препаративная форма для слизистой оболочки рта и способ ее получения

Формула изобретения

1. Препаративная форма для слизистой оболочки рта, содержащая в качестве активного компонента замещенное имидазольное производное формулы (I)

где Y - является -СН₂- или -СО-, R₁ - галоген или гидрокси, R ₂ - Н или галоген, и R₃ - Н или низший алкил, или его аддитивную соль кислоты в эффективном количестве, вместе с добавками обычно используемыми в препаративных формах для слизистой оболочки рта.

2. Препаративная форма по п.1, в которой активным компонентом является 4-(2-этил-5-фтор-индан-2-ил)-1-Н-имидазол или его кислая соль, предпочтительно гидрохлорид.

3. Препаративная форма по п.1, в которой добавки выбраны из растворителей, консервантов, ароматизаторов и их смесей.

4. Препаративная форма по п.2, в которой добавки выбраны из растворителей, консервантов, ароматизаторов и их смесей.

5. Препаративная форма по п.3, в которой растворитель выбран из этанола, воды и их смеси.

6. Препаративная форма по п.3, в которой консервант выбран из метилпарагидроксибензоата, пропилпарагидроксибензоата и их смеси.

7. Препаративная форма по п.3, в которой ароматизатор выбран из аспартама, черной смородины и их смеси.

8. Препаративная форма по п.4, в которой ароматизатор выбран из аспартама, черной смородины и их смеси.

9. Препаративная форма по п.4, в которой растворитель выбран из этанола, воды и их смеси.

10. Препаративная форма по п.4, в которой консервант выбран из метилпарагидроксибензоата, пропилпарагидроксибензоата и их смеси.

11. Препаративная форма по п.5, в которой ароматизатор выбран из аспартама, черной смородины и их смеси.

12. Препаративная форма по п.5, в которой консервант выбран из метилпарагидроксибензоата, пропилпарагидроксибензоата и их смеси.

13. Препаративная форма по п.6, в которой ароматизатор выбран из аспартама, черной смородины и их смеси.

14. Препаративная форма по п.9, в которой консервант выбран из метилпарагидроксибензоата, пропилпарагидроксибензоата и их смеси.

15. Препаративная форма по п.9, в которой ароматизатор выбран из аспартама, черной смородины и их смеси.

16. Препаративная форма по п.10, в которой ароматизатор выбран из аспартама, черной смородины и их смеси.

17. Препаративная форма по п.12, в которой ароматизатор выбран из аспартама, черной смородины и их смеси.

18. Препаративная форма по п.14, в которой ароматизатор выбран из аспартама, черной смородины и их смеси.

19. Препаративная форма в соответствии с п.1, содержащая следующие компоненты: (а) 4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1Н-имидазол или его кислую соль, предпочтительно гидрохлорид, (b) этанол и воду, (с) метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, и (d) аспартам и черную смородину.

20. Препаративная форма по любому из предыдущих пунктов, которая находится в виде спрея, геля или мукоадгезивной буккальной таблетки или пасты, или подъязычной таблетки.

21. Препаративная форма по п.20, которая находится в виде спрея.

22. Способ получения препаративной формы по п.19, включающий смешение и растворение этанола (96%), очищенной воды, метилпарагидроксибензоата, пропилпарагидроксибензоата и аспартама при комнатной температуре, от 15 до 25°С; с последующим добавлением и растворением 4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1H-имидазола гидрохлорида и искусственного ароматизатора, предпочтительно черной смородины 502.009А, при комнатной температуре, от 15 до 25°С; доведением объема смеси очищенной водой, с последующим фильтрованием и получением спрея требуемого состава.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к препаративной форме для слизистой оболочки рта, содержащей в качестве активного компонента замещенное имидазольное производное формулы (I)

в котором Y является - -CH₂ - или -CO-, R₁ - галоген или гидрокси, R₂ - Н или галоген и R₃ - Н или низший алкил, или его кислую аддитивную соль.

Данное изобретение также относится к способу получения вышеуказанной препаративной формы для слизистой оболочки рта.

Уровень техники изобретения

Соединения вышеуказанной формулы (I) являются высокоселективными и длительно действующими антагонистами ₂-адреноцепторов. Соединения особенно эффективны в лечении когнитивных расстройств. Соединения формулы (I) и их получение были описаны в патентной публикации ЕР 0 618 906 В1. Примерами таких соединений являются 4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1 Н-имидазол, т.е. фипамезол, и 4-(5-фториндан-2-ил)-1Н -имидазол.

