профилактика или лечение задержки внутриутробного развития или токсикоза беременности

Формула изобретения

1. Средство для профилактики или лечения задержки внутриутробного развития или токсикоза беременности, отличающееся тем, что оно содержит в качестве активного ингредиента производное фенилэтаноламинотетралина, представленное общей формулой

или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Средство для профилактики или лечения по п.1, где активный ингредиент представляет собой 1/2 сульфат.

3. Средство для профилактики или лечения по п.1 или 2, где подлежащее лечению заболевание представляет собой асимметричную задержку внутриутробного развития.

4. Средство для профилактики или лечения по п.1 или 2, где подлежащее лечению заболевание представляет собой гиперлипидемию, связанную с токсикозом беременности.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые можно использовать для профилактики или лечения задержки внутриутробного развития или токсикоза беременности.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задержка внутриутробного развития (IUGR) представляет собой состояние, при котором происходит замедление или прекращение роста плода, и фактический рост плода меньше обычного и латентного роста, соответствующего гестационному возрасту. Данное состояние вызывается эмбриональными, плацентарными и материнскими факторами, причем в большинстве случаев всеми тремя группами факторов. Конкретные причины IUGR включают в себя хромосомную аберрацию у зародыша, внутриматочные инфекции и аномальный метаболизм, которые вызывают IUGR симметричного типа, при котором наблюдается одинаковая степень задержки роста головы, тела и торса. Другие конкретные причины IUGR включают в себя осложнения в материнском организме, такие как токсикоз беременности и хронические почечные заболевания, а также нарушения маточно-плацентарного кровообращения вследствие плацентарных или пуповинных нарушений, которые вызывают IUGR асимметричного типа, при котором рост головы и тела находится в пределах нормы, тогда как рост торса замедляется (см., например, ссылку 1 ниже).

Токсикоз беременности, одна из причин IUGR, также является фактором риска для матери. При токсикозе наблюдается протеинурия, может происходить повышение уровня жиров в крови, которое в некоторых случаях приводит к гиперлипидемиии (см., например, ссылки 2 и 3 ниже).

Например, при IUGR матери обычно рекомендуют постельный режим, кислородные ингаляции и инфузионную терапию. В качестве медикаментозной терапии используют композиции, содержащие гидрохлорид ритодрина, средство, подавляющее сокращение матки, солкосерил, средство, активирующее функции плаценты, теофиллин и человеческий антитромбин III. Однако эффективность данных лекарственных средств не установлена (см., например, ссылки 1, 4-7 ниже). Основная схема лечения токсикоза беременности включает в себя раннюю диагностику и улучшение материнского и маточно-плацентарного кровообращения, и только в тяжелых случаях проводят лечение такими препаратами как антигипертензивные средства (см., например, ссылку 2 ниже). До настоящего времени не было описано лекарственных средств, использующихся для лечении IUGR и токсикоза беременности с достоверной эффективностью, следовательно, существует настоятельная потребность в разработке таких средств.

Было описано, что производные фенилэтаноламинотетралина, представленные формулой

и их фармацевтически приемлемые соли способны селективно стимулировать ₂-адренорецепторы и могут использоваться в качестве средств для профилактики угрозы выкидыша или преждевременных родов, бронхолитических средств, а также средств, способствующих уменьшению боли или удалению камней при мочекаменной болезни (см. ссылку 8 ниже). Однако не существует публикаций, касающихся влияния данных соединений на потерю массы плода, застойную гангрену на концах конечностей плода, а также на увеличение белка в моче и уровня триглицеридов в плазме матери при IUGR и токсикозе беременности. Также полностью отсутствуют данные, свидетельствующие о том, что данные соединения можно использовать в качестве средств для профилактики или лечения IUGR или токсикоза беременности.

Целью настоящего изобретения является предоставление средства для профилактики или лечения IUGR или токсикоза беременности, которое значительно снижает потерю массы плода, повышение содержания белка в моче матери и т.п.

Ссылка 1: Yasushiro Kusanagi, and other 1 person. Perinatal Medicine, 2001, Vol.31, extra number, pp.328-329.

Ссылка 2: Yukio Takasu, edited by Etsuro Ogata [Today's therapy], 2002, published by Igaku-shoin, p.808.

Ссылка 3: Masato Mochizuki, Perinatal Medicine, 2003, 15 Vol.33, No.12, pp.1457-1465.

Ссылка 4: PubMed Abstract, Gulmezoglu AM, and other 1 person [Cochrane Database Syst. Rev.], 2001, Vol.4.

Ссылка 5: Tetsuya Kumazawa, and other 3 persons, Acta Obstet Gynecol Jpn, 1995, Vol.47, No.9, pp.939-945.

