный, пшеничный, кукурузный, рисовый), аэросил, пектин, альгинат калия или натрия или их смесь. Антифрикционным веществом может быть, например, кислота стеариновая, стеарат кальция или магния, тальк, аэросил или их смесь. Наполнителем может быть, например, сахар, лактоза, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза, сорбит или их смесь.

Предлагаемая капсульная масса в виде смеси порошков, содержащая активное вещество - сигетин, преимущественно содержит в качестве дезинтегранта крахмал картофельный и аэросил, в качестве антифрикционного вещества - тальк и стеарат магния, в качестве носителя - микрокристаллическую целлюлозу и лактозу при следующих соотношениях компонентов (мас.%):

сигетин10,0-50,0
крахмал картофельный1,8-30,0
аэросил0,2-10,0
тальк0,1-3,0
стеарат магния0,1-1,0
лактоза2,0-6,0
микрокристаллическая целлюлоза остальное.

Предлагается также фармацевтическая композиция, в которой заполняющая капсулы масса, содержащая сигетин в качестве активного вещества, включает в качестве дополнительных веществ крахмал картофельный, кислоту стеариновую и сахар при следующих соотношениях компонентов (мас.%):

сигетин10,0-50,0
крахмал картофельный 10,0-40,0
кислота стеариновая 0,2-1,0
сахар остальное,

и представляет собой смесь порошков.

Фармацевтическая композиция на основе сигетина в виде капсул может содержать в качестве антифрикционного вещества, например, стеарат магния или аэросил. В качестве наполнителя он содержит, например, сахар или микрокристаллическую целлюлозу, которые увеличивают сыпучесть массы для капсулирования. Поэтому предлагается также фармацевтическая композиция в виде твердой пероральной лекарственной формы, содержащая сигетин в качестве активного вещества и вспомогательные вещества, которая выполнена в форме капсулы, а заполняющая капсулы масса в виде смеси порошков содержит в качестве вспомогательных веществ крахмал картофельный, аэросил и микрокристаллическую целлюлозу при следующих соотношениях компонентов (мас.%):

сигетин10,0-50,0
крахмал картофельный 2,0-40,0
аэросил 0,2-10,0
микрокристаллическая целлюлоза остальное.

В массу для капсулирования в виде смеси порошков предложенной композиции на основе сигетина введен в качестве дезинтегранта (разрыхлителя), например, картофельный крахмал, который способствует распадаемости капсул и улучшает подвижность сыпучей массы для капсулирования.

Сыпучесть порошка сигетина составляет 1,2-1,3 г/с. Столь малая сыпучесть не позволяет капсулировать сигетин без применения вспомогательных веществ. Авторами определено, что сыпучесть предложенных в заявке смесей для капсулирования находится в диапазоне от 4,0 до 5,0 г/с. Такая сыпучесть позволяет капсулировать смесь, в том числе, способом прямого капсулирования без предварительного гранулирования. Способ прямого капсулирования является наиболее дешевым способом изготовления капсул, так как в технологии отсутствует процесс гранулирования.

Изготовление капсул сигетина по предлагаемому изобретению значительно проще, чем технологические процессы изготовления таблеток сигетина, за счет того, что капсулы можно заполнять препаратом в неизменном виде, не подвергая его тепловому воздействию и давлению, как в сложном технологическом процессе прессования при изготовлении таблеток.

Это снижает стоимость лекарственного препарата сигетин в виде капсул по сравнению со стоимостью лекарственного препарата сигетин в виде таблеток. Кроме того, при капсулировании устраняется тепловое воздействие на препарат, характерное для прессования таблеток, которое может приводить к браку из-за теплового воздействия на компоненты смеси для таблетирования, например карамелизации сахара.

Приготовление композиции с сигетином в капсулах без гранулирования, то есть прямым капсулированием смеси порошков, еще больше снижает стоимость изготовления в силу своей экономичности, поскольку не требуется дополнительного оборудования для гранулирования, сокращаются энергозатраты, повышается производительность труда.