Несмотря на то что соединения формулы (I) и их соли сами по себе обладают хорошими свойствами, у них имеются недостатки при получении препаративных форм для обычного перорального применения, то есть нормального пути введения указанных соединений. Проблема заключается в том, что соединения довольно быстро распадаются в желудочно-кишечном тракте или в других системах организма до поступления в системный кровоток и достижения органов мишений, нуждающихся в терапии. Это, в свою очередь, значительно снижает эффект рассматриваемых соединений.

В соответствии с токсикологическими исследованиями, проведенными на собаках (см. Пример 8), предположили, что рассмотрение безопасности, касающейся сердечной деятельности, является важным, принимая во внимание, что пролонгация QT-интервала наблюдалась при высоких пероральных дозах фипамезола, когда системная концентрация фипамезола достигала примерно 2000 нг/мл.

Сущность изобретения

Одной целью настоящего изобретения является создание эффективной и безопасной препаративной формы для введения соединений формулы (I).

Другая цель настоящего изобретения состоит в обеспечении способа получения препаративной формы.

Таким образом, в соответствии с одним аспектом данного изобретения, касающегося препаративной формы для слизистой оболочки рта, содержащей в качестве активного компонента замещенное имидазольное производное формулы (I)

где Y - CH₂- или -СО-, R₁ - галоген или гидрокси, R ₂ - Н или галоген и R₃ - Н или низший алкил, или его кислотно-аддитивную соль, вместе с добавками обычно используемыми в препаративных формах для слизистой оболочки рта.

В соответствии с другим аспектом данное изобретение относится к способу получения препаративной формы для слизистой оболочки рта.

Подробное описание изобретения

В настоящий момент неожиданно было обнаружено, что проблемы быстрого распада в желудочно-кишечном тракте и нарушение сердечной безопасности соединений формулы (I) могут быть уменьшены включением соединений формулы (I) в препаративные формы для слизистой оболочки рта. Эти препаративные формы эффективны и удобны в приготовлении, и поэтому они имеют преимущество при введении пациентам на практике.

Подходящими добавками, которые следует использовать в препаративных формах в соответствии с настоящим изобретением, являются адъюванты, наполнители и т.д., включающие растворители, консервирующие средства, ароматизирующие вещества, наполнители, желатинирующее средства и мукоадгезивные полимеры. Предпочтительными растворителями являются спирты, в особенности этанол, вода и их смеси. Предпочтительными консервирующими средствами являются низшие алкилпарагидроксибензоаты, в особенности метил- и пропилпарагидроксибензоат, и их смеси. Предпочтительными ароматизирующими средствами являются аспартам, искусственные ароматизаторы, такой как черная смородина 502.009, и их смеси.

В данном случае, препаративная форма для слизистой оболочки рта означает любой тип препаративной формы, вводимой через слизистую оболочку рта. Такие препаративные формы включают, например, спреи, гели, мукоадгезивные буккальные таблетки и пасты, подъязычные таблетки и тому подобное. Предпочтительна препаративная форма в виде спрея.

В данном случае, термин галоген относится к F, Cl, Br и I, предпочтительно к F и Cl, наиболее предпочтительно к F.

В данном случае, термин низший алкил относится к монорадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от 1 до 6 углеродных атомов, предпочтительно от 1 до 4, наиболее предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода.

В данном случае, термин аддитивная соль кислоты относится к соли присоединения любой фармацевтически приемлемой кислоты, предпочтительно хлористоводородной кислоты.

В данном случае, термин добавка, обычно используемая в препаративных формах для слизистой оболочки рта, относится к любой добавке, известной специалисту в данной области подходящей для препаративных форм для слизистой оболочки рта.

Наиболее предпочтительным активным компонентом является фипамезол (JP-1730, 4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1Н-имидазола гидрохлорид). Препаративная форма, содержащая указанный предпочтительный активный компонент, приготавливается в соответствии с изобретением путем смешения и растворения этанола (96%), очищенной воды, метилпарагидроксибензоата, пропилпарагидроксибензоата и аспартама при комнатной температуре, от 15 до 25°С. Затем добавляют и растворяют 4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1Н-имидазол и искусственный ароматизатор, такой как черная смородина 502.009А, при комнатной температуре, от 15 до 25°С. Объем смеси доводят очищенной водой, фильтруют и получают препаративную форму в виде спрея.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но не предназначены для ограничения объема изобретения.