Ссылка 6: Cabero L., and other 5 persons [J. Perinat. Med.], 1998, Vol.16, No.5-6, pp.453-458.

Ссылка 7: Japanese Patent Publication no.HS-295635.

Ссылка 8: International Publication no. WO 97/30023.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения провели исследования, направленные на решение вышеупомянутой задачи, и обнаружили, что производные фенилэтаноламинотетралина, представленные приведенной выше формулой (I), и их фармацевтически приемлемые соли значительно уменьшают потерю массы плода, застойную гангрену на концах конечностей плода, а также снижают повышение содержания белка в моче и уровень триглицеридов в плазме матери, при этом практически не влияя на деятельность сердца, следовательно, их можно использовать в качестве средств для профилактики или лечения задержки внутриутробного развития или токсикоза беременности, что и является основой настоящего изобретения.

То есть в настоящем изобретении предлагается [1] средство для профилактики или лечения задержки внутриутробного развития или токсикоза беременности, содержащее в качестве активного ингредиента производное фенилэтаноламинотетралина, представленное формулой

или его фармацевтически приемлемая соль;

[2] средство для профилактики или лечения по пункту [1], где активный ингредиент представляет собой соединение, представленное формулой

;

[3] средство для профилактики или лечения по пункту [1] или [2], где подлежащее лечению заболевание представляет собой асимметричную задержку внутриутробного развития;

[4] средство для профилактики или лечения по пункту [1] или [2], где подлежащее лечению заболевание представляет собой гиперлипидемию, связанную с токсикозом беременности, и т.п.

Более конкретно, авторы настоящего изобретения на крысиной модели задержки внутриутробного развития, индуцированной NG-нитро-L-аргининметиловым эфиром (далее упоминается как L-NAME), доказали, что соединение, представленное нижеследующей формулой (1а), обладает удивительным действием, как описано ниже.

То есть было доказано, что данное соединение значительно уменьшает потерю массы плода по сравнению с контрольной группой. Кроме того, было доказано, что данное соединение в эффективной дозе дает только небольшую нагрузку на сердце, и беспокойство по поводу сердцебиения или т.п. у самок уменьшается. Следовательно, было обнаружено, что соединение, представленное приведенной выше формулой (I), и его фармацевтически приемлемые соли оказывают превосходное действие как на плод, так и на самку, и могут эффективно применяться в качестве средств для профилактики или лечения задержки внутриутробного развития.

Кроме того, авторы настоящего изобретения на крысиной модели токсикоза беременности, индуцированного L-NAME, доказали, что соединение, представленное нижеследующей формулой (Ia), обладает удивительным действием.

То есть было доказано, что данное соединение значительно улучшает состояние застойной гангрены на концах конечностей плода по сравнению с контрольной группой. Также было доказано, что данное соединение значительно снижает увеличение содержания альбумина в моче и уровня триглицеридов в плазме матери по сравнению с контрольной группой. Следовательно, было обнаружено, что соединение, представленное приведенной выше формулой (I), и его фармацевтически приемлемые соли оказывают превосходное действие как на плод, так и на самку, и могут эффективно применяться в качестве средств для профилактики или лечения задержки внутриутробного развития.

По указанным выше причинам фармацевтическая композиция, которую можно эффективно использовать в качестве средства для профилактики или лечения задержки внутриутробного развития или токсикоза беременности, содержит в качестве активного ингредиента производное фенилэтаноламинотетралина, представленное приведенной выше формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль; данную композицию можно получить любым традиционным способом. Среди производных фенилэтаноламинотетралина (активный ингредиент), представленных приведенной выше формулой (I), предпочтительно сульфатное соединение, представленное приведенной выше формулой (Ia). Кроме того, данные соединения в особенности подходят для лечения такого клинического состояния задержки внутриутробного развития как асимметричная задержка внутриутробного развития. Что касается клинических состояний токсикоза беременности, данные соединения подходят для лечения повышенного содержания белка в моче и уровня триглицеридов в плазме матери, например, они особенно подходят для лечения гиперлипидемии, связанной с токсикозом беременности.

Производное фенилэтаноламинотетралина, представленное приведенной выше формулой (I), как активный ингредиент фармацевтической композиции согласно изобретению, можно получить способом, описанным в вышеуказанной патентной ссылке 1 или [Chem. Pharm. Bull.], 2001, Vol.49, No. 8, pp.1018-1023, либо аналогичным или подобным способом. В качестве его фармацевтически приемлемой соли можно использовать кислотно-аддитивную соль с минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., кислотно-аддитивную соль с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, масляная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, карбоновая кислота, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота и т.п., а также соль с неорганическим основанием, такую как натриевая соль, калиевая соль и т.п. Такую соль можно легко получить из производного фенилэтаноламинотетралина, представленного приведенной выше формулой (I), любым традиционным способом.