Кроме того, композиция на основе сигетина в виде капсул обладает более высокой биодоступностью в сравнении с известным пероральным лекарственным препаратом сигетин в виде таблеток.

Капсулы могут быть, например, желатиновыми.

Более высокая биодоступность объясняется тем, что капсулы быстро набухают и растворяются в желудочно-кишечном тракте. Биополимерная желатиновая оболочка медленно, порция за порцией, освобождает действующее вещество, обеспечивая его полноценное всасывание. Желатин капсул легко и быстро усваивается даже при тяжелых нарушениях функций желудочно-кишечной системы человека. Преимуществом капсул является также то, что они легко проглатываются, проницаемы для пищеварительных соков, лечебное действие содержимого проявляется через 5-10 минут после введения, оболочка из желатина непроницаема для летучих жидкостей, газов, кислорода воздуха.

Капсулы сигетина наиболее перспективны для применения в геронтологии.

Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничиваются ими.

Пример 1.

Фармацевтическую композицию на основе сигетина получают по следующей схеме.

1. Просеивают компоненты (порошки) через сито.

2. Взвешивают компоненты (порошки).

3. Приготавливают массу для капсулирования путем смешивания порошка активного вещества сигетин с порошками вспомогательных веществ при обязательном контроле неоднородности массы для капсулирования.

4. Приготовленную массу в виде смеси порошков капсулируют на машине «Zanazi» в желатиновые капсулы №1 с уплотнением до массы 0,220 г ±10% в каждой капсуле, получая капсулы следующего состава.

Состав капсулы
Компоненты, входящие в состав капсулы Масса компонента
г %
Сигетин0,100 45,45
Крахмал картофельный 0,068231,0
Стеариновая кислота0,0018 0,82
Сахар 0,05022,73
Масса содержимого капсулы0,220 100

Проверены распадаемость и растворение указанных капсул. Распадаемость данных капсул - менее 2 минут, растворение - 100% за 17-20 минут, что соответствует требованиям ГФ XI (распадаемость менее 20 мин, растворение за 45 мин не менее 75%).

Наработано по данной технологии 1000 штук капсул сигетина.

Пример 2.

В способе получения фармацевтической композиции на основе сигетина три первые стадии реализовывают, как описано в Примере 1, используя иной состав компонентов. Затем приготовленную массу в виде смеси порошков капсулируют на машине «Zanazi» в твердые желатиновые капсулы №1 с уплотнением до массы 0,250 г±10% в каждой капсуле, получая капсулы сигетина следующего состава.

Состав капсулы
Компоненты, входящие в состав капсулы Масса компонента
г %
Сигетин0,100 40
Крахмал картофельный 0,05020
Аэросил0,0052
Микрокристаллическая целлюлоза 0,09538
Масса содержимого капсулы0,250 100

Проверены распадаемость и растворение указанных капсул. Распадаемость данных капсул - менее 2 минут, растворение - 100% за 22-25 минут, что соответствует требованиям ГФ XI (распадаемость менее 20 мин, растворение за 45 мин не менее 75%).

Наработано по данной технологии 1000 штук капсул сигетина.

Пример 3.

В способе получения капсул сигетина три первые стадии реализовывают по схеме, описанной в Примере 1.

Затем увлажняют полученную смесь порошков 70%-ным этиловым спиртом. Влажную смесь просеивают через сито с диаметром отверстий 3 мм. Полученные гранулы сушат при температуре не выше 50°С. Сухие гранулы опудривают. Приготовленную массу в виде гранулята капсулируют на машине «Zanazi» в твердые желатиновые капсулы №2 с уплотнением до массы 0,25 г±10% в каждой капсуле, получая капсулы сигетина следующего состава.

Состав капсулы
Компоненты, входящие в состав капсулы Масса компонента
г %
Сигетин0,10 40
Крахмал картофельный 0,028,0
Аэросил0,014,0
Тальк0,005 2,0
Стеарат магния 0,0020,8
Лактоза0,015 6,0
Микрокристаллическая целлюлоза 0,09839,2
Масса содержимого капсулы 0,250100

Проверены распадаемость и растворение указанных капсул. Распадаемость данных капсул - менее 2 минут, растворение - 100% за 15-17 минут, что соответствует требованиям ГФ XI (распадаемость менее 20 мин, растворение за 45 мин не менее 75%).

