карбонильные соединения

Классы МПК:	C07D265/32 с атомами кислорода, непосредственно связанными с атомами углерода кольца C07D413/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D417/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D401/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07C275/26 с атомами азота мочевинных групп, связанными с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец A61K31/5377 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол A61K31/444 содержащие шестичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например амринон A61K31/4439 содержащие пятичленное кольцо с азотом в качетве гетероатома, например омепразол A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов
Автор(ы):	ТСАКЛАКИДИС Кристос (DE), ДОРШ Дитер (DE), МЕДЕРСКИ Вернер (DE), ЦЕЦАННЕ Бертрам (DE), ГЛАЙТЦ Иоганнес (DE)
Патентообладатель(и):	МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE)
Приоритеты:	подача заявки: 2004-03-08 публикация патента: 27.10.2008

Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I)

в которой D представляет собой фенил, пиридил или тиенил, каждый из которых однозамещен или двухзамещен Hal; R¹ представляет собой Н, =O, COOR³, ОН, OA, NH₂, алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, N₃ , этинил, винил, аллилокси, -OCOR³, NHCOA или NHSO₂A; R² представляет собой Н, =O, ОН, OA или алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода; R¹ и R² вместе альтернативно представляют собой спироциклически связанное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, R³ представляет собой Н или A, R⁴ представляет собой Н или А; карбонильные соединения, патент № 2337099 представляет собой пирролидин-1,2-диил, пиперидин-1,2-диил, оксазолидин-3,4- или 3,5-диил, тиазолидин-3,4-диил, 2,5-дигидро-1H-пиррол-1,5-диил, 1,3-диоксолан-4,5-диил; G представляет собой (СН₂)_n или (CH₂ )_nNH-; X представляет собой CONH; Y представляет 1,3- или 1,4-фенилен, который незамещен или однозамещен или двухзамещен метилом, трифторметилом, этилом, пропилом, Cl или F; Т представляет собой морфолин-4-ил, который однозамещен или двухзамещен карбонильным кислородом; А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, который имеет 1-10 атомов углерода и в котором 1-7 атомов водорода могут быть замещены F; Hal представляет собой F, Cl, Br или I, n представляет собой 0, 1 или 2; и их фармацевтически пригодные производные, сольваты, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех отношениях. Также изобретение относится к способу получения соединений формулы I, к лекарственному средству на основе соединения формулы I и применению соединений формулы I для приготовления лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении факторов коагуляции Ха и VIIa. Технический результат: получены новые карбонильные соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении факторов коагуляции Ха и VIIa. 7 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения

1. Соединения формулы I

карбонильные соединения, патент № 2337099

в которой D представляет собой фенил, пиридил или тиенил, каждый из которых однозамещен или двухзамещен Hal,

R¹ представляет собой Н, =O, COOR³, ОН, OA, NH₂, алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, N₃ , этинил, винил, аллилокси, -OCOR³, NHCOA или NHSO₂A,

R² представляет собой Н, =O, ОН, OA или алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода,

R¹ и R² вместе альтернативно представляют собой спироциклически связанное 3-6-членное карбоциклическое кольцо,

R³ представляет собой Н или А,

R⁴ представляет собой Н или А,

карбонильные соединения, патент № 2337099 представляет собой пирролидин-1,2-диил, пиперидин-1,2-диил, оксазолидин-3,4- или 3,5-диил, тиазолидин-3,4-диил, 2,5-дигидро-1H-пиррол-1,5диил, 1,3-диоксолан-4,5-диил,

G представляет собой (СН₂)_n или (CH₂ )_nNH-,

X представляет собой CONH,

Y представляет 1,3- или 1,4-фенилен, который незамещен или однозамещен или двухзамещен метилом, трифторметилом, этилом, пропилом, Cl или F,

Т представляет собой морфолин-4-ил, который однозамещен или двухзамещен карбонильным кислородом,

А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, который имеет 1-10 атомов углерода и в котором 1-7 атомов водорода могут быть замещены F,

Hal представляет собой F, Cl, Br или I,

n представляет собой 0, 1 или 2;

и их фармацевтически пригодные производные, сольваты, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех отношениях.

2. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей:

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(R)-пирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(R)-пирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[3-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(R)-пирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[2-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(R)-пирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[3-трифторметил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(R)-пирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(R)-2,5-дигидропиррол-1,2-дикарбоксамид,

N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-(R)-1-(5-хлортиофен-2-карбонил)пирролидин-2-карбоксамид,

N-[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-(R)-1-(5-хлортиофен-2-карбонил)пирролидин-2-карбоксамид,

3-N-[(4-хлорфенил)]-4-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(R)-оксазолидин-3,4-дикарбоксамид,

3-N-[(4-хлорфенил)]-4-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(R)-оксазолидин-3,4-дикарбоксамид,

3-N-[(4-хлорфенил)]-4-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(4R,5S)-5-метилоксазолидин-3,4-дикарбоксамид,

3-N-[(4-хлорфенил)-4-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(4R,5S)-5-метилоксазолидин-3,4-дикарбоксамид,

3-N-[(4-хлорфенил)]-4-N-{[3-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(4R,5S)-5-метилоксазолидин-3,4-дикарбоксамид,

3-N-[(4-хлорфенил)]-4-N-{[3-хлор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(4R,5S)-5-метилоксазолидин-3,4-дикарбоксамид,

3-N-[(4-хлорфенил)]-4-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(4R,5R)-5-метилоксазолидин-3,4-дикарбоксамид,

3-N-[(4-хлорфенил)]-4-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(S)-тиазолидин-3,4-дикарбоксамид,

3-N-[(4-хлорфенил)]-4-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(S)-1,1-диоксо-1 карбонильные соединения, патент № 2337099 ⁶-тиазолидин-3,4-дикарбоксамид,

3-N-[(4-хлорфенил)]-4-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(S)-тиазолидин-3,4-дикарбоксамид,

3-N-[(4-хлорфенил)]-4-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(S)-1,1-диоксо-1 карбонильные соединения, патент № 2337099 ⁶-тиазолидин-3,4-дикарбоксамид,

N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-3-(5-хлортиофен-2-карбонил)-оксазолидин-5-карбоксамид,

N-[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-3-(5-хлортиофен-2-карбонил)-оксазолидин-5-карбоксамид,

1-N-[(5-хлорпиридин-2-ил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(5-хлорпиридин-2-ил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(R)-4,4-диметоксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[2-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[3-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,3R)-3-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[3-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,3S)-3-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4S)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-3,4-дигидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4S)-4-азидопирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4S)-4-аминопирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-азидопирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-аминопирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4S)-4-ацетаминопирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-ацетаминопирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-метилсульфониламинопирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-Н-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-метилсульфониламинопирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-пропоксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-аллилоксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

(3R,5R)-1-(4-хлорфенилкарбамоил)-5-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенилкарбамоил]пирролидин-3-ил изобутират,

(3R,5R)-1-(4-хлорфенилкарбамоил)-5-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенилкарбамоил]пирролидин-3-ил пропионат,

(3R,5R)-1-(4-хлорфенилкарбамоил)-5-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенилкарбамоил]пирролидин-3-ил ацетат,

4-N-[(4-хлорфенил)]-5-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-1,3-диоксолан-4,5-дикарбоксамид,

4-N-[(4-хлорфенил)]-5-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-1,3-диоксолан-4,5-дикарбоксамид,

4-N-[(4-хлорфенил)]-5-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-1,3-диоксолан-2,2-диметил-4,5-дикарбоксамид,

4-N-[(4-хлорфенил)]-5-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-1,3-диоксолан-2,2-диметил-4,5-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4S)-4-этинил-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4S)-4-ацетаминопирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4S)-4-бутилсульфониламинопирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(R)-4-оксопирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4S)-4-аминопирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(S)-пирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[2-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-(2R,4R)-1-[2-(4-хлорфенил)ацетил]-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид,

N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-(2R,4R)-1-(4-хлорбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[2-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4S)-4-(2-метилпропаноиламино)пирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[2-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

2-N-[(4-хлорфенил)]-1-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(R)-пирролидин-1,2-дикарбоксамид,

2-N-[(4-хлорфенил)]-1-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(S)-пирролидин-1,2-дикарбоксамид,

N-(4-хлорфенил)-(R)-1-{2-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-ацетил}-пирролидин-2-карбоксамид,

N-(4-хлорфенил)-(S)-1-{2-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-ацетил}-пирролидин-2-карбоксамид,

N-(4-хлорфенил)-(2R,4R)-1-{2-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]ацетил}-4-метоксипирролидин-2-карбоксамид,