Если фармацевтические композиции согласно изобретению применяются для практического лечения, их вводят перорально или парентерально в виде разных лекарственных форм. Примерами лекарственных форм для перорального введения могут служить порошки, мелкие гранулы, гранулы, таблетки, капсулы, сухие сиропы и т.п. Примерами лекарственных форм для парентерального введения могут служить препараты для инъекций, адгезивные препараты и т.п.

Указанные фармацевтические композиции можно получить традиционными способами путем смешивания активного ингредиента с подходящими фармацевтическими добавками, такими как наполнители, дезинтегрирующие средства, связующие средства, смазывающие средства и т.п., или путем нагревания активного ингредиента до растворения в подходящем количестве очищенной воды и, необязательно, путем смешивания с подходящими фармацевтическими добавками, такими как средства, облегчающие растворение, консерванты, стабилизирующие средства, буферы, средства, обеспечивающие изотоничность раствора, и т.п.

Например, таблетки, если желательно, можно получить путем смешивания активного ингредиента с подходящими разбавителями, дезинтегрирующими средствами, связующими средствами, средствами, облегчающими скольжение, и т.п., и затем прессования полученной смеси традиционными способами. Кроме того, если желательно, на таблетки можно нанести покрытие и получить таблетки с пленочным покрытием, сахарным покрытием, энтеросолюбильным покрытием и т.п.

Капсулы, если желательно, можно получить путем тщательного смешивания активного ингредиента с подходящими разбавителями, средствами, облегчающими скольжение, и т.п. или путем получения гранул или мелких порошков в соответствии с традиционными методами и затем заполнения подходящих капсул полученными композициями.

Препараты для инъекций можно получить путем нагревания активного ингредиента до растворения в подходящем количестве очищенной воды и, если желательно, путем смешивания с подходящими фармацевтическими добавками, такими как средства, облегчающие растворение, консерванты, стабилизирующие средства, буферы, средства, обеспечивающие изотоничность раствора, и т.п., с последующим полным растворением.

Дозу активного ингредиента определяют в зависимости от возраста, массы тела или тяжести состояния каждого пациента, указанная доза находится в интервале приблизительно от 1 до 500 мкг в день для взрослого человека в случае перорального введения и приблизительно от 0,1 до 100 мкг в день для взрослого человека в случае парентерального введения, причем дневную дозу можно вводить в один или несколько приемов.

ПРИМЕРЫ

Далее настоящее изобретение иллюстрируется с помощью нижеследующих примеров тестирования. Однако настоящее изобретение не ограничивается данными примерами.

Пример тестирования 1

Подтверждение влияния на IUGR

Модель IUGR создают следующим образом по способу Yallampalli et al. (Am J Obstet Gynecol, vol. 169: 1316-1320, 1993). На 17 день беременности крыс анестезируют эфиром. Затем на затылке делают разрез длиной приблизительно 10 мм и имплантируют контрольной группе устройство, поддерживающее постоянное осмотическое давление, заполненное L-NAME, а нормальной группе таким же образом имплантируют устройство, поддерживающее постоянное осмотическое давление, заполненное вместо L-NAME физиологическим раствором. Тестируемой группе, кроме вышеуказанного устройства, вводят устройство, поддерживающее постоянное осмотическое давление, заполненное моносульфатом бис(2-{[(2S)-2-({2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил]этил}амино)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-ил]окси}-N,N-диметилацетамида) (соединение приведенной выше формулы (Ia)). На 20 день беременности самку анестезируют эфиром, плод удаляют и взвешивают. Давление крови самки измеряют перед анестезией на 17-ый и 20-ый день беременности. Для статистического анализа сравнение контрольной группы с нормальной и тестируемой проводят, используя F-тест для определения погрешности. Если погрешность во всех случаях одинаковая, используют непарные t-тесты. Если погрешность неодинаковая, используют тест Велша.

Бис(2-{[(2S)-2-({2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил]этил}амино)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-ил]окси}-N,N-диметилацетамид) сульфат растворяют в физиологическом растворе и заполняют им устройство, поддерживающее постоянное осмотическое давление, так, чтобы вводимая доза составляла 50 мкг/день, тогда как L-NAME растворяют в физиологическом растворе так, чтобы получить концентрацию заполняющего раствора 50 мг/мл и дозу, вводимую посредством устройства, поддерживающего постоянное осмотическое давление, 12 мг/день.