Пример 1

Препаративная форма в виде спрея, содержащая 4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1 Н-имидазола гидрохлорида (фипамезол)

Спрей для слизистой оболочки рта, содержащий фипамезол
Компонент	Количество на 1 мл	Функция
Фипамезол	15,0 мг	Активный компонент
Метилпарагидроксибензоат	1,8 мг	Консервант
Пропилпарагидроксибензоат	0,2 мг	Консервант
Аспартам	0,5 мг	Ароматизирующее средство
Ароматизирующее средство*	0,4 мг	Ароматизирующее средство
Этанол (96%)	0,416 мл	Растворитель
Очищенная вода	до 1,0 мл	Растворитель
*Ароматизирующее средство, такое как, например, черная смородина 502.009А, но не только

Пример 2

Препаративная форма в виде спрея, содержащая 4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1 Н-имидазола гидрохлорид (фипамезол)

Спрей для слизистой оболочки рта, содержащий фипамезол
Компонент	Количество на 1 мл	Функция
Фипамезол	161,0 мг	Активный компонент
Метилпарагидроксибензоат	1,8 мг	Консервант
Пропилпарагидроксибензоат	0,2 мг	Консервант
Аспартам	0,5 мг	Ароматизирующее средство
Искусственный ароматизатор*	0,4 мг	Ароматизирующее средство
Этанол (96%)	0,416 мл	Растворитель
Очищенная вода	до 1,0 мл	Растворитель
*Искусственный ароматизатор, такой как, например, черная смородина 502.009А, но не только

Пример 3

Приготовление препаративной формы в виде спрея, содержащей 4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1Н-имидазола гидрохлорид (фипамезол)

416,0 мл этанола (96%) смешивали с 450,0 мл очищенной воды с образованием гомогенной смеси. В смесь добавляли 1,80 г метилпарагидроксибензоата, 0,20 г пропилпарагидроксибензоата и 0,5 г аспартама и растворяли при комнатной температуре, от 15 до 25°С. В смесь добавляли 15,0 г фипамезола, 0,4 г ароматизатора черная смородина и растворяли при комнатной температуре, от 15 до 25°С. Объем смеси доводили очищенной водой до 1000,0 мл. Раствор фильтровали и получали спрей нужного состава.

Пример 4

Приготовление препаративной формы в виде геля для слизистой оболочки рта, содержащей 4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1 Н-имидазола гидрохлорид (фипамезол) 30 мг

Композиция
Компонент		Количество/одну дозу
1	Фипамезол	30 мг
2	Этанол (96%)	250 мг
3	Полоксамер 407	200 мг
4	Жидкий ароматизатор (искусственный)	0,5 мг
5	Аспартам (подсластитель)	0,5 мг
6	Очищенная вода	519 мг
	Всего	1000 мг

Способ получения

Фипамезол (1) и этанол (96%) (2) смешивали и растворяли с образованием раствора А. Очищенную воду (6), полоксамер 407 (3), жидкий ароматизатор (4) и аспартам (5) смешивали и растворяли с образованием раствора В. Раствор А и раствор В охлаждали до примерно 5°С и смешивали вместе с образованием гомогенного раствора. Получали препаративную форму в виде геля для слизистой оболочки рта.

Пример 5

Получение препаративной формы в виде мукоадгезивной буккальной таблетки, содержащей 4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1 Н-имидазола гидрохлорид (фипамезол) 30 мг

Композиция
Компонент		Количество/одну дозу
1	Фипамезол	30 мг
2	Карбомер 934Р	12,35 мг
3	Гидроксипропилметилцеллюлоза	49,4 мг
4	Ароматизатор (искусственный)	4 мг
5	Аспартам (подсластитель)	4 мг
6	Стеарат магния	0,25 мг
	Всего	100 мг

Способ получения

Фипамезол (1), карбомер 934Р (2), гидроксипропилметилцеллюлозу (3), ароматизатор (4), аспартам (5) и стеарат магния (6) смешивали с образованием гомогенной смеси. Смесь прессуют в таблетки подходящего размера. Получают мукоадгезивные буккальные таблетки.

