композиция для дермального применения, обладающая фотозащитным и антиэритемным действием, содержащая солнечный фильтр и диметилсульфон

Формула изобретения

Композиция для дермального применения, обладающая фотозащитным и антиэритемным действием, содержащая солнечный фильтр и диметилсульфон, где количество диметилсульфона составляет от 0,5 до 50 мас.% и количество солнечного фильтра составляет от 1 до 20 мас.%, где указанный солнечный фильтр выбирают из РАВА, Homosalate, Camphor, бензалкония, метосульфата, бензофенона-3, фенилбензимидазолсульфокислоты, бутилметоксидибензоилметана, терефталилидендикамфорсульфокислоты, бензилиденкамфорсульфокислоты, октокрилена, октилметоксициннамата, полиакриламидометилбензилидена, ПЭГ-25 РАВА, октилсалицилата, октилдиметил РАВА, изоамил-п-метоксициннамата, бензофенона-4, 3-бензилиденкамфоры, 4-метилбензилиденкамфоры, изопропилбензилсалицилата, октилтриазонезии.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Объектом настоящего изобретения является новая композиция для косметического или фармацевтического применения, предназначенная для наружного использования путем нанесения как на неповрежденную, так и поврежденную кожу или на слизистую оболочку, чтобы уменьшить или ингибировать раздражение, воспаление и кожную эритему, вызываемые явлениями экзогенной природы (раздражения, вызываемые химическими веществами, фармацевтическими, косметическими ингредиентами, физическими агентами, такими как, например, солнечное излучение, ультрафиолетовое излучение, ионизирующее излучение, рентгеновские лучи, гамма-лучи, лазерное излучение; бактериальными агентами, вирусными агентами и т.д.), и для фотозащиты кожи от солнечного излучения и, в особенности, от повреждения, вызываемого ультрафиолетовым излучением типов А, В и С.

Уровень техники

Эритема представляет собой покраснение кожи, вызванное повышенной доставкой крови к кровеносным сосудам поверхностной дермы. Эритему определяют как активную, когда она отражает расширение артериальных сосудов: может быть обнаружена по появлению ярко-красного цвета кожи и повышению локальной температуры. Пассивная эритема обусловлена венозным стазом, обнаруживается по синевато-красному цвету кожи при понижении локальной температуры. Эритема имеет различные размеры, формы и локализации; исчезает при витропрессии, обусловленной прерыванием кровотока. Она может появляться сама вследствие физических (механические, термические, радиационные), химических, инфекционных (микоз, начальные экзантематозные заболевания), эмоциональных (внезапное покраснение, локализованное на лице и шее, происходящее в неловких ситуациях) причин или может вызываться медикаментами, авитаминозом, эндокринной дисфункцией или даже появляться в процессе аллергической реакции.

Воспаление представляет собой защитный ответ организма по отношению к повреждениям ткани биологическими агентами (микроорганизмами), химическими веществами, физико-механическими агентами (например, травма, излучение) или вследствие заболеваний. Оно обладает биологической функцией приведения в неэффективное состояние или разрушения вредных факторов химической, физической, биологической природы и последовательного восстановления возможного повреждения пострадавших от воздействия тканей. Различные сосудистые явления определяются химическими медиаторами (медиаторами воспаления), такими как гистамин, лейкотриены, простагландины, тромбоксаны, интерлейкины.

Фотозащита заключается в принятии мер, способных уменьшать вредные воздействия ультрафиолетового излучения на кожу.

Воспаление и окислительные виды

Реакционно-способные кислородные соединения (ROS) являются токсичными и высокореакционно-способными молекулами, которые играют важную роль в возникновении и поддержании воспалительных процессов. Супероксидный радикал (О ₂ ^·) продуцируется моноцитами и макрофагами, клетками, вовлеченными в воспалительные процессы, и играет роль в усилении самого процесса.

Гидроксильный радикал (ОН^·) и радикал пероксида водорода (Н₂О₂) вмешиваются в воспалительные процессы и высвобождаются во время метаболизма простагландинов и, в частности, во время ферментного метаболизма арахидоновой кислоты.

Воспалительные процессы локализированы на дермальном уровне.