В нижеследующей таблице 1 приведены результаты экспериментов по влиянию на массу тела плода. Показано, что соединение, представленное вышеприведенной формулой (1а), значительно снижает потерю массы, связанную с IUGR.

Таблица 1
Группа	Масса тела плода (мг)
Нормальная	3913
Контрольная	3400*
Тестируемая	3550

Символ * в таблице указывает на значимое различие (р<0,05) по сравнению с нормальной группой.

В нижеследующей таблице 2 приведены результаты экспериментов по влиянию на сердце беременной самки. После введения соединения, представленного вышеприведенной формулой (Ia), изменения давления крови у беременных самок не происходит, это указывает на то, что данное соединение не оказывает существенного влияния на сердце.

Таблица 2
Группа	Среднее значение кровяного давления беременных самок (мм Hg)
	17 день беременности	20 день беременности
Нормальная	87,7	84,4
Контрольная	-	108,9
Тестируемая	-	102,5

Пример тестирования 2

Подтверждение влияния на токсикоз беременности

Модель токсикоза беременности создают следующим образом. На 17 день беременности крыс анестезируют эфиром. Затем на затылке делают разрез длиной приблизительно 10 мм и имплантируют контрольной группе устройство, поддерживающее постоянное осмотическое давление, заполненное L-NAME, а нормальной группе таким же образом имплантируют устройство, поддерживающее постоянное осмотическое давление, заполненное, вместо L-NAME, физиологическим раствором. Тестируемой группе, кроме вышеуказанного устройства, вводят устройство, поддерживающее постоянное осмотическое давление, заполненное моносульфатом бис(2-{[(2S)-2-({2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил]этил}амино)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-ил]окси}-N,N-диметилацетамида) (соединение приведенной выше формулы (Ia)). На 20 день беременности самку анестезируют эфиром и плод удаляют. Определяют степень тяжести застойной гангрены на концах конечностей плода и измеряют количество альбумина в моче и уровень триглицеридов в плазме самки.

Тогда как бис(2-{[(2S)-2-({2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил]этил}амино)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-ил]окси}-N,N-диметилацетамида) моносульфат растворяют в физиологическом растворе и заполняют им устройство, поддерживающее постоянное осмотическое давление, так, чтобы вводимая доза составляла 200 мкг/день, L-NAME растворяют в физиологическом растворе так, чтобы получить концентрацию заполняющего раствора 200 мг/мл и дозу, вводимую посредством устройства, поддерживающего постоянное осмотическое давление, 48 мг/день.

В нижеследующей таблице 3 приведены результаты экспериментов по влиянию на застойную гангрену на концах конечностей плода. Показано, что соединение, представленное вышеприведенной формулой (Ia), значительно улучшает данное состояние.

Таблица 3
Группа	Число случаев застойной гангрены на концах конечностей плода/Число зародышей (заболеваемость, %)
Нормальная	0/182 (0%)
Контрольная	59/206* (29%)
Тестируемая	16/203# (8%)

Символ * в таблице указывает на значимое различие (р<0,05) по сравнению с нормальной группой. Символ # в таблице указывает на значимое различие (р<0,05) по сравнению с контрольной группой.

В нижеследующей таблице 4 приведены результаты экспериментов по влиянию на уровень альбумина в моче беременной самки. Показано, что соединение, представленное вышеприведенной формулой (1а), значимо снижает повышенный уровень альбумина в моче.

Таблица 4
Группа	Уровень альбумина в моче самки (мкг/мл)
Нормальная	320,5
Контрольная	641,7
Тестируемая	222,1#

Символ # в таблице указывает на значимое различие (р<0,05) по сравнению с контрольной группой.

В нижеследующей таблице 5 приведены результаты экспериментов по влиянию на уровень триглицеридов в плазме беременной самки. Показано, что соединение, представленное вышеприведенной формулой (Ia), значимо снижает уровень триглицеридов в плазме.

Таблица 5
Группа	Уровень триглицеридов в плазме самки (мкг/мл)
Контрольная	306,5
Тестируемая	142,9#

Символ # в таблице указывает на значимое различие (р<0,05) по сравнению с контрольной группой.

ПРИМЕНЕНИЕ В ПРОМЫШЛЕННОСТИ

Производные фенилэтаноламинотетралина, представленные приведенной выше формулой (I), или их фармацевтически приемлемые соли значительно уменьшают потерю массы плода, застойную гангрену на концах конечностей плода, а также снижают повышение содержания белка в моче и уровень триглицеридов в плазме матери, вызывая только легкое беспокойство по поводу сердцебиения у самок. Следовательно, фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента указанные соединения, являются крайне эффективными для профилактики или лечения задержки внутриутробного развития или токсикоза беременности.