N-(4-хлорфенил)-(2R,4S)-1-(2-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]ацетил}-4-метоксипирролидин-2-карбоксамид,

N-(4-хлорфенил)-(2S,4R)-1-{2-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]ацетил}-4-метоксипирролидин-2-карбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-Н-{[4-(2-оксо-2Н-пиразин-1-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[3-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-(проп-2-инилокси)пирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-(бут-2-инилокси)пирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-(2,3-дигидроксипропокси)пирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-(2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси)пирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-(3-амино-2-гидроксипропокси)пирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[3-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(R)-2,5-дигидропиррол-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[2-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(R)-2,5-дигидропиррол-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2S,3S)-3-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2S,4S)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[2-карбокси-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-3-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,3S,4R)-3,4-дигидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[2-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-4-аллилоксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[2-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-4-(проп-2-инилокси)пирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[2-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4S)-4-(проп-2-инилокси)пирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-(метоксикарбонилметокси)пирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-(карбоксиметокси)пирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-бромфенил)]-2-N-{[2-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[2-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-4-(2,3-дигидроксипропокси)пирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[2-аминокарбонил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид;

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-3-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-пиперидин-1,3-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-3-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}пиперидин-1,3-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-(2-метоксиэтокси)пирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[2-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[2-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,

и их фармацевтически пригодные производные, сольваты, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

3. Способ получения соединений формулы I по пп.1 и 2 и их

фармацевтически пригодных производных, сольватов, солей и стереоизомеров, который характеризуется тем, что

для получения соединений формулы I, в которой

W представляет собой N и

G представляет собой NH,

соединение формулы II

карбонильные соединения, патент № 2337099

в которой R¹, R², Е, X, Y и Т имеют значения, указанные в п.1,

и W представляет собой N,

подвергают взаимодействию с соединением формулы III

карбонильные соединения, патент № 2337099

в которой D имеет значения, указанные в п.1,

и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его солей.

4. Соединения формулы I по п.1 или 2, в качестве ингибиторов фактора коагуляции Ха.

5. Соединения формулы I по п.1 или 2, в качестве ингибиторов фактора коагуляции VIIa.

6. Лекарственное средство, обладающее ингибирующей активностью в отношении фактора коагуляции Ха и VII, содержащее по крайней мере одно соединение формулы I по п.1 или 2 и/или его фармацевтически пригодные производные, сольваты, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и, при необходимости, наполнители и/или вспомогательные вещества.

7. Применение соединений по п.1 или 2 и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, воспаления, апоплексии, стенокардии, рестеноза после пластических операций на сосудах, перемещающейся хромоты, мигрени, опухолей, опухолевых заболеваний и/или опухолевых метастаз.

8. Применение соединений формулы I по п.1 или 2 и/или их фармацевтически пригодных производных, сольватов, солей и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, воспаления, апоплексии, стенокардии, рестеноза после пластических операций на сосудах, перемещающейся хромоты, мигрени, опухолей, опухолевых заболеваний и/или опухолевых метастаз в сочетании с аспирином.

9. Промежуточные соединения, выбранные из группы, включающей:

N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-(S)-пирролидин-2-карбоксамид,

N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-(R)-пирролидин-2-карбоксамид,

N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-(2R,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид,

N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-(R)-4,4-диметоксипирролидин-2-карбоксамид,

и их изомеры и соли.

10. Лекарственное средство, обладающее ингибирующей активностью в отношении фактора коагуляции Ха и VIIa, содержащее 1-N-[(4-хлор-фенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-гидрокси-пирролидин-1,2-дикарбоксамид и/или его фармацевтически пригодные производные, сольваты, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и аспирин.

11. Применение по п.8 1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид и/или его фармацевтически пригодные производные, сольваты, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, в сочетании с аспирином.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Класс C07D265/32 с атомами кислорода, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

карбоксамидные производные амидного типа - патент 2307829 (10.10.2007)
комплексы палладия с гетероциклическими лигандами - патент 2291872 (20.01.2007)