Проблемой, на которой основано настоящее изобретение, является создание пригодной косметической и/или фармацевтической композиции для лечения и/или предупреждения воспаления, раздражения и кожной эритемы и для фотозащиты кожи от солнечного излучения и, в более конкретном смысле, от повреждения, вызываемого ультрафиолетовым излучением типов А, В и С. Такая проблема решается с помощью композиций, содержащих диметилсульфон, таких, которые описаны в прилагаемой формуле изобретения.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 показывает спектры отражения кожи, полученные до (кривая а) и после (кривая b) воздействия ультрафиолетового излучения типа В;

фиг.2 показывает изменения индекса эритемы ( I.E.) в виде функции времени, полученной в случае необработанных (контрольных) участков и участков, обработанных композицией SALDMS 5;

фиг.3 показывает процент ингибирования кожной эритемы (P.I.E.), полученный с композицией SALDMS 5 по изобретению и с плацебо.

Описание данного изобретения

Настоящее изобретение относится к применению диметилсульфона, которому приданы свойства носителя, для местного применения, для предупреждения и/или лечения кожных раздражений, вызываемых химическими, физическими, бактериальными и вирусными агентами. Согласно настоящему изобретению диметилсульфон используется для ингибирования эритемы, вызываемой физическими агентами, такими как, причем указание не является исчерпывающим, ультрафиолетовое излучение (солнечное излучение), особенно, когда ассоциировано с солнечными фильтрами, ионизирующее излучение, рентгеновские лучи, гамма-лучи, лазерное излучение (любой интенсивности и природы).

Диметилсульфон также используется для уменьшения кожного раздражения, вызванного химическими веществами, такими как карбоновые кислоты, дикарбоновые кислоты, трикарбоновые кислоты, монокарбоновые альфа-гидроксикислоты, дикарбоновые альфа-гидроксикислоты, трикарбоновые альфа-гидроксикислоты, монокарбоновые бета-гидроксикислоты, дикарбоновые бета-гидроксикислоты, трикарбоновые бета-гидроксикислоты, резорцин, фенол, ретиноевая кислота, адапален, азелаиновая кислота, салициловая кислота, трихлоруксусная кислота, бензилпероксид и другие вещества, которые могут применяться в косметической и/или фармацевтической области и которые характеризуют как потенциальные раздражители.

Диметилсульфон также используется для особого фотозащитного действия, способного уменьшать повреждение, вызываемое солнечным излучением и ультрафиолетовым излучением типов А, В и С, как природного, так и искусственного происхождения.

Данное изобретение относится, в частности, к композиции для вышеуказанного применения, которая отличается тем, что включает диметилсульфон, используемый в количестве от 0,5 до 90 мас.%, предпочтительно от 5 до 60 мас.%, еще более предпочтительно от 8 до 30 мас.%. Процентное содержание используемого диметилсульфона обычно зависит от типологии применения и от факта, имеется ли в виду предполагаемое использование для предупреждения или лечения вышеуказанных кожных проявлений.

В рамки настоящего изобретения входят как композиции, содержащие диметилсульфон в качестве единственного активного ингредиента, в ассоциации с косметическими и/или фармацевтическими эксципиентами, так и композиции, в которых диметилсульфон используется в сочетании с агентами разных типов, такими как кератолитические агенты, для осуществления химического пилинга или солнечные фильтры или соединения, способствующие солнечному загару, или фармацевтические вещества, которые должны противодействовать потенциальному раздражению.

Когда диметилсульфон представляет собой единственный активный ингредиент композиции, причем вышеуказанная композиция является антиэритемной или антираздражающей, она включает его в различных количествах от 0,5 до 80 мас.%, предпочтительно от 1 до 20 мас.%.

Когда диметилсульфон находится в сочетании с кератолитическим агентом, количество диметилсульфона составляет от 1 до 60 мас.% и количество кератолитического агента составляет от 5 до 70 мас.%.