Пример 6

Получение препаративной формы в виде подъязычной таблетки, содержащей 4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1Н-имидазола гидрохлорид (фипамезол) 30 мг

Композиция
Компонент		Количество/одну дозу
1	Фипамезол	30 мг
2	Лактозы моногидрат	30 мг
3	Повидон	2,4 мг
4	Микрокристаллическая целлюлоза	10,8 мг
5	Ароматизатор	3,2 мг
6	Аспартам (подсластитель)	3,2 мг
7	Стеарат магния	0,4 мг
	Всего	80 мг

Способ получения

Фипамезол (1), лактозы моногидрат (2), ароматизатор (5) и аспартам (6) смешивали с образованием гомогенной смеси. Смесь гранулировали с 10% водным раствором повидона (3). Гранулы формировали либо в мешалке с большими, либо с малыми сдвиговыми усилиями. Гранулированной смеси позволяли подсохнуть. Сухую гранулированную смесь пропускали через сито для получения свободно текущего гранулята. Конечная смесь прессовалась в таблетки подходящего размера. Получали подъязычные таблетки.

Пример 7

Введение фипамезола через слизистую оболочку рта

Уровень фипамезола в плазме изучали на здоровых мужчинах-добровольцах после перорального приема лекарственного средства в виде раствора. Образцы крови для оценки фармакокинетики собирали в течение 24 часов после приема лекарственного средства. Концентрацию фипамезола в плазме оценивали с помощью ВЭЖХ-МС/МС и рассчитывали фармакокинетические параметры. Фармакокинетику фипамезола вычисляли с помощью фармакокинетической программы TopFit 2.0. Величины C_max и t _max рассчитывали по кривой зависимости концентрации от времени и период полувыведения, исходя из концевой части кривой зависимости логарифма концентрации от времени (см. чертеж). Величины AUC были рассчитаны как для бесконечности, так и вплоть до времени последнего сбора с концентрацией фипамезола, которая поддавалась количественному определению. Результаты представлены в таблице.

Таблица Средние (SD) фармакокинетические параметры фипамезола при уровне дозы 30 мг. tmax дано как среднее и разброс
30 мг-овая доза	C max (нг/мл)	tmax (ч)а	t1/2el (ч)	AUC0-inf (нг*ч/мл)
Перорально	1,59 (0,38)	1,0 (0,75-2,0)	3,10 (2,23)	7,65 (2,99)
Таблетка для слизистой оболочки рта	31,74 (13,50)	0,85 (0,43)	3,10 (1,00)	115,6 (41,10)
Спрей для слизистой оболочки рта	49,2 (11,0)	0,7 (0,5-1,0)	2,10 (0,20)	157,1 (24,7)
Cmax, максимальная концентрация лекарственного средства в сыворотке; tmax, время максимальной концентрации лекарственного средства в сыворотке; t 1/2el, период полувыведения; AUC0-inf , площадь под кривой зависимости концентрации лекарства в плазме крови от времени начиная с времени 0 до бесконечности.

График зависимости логарифма средней концентрации в плазме от времени после введения одной 30 мг дозы фипамезола, перорально, с помощью нанесения спрея для слизистой полости рта и таблетки показан на чертеже.

Пример 8

Безопасность для сердца

Безопасность для сердца изучалась на собаках в течение 30-дневных токсикологических исследований с использованием перорального введения и токсикологических исследований на собаках с использованием буккального введения.

В течение 30-дневных токсикологических исследований собакам перорально вводили фипамезол дозами 1, 5, 10 и 15 мг/кг/день в течение 30 дней, что приводило к максимальной системной концентрации фипамезола около 200, 1000, 2000 и 3300 нг/мл соответственно. Эти результаты in vivo на собаках дают возможность предположить, что удлинение QT-интервала наблюдалось, когда системная концентрация фипамезола достигала около 2000 нг/мл.

В других токсикологических исследованиях четырем самцам собаки вводился фипамезол в виде буккального спрея дозами 1, 5 и 10 мг/кг в последовательной схеме введения от 5 до 15 дней между дозами. Кровяное давление (систолическое, диастолическое и среднее), частота пульса и ЭКГ контролировались до и вплоть до 12 часов после введения. На 30 минуте после введения дозы 5 и 10 мг/кг наблюдалось значительное кратковременное увеличение абсолютной величины кровяного давления и частоты пульса. Никаких выраженных изменений ЭКГ (амплитуда зубца Р, продолжительность зубца Р, интервал PQ, интервал QRS или интервал QT [Q-Tcv, QTc]) не наблюдалось после введения фипамезола любой концентрации.

Еще одно токсикологическое исследование на собаках с использованием буккального введения доз с концентрацией 1, 5 и 10 мг/кг/день в течение 4 недель не показало выраженных изменений ЭКГ. Максимальная системная концентрация фипамезола после введения в первый день изучения составила около 800, 2000 и 3300 нг/мл.