Наработано по данной технологии 1000 штук капсул сигетина.

Пример 4.

Получают, как описано в Примере 1, капсулы следующего состава.

Состав капсулы
Компоненты, входящие в состав капсулы Масса компонента
г %
Сигетин0,1 12,5
Крахмал картофельный 0,3240,0
Аэросил0,08 10,0
Микрокристаллическая целлюлоза 0,337,5
Масса содержимого капсулы0,8 100

Проверена распадаемость и растворение указанных капсул. Распадаемость данных капсул не более 3 минут, растворение - 100% за 32-37 минут, что соответствует требованиям ГФ XI (распадаемость менее 2 мин, растворение за 45 мин не менее 75%). Изготовлено 100 капсул указанного состава. Капсулы такого размера не удобны для применения из-за их большого размера.

Распадаемость известных таблеток сигетина больше 2 минут (6-14 минут), а растворение составило 99,0 - 99,8% за 45 минут.

Таким образом, экспериментальные данные показали, что капсулы сигетина предлагаемого состава имеют более высокую биодоступность, чем таблетки известного состава.

Испытания предложенного препарата проводились на добровольцах. В испытаниях участвовали 20 женщин в возрасте от 45 до 60 лет с климактерическим синдромом. Лечение 10 человек проводилось таблетками сигетина по 2 шт. 0,1 г (ФС 42-1805-88) в сутки и 10 человек капсулами сигетина по 2 шт. 0,1 г (состав указан в примере 1 описания изобретения) в сутки в течение 30 дней ежедневно.

В результате 30-дневной терапии сигетином в таблетках у 7 женщин с климактерическим синдромом приливы исчезли, у 2-х значительно уменьшились; ночные поты исчезли у 4 женщин, уменьшилось их количество у 5 больных; у 8 пациенток нормализовался или улучшился сон; у всех женщин стабилизировалось эмоциональное состояние и общее самочувствие.

В результате 30-дневной терапии сигетином в капсулах у 8 женщин с климактерическим синдромом приливы исчезли, у 2-х значительно уменьшились; ночные поты исчезли у 5 женщин, уменьшилось их количество у 5 больных; у 8 пациенток нормализовался или улучшился сон; у всех женщин стабилизировалось эмоциональное состояние и общее самочувствие.

Таким образом, сравнительные испытания показали, что при одинаковом количестве активного вещества капсулы с сигетином дают практически такой же терапевтический эффект, что и таблетки сигетина.

Несмотря на кажущуюся простоту предлагаемого решения поставленной задачи, до сих пор аналогичного решения не было предложено, хотя пероральный лекарственный препарат сигетин известен с 1963 г. (Инструкция по применению сигетина, утвержденная Фармакологическим комитетом МЗ СССР 12 октября 1963 г.).

Это объясняется тем, что при разработке капсульных смесей необходимо основываться на физических и технологических свойствах активного вещества и вспомогательных веществ: форме, размере и характере поверхности частиц, удельной поверхности частиц, сил адгезии и когезии, поверхностной активности, электростатических свойствах, объемной плотности, сыпучести, гигроскопичности. Капсульная масса должна хорошо дозироваться, иметь незначительную влагосорбционную активность, не должна комковаться при капсулировании, не должна уплотняться, прессоваться и разделяться по фракциям при транспортировании и хранении.

Кроме того, необходимо учитывать химическую инертность активного вещества к вспомогательным веществам, входящим в состав смеси, и материалу капсул. В связи с этим выбор вспомогательных веществ капсульной массы и их процентное содержание в ней для каждого активного вещества является индивидуальной процедурой, зависящей от вышеперечисленных свойств конкретного активного вещества. Предложенные композиции капсульной массы активного вещества - сигетина с вспомогательными веществами удовлетворяют вышеуказанным требованиям.

