применение бензиламида n-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты и диметиламида n-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты в качестве противовоспалительных средств

Формула изобретения

Применение бензиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (I) и диметиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (II),

R=-NHCH₂C₆ H₅ (I); -N(СН₃) ₂ (II)

в качестве противовоспалительного средства.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии, классу амидов N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты, а именно применению бензиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (I) и диметиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (II) формулы:

R=-NHCH₂С₆ Н₅ (I); -N(CH₃) ₂ (II)

в качестве лекарственного противовоспалительного препарата.

В качестве эталона сравнения противовоспалительного действия нами взята натриевая соль мефенамовой кислоты [Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. T.1-14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: OOO "Издательство Новая Волна", 2000. - 540 с.].

Целью предлагаемого изобретения является получение бензиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (I) и диметиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (II), обладающих противовоспалительным действием.

Поставленная цель достигается получением бензиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (I) и диметиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (II) взаимодействием 2-фурил-6-йод-3,1-бензоксазин-4(3Н)-она с бензиламином или диметиламином (рис.1):

R=-NHCH₂C ₆H₅ (I); -N(СН₃ )₂ (II)

Рис.1. Схема получения бензиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (I) и диметиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (II).

Методика получения бензиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (I). К раствору 0,50 г (0,00147 моль) 2-фурил-6-йод-3,1-бензоксазин-4(3Н)-она в 10 мл этанола приливают 0,18 г (0,0017 моль) бензиламина в 5 мл этанола. Оставляют на 60 мин при постоянном перемешивании. Осадок отфильтровывают, сушат и кристаллизуют из этанола. Т пл. 182-184°С. Выход: 59% (0,39 г).

Методика получения диметиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (II). К раствору 0,50 г (0,00147 моль) 2-фурил-6-йод-3,1-бензоксазин-4(3Н)-она в 10 мл этанола приливают 0,08 г (0,0017 моль) диметиламина в 5 мл этанола. Оставляют на 60 мин при постоянном перемешивании. Осадок отфильтровывают, сушат и кристаллизуют из этанола. Т пл. 156-158°С. Выход: 52% (0,29 г).

Заявляемые соединения представляют собой белые кристаллические вещества, не растворимые в воде, растворимые в этаноле, ДМСО, ДМФА. В спектре ЯМР ¹H (BS-567A, (100 МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ГМДС) соединения I имеются: дуплет двух протонов метиленовой группы при 4,42 м.д., мультиплет одиннадцати протонов ароматических колец в области 6,48-8,34 м.д., синглет протона вторичной аминогруппы NH-ацильного фрагмента при 9,25 м.д., триплет протона амидной группы в области 12,28 м.д.

В спектре ЯМР ¹Н (BS-567A, (100 МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ГМДС) соединения II имеются: синглет шести протонов двух метальных групп при 2,96 м.д., мультиплет шести протонов ароматических колец в области 6,50-7,73 м.д., синглет протона вторичной аминогруппы NH-ацильного фрагмента при 9,87 м.д

Острую токсичность определяли на белых нелинейных мышах массой 20-25 г. Исследуемые вещества и препараты сравнения вводили внутрибрюшинно в виде водного раствора из расчета 0,5 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД₅₀ ) при Р=0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4, с.497-502].

Соединения I и II исследовали на наличие противовоспалительной активности. Опыты проводили на белых нелинейных крысах массой 200-250 г на модели каррагенинового отека. Изучаемые вещества вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде 1% крахмальной слизи за 1 ч до инъекции флогогена. Крысам контрольной серии вводили эквиобъемное количество 1% крахмальной слизи. В качестве препарата сравнения использовали натриевую соль мефенамовой кислоты [9], которую вводили из расчета 50 мг/кг в условиях, аналогичных описанным для тестируемых соединений. Объем лап животных измеряли онкометрически до и через 1, 3 и 5 ч после введения каррагенина. Эффект оценивали по уменьшению прироста отека лап в сравнении с контрольной группой крыс. Статистическую обработку данных проводили с использованием коэффициента Стьюдента. Результаты испытаний представлены в таблице.

Таблица 1
Острая токсичность и противовоспалительное действие соединений (I, II) и эталона сравнения
Соединение	ЛД50 , мг/кг	Прирост объема стопы, %			Торможение отека, %
		1 ч	3 ч	5 ч	1 ч	3 ч	5 ч
I	2240	12,7±2,70	32,1±2,10	58,8±2,17	78,1	69,2	50,9
	(1900-	Р<0,001	Р<0,001	Р<0,001
	2500)
контроль	-	58,2±2,70	104,3±9,20	120,0±10,0	-	-	-
II	7080	15,4±4,80	33,8±6,19	60,2±7,60	63,1	54,9	48,1
	(6200-	Р<0,01	Р<0,001	Р<0,001
	8000)
контроль	-	41,7±4,20	75,0±0,00	116,1±8,30	-	-	-
Натриевая соль мефенамовой кислоты	150	17,6±2,53	20,3±4,20	34,3±3,20	14,9	42,3	38,8
	(113-	Р>0,05	Р<0,02	Р<0,01
	198)
контроль	-	20,7±3,30	35,3±3,30	56,0±4,00	-	-	-
Р - в сравнении с контролем

Как видно из таблицы, исследуемые соединения проявляют высокую противовоспалительную активность, значительно превосходя препарат сравнения. Токсичность соединений I и II ниже, чем натриевой соли мефенамовой кислоты.

Таким образом, бензиламид N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (I) и диметиламид N(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (II) проявляет противовоспалительное действие. Следовательно, заявляемые соединения (I и II) могут найти применение в медицине в качестве противовоспалительных лекарственных средств.