способ получения циклических тиоамидов и промежуточные соединения - патент 2219173 (20.12.2003)
морфолиновое производное и фармацевтическая композиция на его основе - патент 2201924 (10.04.2003)
ацилированные гетероалициклические производные, лекарственное средство, обладающее селективной антагонистической активностью против nk₂-рецепторов, способ профилактики или лечения заболевания - патент 2174122 (27.09.2001)
производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты - патент 2146671 (20.03.2000)
замещенные гетероциклы или их фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция для блокады рецепторов нейрокинина-1 у млекопитающих, способ для блокады рецепторов нейрокинина-1 у млекопитающих - патент 2140914 (10.11.1999)
замещенные гетероциклические соединения, способы их получения, промежуточные соединения, способ борьбы с нежелательными растениями - патент 2125050 (20.01.1999)
производные пиперидина или их кислотно-аддитивные соли, фунгицидная композиция и способ борьбы с грибками - патент 2057121 (27.03.1996)

Класс C07D413/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы

производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида - патент 2529468 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в - патент 2528406 (20.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона - патент 2527948 (10.09.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина - патент 2527269 (27.08.2014)
замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы - патент 2526618 (27.08.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение - патент 2526253 (20.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты - патент 2525115 (10.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике - патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения - патент 2522456 (10.07.2014)
производные пиридина в качестве ингибиторов рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 2 подтипа (vegfr-2) и протеинтирозинкиназы - патент 2522444 (10.07.2014)

Класс C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца

модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения - патент 2529019 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в - патент 2528406 (20.09.2014)
изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака - патент 2527952 (10.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона - патент 2527948 (10.09.2014)
соединения азаазулена - патент 2524202 (27.07.2014)
замещенные пиразоло[1,5-a]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы - патент 2523544 (20.07.2014)
новые противомикробные средства - патент 2522582 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения - патент 2522456 (10.07.2014)
органические соединения - патент 2518462 (10.06.2014)
производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов - патент 2517181 (27.05.2014)

Класс C07D417/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы

способ селективного получения 3,3'-[бис(1,4-фенилен)]бис-1,3,5-дитиазинанов - патент 2529509 (27.09.2014)
способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов - патент 2529506 (27.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы - патент 2528229 (10.09.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина - патент 2527269 (27.08.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение - патент 2526253 (20.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты - патент 2525115 (10.08.2014)
производные бензотиазинов, их получение и применение в качестве лекарств - патент 2523791 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике - патент 2522586 (20.07.2014)
5-фторпиримидиновые производные в качестве фунгицидов - патент 2522430 (10.07.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина - патент 2519779 (20.06.2014)

Класс C07D401/14 содержащие три или более гетероциклических кольца

модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения - патент 2529019 (27.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы - патент 2528412 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в - патент 2528406 (20.09.2014)
изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака - патент 2527952 (10.09.2014)
производные имидазола в качестве антагонистов mglur5 - патент 2527106 (27.08.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение - патент 2526253 (20.08.2014)
тозилатная соль производного 5-пиразолил-2-пиридона, полезная в лечении copd - патент 2526038 (20.08.2014)
антибактериальные соединения - патент 2525915 (20.08.2014)
соединения, которые являются ингибиторами erk - патент 2525389 (10.08.2014)
соединения азаазулена - патент 2524202 (27.07.2014)

Класс C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы

производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида - патент 2529468 (27.09.2014)
замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы - патент 2526618 (27.08.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение - патент 2526253 (20.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты - патент 2525115 (10.08.2014)
3-замещенный-1,4-диазепан-2-оновые антагонисты меланокортин 5-рецептора - патент 2524245 (27.07.2014)
способ получения промежуточного продукта для синтеза этексилата дабигатрана - патент 2524212 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике - патент 2522586 (20.07.2014)
5-фторпиримидиновые производные в качестве фунгицидов - патент 2522430 (10.07.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина - патент 2519779 (20.06.2014)
режим дозирования ингибиторов комт - патент 2518483 (10.06.2014)

Класс C07C275/26 с атомами азота мочевинных групп, связанными с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец

способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана - патент 2487117 (10.07.2013)
(3r,4r,5s)-5-амино-4-ациламино-3-(1-этил-пропокси)-циклогекс-1-ен-карбоновые кислоты, их эфиры и способ применения - патент 2469020 (10.12.2012)
замещенные производные циклогексилметила - патент 2451009 (20.05.2012)
способ получения индазолилмочевин, которые подавляют ваниллоидные рецепторы подтипа 1 (vr1) - патент 2446161 (27.03.2012)
способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf, гетероциклические производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) - патент 2232015 (10.07.2004)
новые производные аминоциклогексана - патент 2225393 (10.03.2004)
производные тиазола, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе - патент 2218337 (10.12.2003)
способ получения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1- нитрозомочевины - патент 2192413 (10.11.2002)
арилоксициклоалкенил- и арилоксииминоциклоалкенилгидроксимочевины и фармацевтическая композиция, ингибирующая 5-липоксигеназу - патент 2119479 (27.09.1998)
способ получения бутанольного раствора циклогексилмочевины - патент 2089542 (10.09.1997)

Класс A61K31/5377 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол

производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида - патент 2529468 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в - патент 2528406 (20.09.2014)
изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака - патент 2527952 (10.09.2014)
средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия - патент 2526902 (27.08.2014)
замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы - патент 2526618 (27.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения - патент 2525116 (10.08.2014)
производные тиено[3,2-d]пиримидина, обладающие ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы - патент 2524210 (27.07.2014)
комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения - патент 2523890 (27.07.2014)
замещенные пиразоло[1,5-a]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы - патент 2523544 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике - патент 2522586 (20.07.2014)

Класс A61K31/444 содержащие шестичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например амринон

производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида - патент 2529468 (27.09.2014)
производные пиридина в качестве ингибиторов рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 2 подтипа (vegfr-2) и протеинтирозинкиназы - патент 2522444 (10.07.2014)
способы усиления стабилизации индуцируемого гипоксией фактора-1 альфа - патент 2521251 (27.06.2014)
композиции и способы лечения колита - патент 2518416 (10.06.2014)
производные имидазопиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ - патент 2518089 (10.06.2014)
соединения фениламинопиримидина и их применения - патент 2498983 (20.11.2013)
ингибиторы карбоангидразы iх - патент 2498798 (20.11.2013)
производные нафталинкарбоксамида в качестве ингибиторов протеинкиназы и гистондеацетилазы, способы их получения и применение - патент 2497809 (10.11.2013)
способы лечения тревоги - патент 2491931 (10.09.2013)
соединения и способы модулирования киназ и показания к применению указанных соединений и способов - патент 2487121 (10.07.2013)

Класс A61K31/4439 содержащие пятичленное кольцо с азотом в качетве гетероатома, например омепразол

способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран - патент 2529798 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида - патент 2529468 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в - патент 2528406 (20.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона - патент 2527948 (10.09.2014)
производные имидазола в качестве антагонистов mglur5 - патент 2527106 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 - патент 2526256 (20.08.2014)
тозилатная соль производного 5-пиразолил-2-пиридона, полезная в лечении copd - патент 2526038 (20.08.2014)
композиции для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (гэрб) - патент 2524639 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике - патент 2522586 (20.07.2014)
кристаллические формы 6-[2-(метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]индазола, пригодные для лечения аномального роста клеток у млекопитаюших - патент 2518898 (10.06.2014)

Класс A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов

способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран - патент 2529798 (27.09.2014)
способ профилактики тромбозов у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и хронической болью - патент 2528904 (20.09.2014)
производное сложного эфира тиенопиридина, содержащее цианогруппу, способ его получения, его применение и композиция на его основе - патент 2526624 (27.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения - патент 2525116 (10.08.2014)
терапевтические полипептиды, их гомологи, их фрагменты и их применение для модуляции агрегации, опосредованной тромбоцитами - патент 2524129 (27.07.2014)
2-(1s,2r,5s)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2ил]метил}сульфинил)этановая кислота, обладающая антиагрегационным действием - патент 2522198 (10.07.2014)
фармацевтическая композиция, обладающая противотромботическим, тромболитическим, иммуномодулирующим, противовоспалительным действиями, нормализующая липидный и углеводный обмен - патент 2519741 (20.06.2014)
предотвращение образования и/или стабилизации тромбов - патент 2514878 (10.05.2014)
способ управляемого снижения агрегационной активности тромбоцитов мексидолом в эксперименте - патент 2512788 (10.04.2014)
средство, обладающее противоопухолевой, антикоагулянтной, ранозаживляющей, противовоспалительной, антиоксидантной активностью, способностью ингибировать коллагеназу и ангиотензинпревращающий фермент (апф), и способ его получения - патент 2509775 (20.03.2014)