В предложенных композициях в виде капсул используются активное вещество - сигетин со своими индивидуальными физико-химическими свойствами и конкретные вспомогательные вещества в оригинальном неизвестном ранее сочетании компонентов для капсулированной лекарственной формы, обеспечивающем решение поставленной задачи и достижение технического эффекта.

Предлагаемые изобретения - сигетин в виде капсул - успешно прошли испытания и могут быть использованы для серийного выпуска в фармацевтической промышленности.

Таким образом, предлагаемые изобретения обеспечивают упрощение технологического процесса изготовления фармацевтической композиции на основе сигетина в твердой лекарственной форме и, как следствие, снижение стоимости изготовления данного препарата, снижение количества брака при изготовлении и хранении, более высокую биодоступность в сравнении с препаратом сигетин в виде таблеток.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция в виде твердой пероральной лекарственной формы, содержащая сигетин в качестве активного вещества и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что она выполнена в форме капсулы, а в качестве вспомогательных веществ содержит дезинтегрант, антифрикционное вещество и физиологически нейтральный наполнитель при следующих соотношениях компонентов, мас.%:

сигетин10,0-50,0;
дезинтегрант2,0-40,0;
антифрикционное вещество 0,2-10,0;
наполнитель остальное,

причем заполняющая капсулы масса представляет собой порошок.

2. Фармацевтическая композиция в виде твердой пероральной лекарственной формы, содержащая сигетин в качестве активного вещества и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что она выполнена в виде капсулы, а в качестве вспомогательного вещества содержит физиологически нейтральный наполнитель, дезинтегрант и антифрикционное вещество при следующих соотношениях компонентов, мас.%:

сигетин10,0-50,0
дезинтегрант2,0-40,0
антифрикционное вещество 0,2-10,0
наполнитель остальное,

причем заполняющая капсулы масса представляет собой гранулят.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве дезинтегранта она содержит вещества, выбранные из группы: крахмал (картофельный, пшеничный, кукурузный, рисовый), аэросил, пектин, альгинат калия или натрия или их смесь, в качестве антифрикционного вещества, выбранные из группы: кислота стеариновая, аэросил, тальк, стеарат кальция или магния, или их смесь, в качестве наполнителя - вещества, выбранные из группы: сахар, лактоза, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза, сорбит, или их смесь.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что заполняющая капсулы масса в виде смеси порошков содержит в качестве дезинтегранта вещества, выбранные из группы: крахмал картофельный и аэросил, в качестве антифрикционного вещества, выбранные из группы: тальк и стеарат магния, в качестве наполнителя вещества, выбранные из группы: микрокристаллическая целлюлоза и лактоза при следующих соотношениях компонентов, мас.%:

сигетин10,0-50,0
крахмал картофельный1,8-30,0
аэросил0,2-10,0
тальк0,1-3,0
стеарат магния0,1-1,0
лактоза2,0-6,0
микрокристаллическая целлюлоза остальное

5. Фармацевтическая композиция в виде твердой пероральной лекарственной формы, содержащая сигетин в качестве активного вещества и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что она выполнена в форме капсулы и заполняющая капсулы масса в виде смеси порошков содержит в качестве вспомогательных веществ: дезинтегрант - крахмал картофельный, антифрикционное вещество - кислоту стеариновую, а в качестве наполнителя - сахар при следующих соотношениях компонентов, мас.%:

сигетин10,0-50,0
крахмал картофельный 10,0-40,0
кислота стеариновая 0,2-1,0
сахар остальное

6. Фармацевтическая композиция в виде твердой пероральной лекарственной формы, содержащая сигетин в качестве активного вещества и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что она выполнена в форме капсулы и заполняющая капсулы масса в виде смеси порошков содержит в качестве вспомогательного вещества дезинтегрант - крахмал картофельный, антифрикционное вещество - аэросил и наполнитель микрокристаллическую целлюлозу при следующих соотношениях компонентов, мас.%:

сигетин10,0-50,0
крахмал картофельный 2,0-40,0
аэросил 0,2-10,0
микрокристаллическая целлюлоза остальное


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2338523

patent-2338523.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/185  кислоты; ангидриды, галогенангидриды или их соли, например сульфокислоты, имидо-, гидразоно- или гидроксимовые кислоты

Патенты РФ в классе A61K31/185:
способ лечения и повышения качества жизни больных с синдромом диспепсии в сочетании с ожирением -  патент 2523558 (20.07.2014)
способ интраоперационной и ранней постоперационной инфузионной терапии -  патент 2523555 (20.07.2014)
способ регенерации костной ткани в эксперименте -  патент 2521344 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, связанных с нарушением метаболизма в тканях глаза и воспалительным поражением тканей глаза -  патент 2521337 (27.06.2014)
антимикробные композиции и способы применения -  патент 2519038 (10.06.2014)
препарат для профилактики и лечения желудочно-кишечных болезней новорожденных телят, протекающих с признаками диареи -  патент 2516969 (20.05.2014)
комбинированный офтальмологический препарат в виде глазных капель, содержащий полигексаметиленгуанидин и таурин -  патент 2513997 (27.04.2014)
мазь с наносубстанцией кальция глюконата для лечения кожных заболеваний, связанных с недостатком кальция в организме -  патент 2506071 (10.02.2014)
способ лечения острых отравлений животных неоникотиноидными инсектицидами -  патент 2505298 (27.01.2014)
способ коррекции репродуктивной функции коров в послеродовой период -  патент 2497509 (10.11.2013)

Класс A61K9/48 препараты в капсулах, например из желатина, шоколада

Патенты РФ в классе A61K9/48:
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики -  патент 2521228 (27.06.2014)
комбинация ликопина, полифенола и витаминов для ухода за кератиновыми материалами -  патент 2517132 (27.05.2014)
капсулированный белоксодержащий продукт и способ его получения -  патент 2514406 (27.04.2014)
способ получения твердой лекарственной формы, в частности таблетки для фармацевтического применения, и способ получения прекурсора твердой лекарственной формы, в частности таблетки -  патент 2508092 (27.02.2014)
альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar) -  патент 2507193 (20.02.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая 11-дезокси-простагландиновое соединение, и способ стабилизации этого соединения -  патент 2506072 (10.02.2014)
фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией -  патент 2504375 (20.01.2014)
фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни -  патент 2501549 (20.12.2013)
композиция, включающая фенофибриновую кислоту или ее физиологически приемлемую соль, и капсула, включающая композицию -  патент 2500398 (10.12.2013)
фармацевтическая композиция для лечения нарушений мочеиспускания -  патент 2497504 (10.11.2013)

Класс A61P15/12 для лечения климактерических расстройств

Патенты РФ в классе A61P15/12:
способ лечения климактерического синдрома -  патент 2494771 (10.10.2013)
твердые формы, содержащие (-)-о-десметилвенлафаксин, и их применения -  патент 2477269 (10.03.2013)
способ профилактики и лечения климактерического синдрома у женщин пременопаузального периода -  патент 2477080 (10.03.2013)
применение тестостерона и агониста 5-нт1a для лечения сексуальной дисфункции -  патент 2463054 (10.10.2012)
способ ортопедического лечения женщин постменопаузального периода съемными пластиночными протезами -  патент 2456955 (27.07.2012)
применение софорикозида для получения лекарственных средств -  патент 2454236 (27.06.2012)
способ лечения климактерического синдрома -  патент 2440155 (20.01.2012)
циклоалкиламины в качестве ингибиторов повторного поглощения моноамина -  патент 2430913 (10.10.2011)
способ лечения дисциркуляторной энцефалопатии 1-й степени, осложненной климактерическим синдромом -  патент 2429856 (27.09.2011)
композиции, содержащие донор no и дитиолан, и их применение для улучшения сексуальной функции -  патент 2423120 (10.07.2011)

Наверх