Когда диметилсульфон находится в сочетании с солнечным фильтром (например, п-аминобензойная кислота (PABA), Homosalate, Camphor, бензалконий, метосульфат, бензофенон-3, фенилбензимидазолсульфокислота, бутилметоксидибензоилметан, терефталилидендикамфорсульфокислота, бензилиденкамфорсульфокислота, октокрилен, октилметоксициннамат, полиакриламидометилбензилиден, ПЭГ-25 PABA, октилсалицилат, октилдиметил PABA, изоамил-п-метоксициннамат, бензофеноны-4, 3-бензилиденкамфора, 4-метилбензилиденкамфора, изопропилбензилсалицилат, октилтриазонезиа), количество диметилсульфона составляет от 0,5 до 50 мас.% и количества солнечных фильтров составляют от 1 до 20 мас.%, и в любом случае в пределах ограничений для использования, налагаемых различными нормами на международном уровне.

Когда диметилсульфон находится в сочетании с фармацевтически активным ингредиентом, обладающим раздражающей активностью по отношению к коже (например, ретиноевая кислота, салициловая кислота, азелаиновая кислота, адапален, бензоилпероксид, метронидазол, антибиотики, сульфамиды, включая их соответствующие соли и сложные эфиры, правовращающие и/или левовращающие формы, рацемические смеси и цис- или транс-формы), количество диметилсульфона составляет от 1,0 до 60,0 мас.% и количество раздражителя составляет от 5,0 до 70 мас.%.

Массовый баланс в композициях по данному изобретению до 100% может быть достигнут благодаря добавке растворителей, таких как вода (в частности, деминерализованная вода), спирты (такие как этиловый спирт) или гликоли (например, этиленгликоль или пропиленгликоль), и/или эксципиентов, таких как эмульгаторы, антиоксиданты, эксципиенты на основе липидов (жидкие липиды или твердые липиды), факторы консистенции, секвестранты, консерванты. Такие эксципиенты, используемые, в частности, для приготовления эмульсий, гелей, кремов, мазей и т.д., являются широко известными специалисту в данной области и поэтому в дальнейшем не будут описаны детально.

Экспериментальная часть

В подтверждение настоящего изобретения описываются эксперименты, относящиеся к оценке фотозащитного действия и к эффекту ингибирования эритемы, индуцируемой ультрафиолетовым излучением.

Считают, что ультрафиолетовое излучение типа В, вызывающее кожную эритему, представляет собой подходящую модель для оценки повреждения, вызываемого на коже как постоянным, так и сильным воздействием солнечного излучения.

В данном эксперименте, используя уже описанный в литературе протокол, определяли способность композиции на основе 5% диметилсульфона (SALDMS 5) ингибировать кожную эритему, индуцируемую у здоровых добровольцев за счет воздействия ультрафиолетового излучения типа В. Для более объективной и количественной оценки эритематогенное течение болезни контролировали при использовании неинвазивного метода, такого как отражательная спектрофотометрия.

Экспериментальный протокол

Для оценки фотозащитной и антиэритемной способности композиции на основе 5% диметилсульфона использовали двенадцать здоровых добровольцев, предварительно информированных о природе эксперимента и применяемых методиках. Добровольцы, с которых потребовали письменное согласие, были отобраны из субъектов, имеющих фототипы II и III.

Кожную эритему вызывали, используя ультрафиолетовую лампу модели UVM-57 (UVP, San Gabriel, CA), способную испускать излучение в интервале 290-320 нм с максимумом при 302 нм. Для каждого субъекта предварительно определяли минимальную эритематогенную дозу (MED) и, следовательно, на центральной части каждого предплечья идентифицировали и разграничивали шесть кожных участков размером 1 см ², которые облучали для провоцирования эритемы при временах воздействия, равных двойной MED, соответствующей каждому субъекту.

После воздействия ультрафиолетового излучения типа В два участка использовали в качестве контрольных и поэтому не обрабатывали, а оставшиеся участки обрабатывали дважды по 100 мг композиции на тест (SALDMS 5). Композиции наносили на кожные участки, используя соответствующие камеры (Hill Top Chambers - Hill Top, Cincinnati, OH) в течение периода времени, равного трем часам.

По окончании периода обработки (три часа) каждый участок, после удаления из Hill Top Chambers, промывали водой для удаления остатков композиции и оставляли в покое на 30 минут. Эритему на каждом участке контролировали в течение последующих 60 часов с помощью отражательного спектрофотометра X-Rite, модель 968. Прибор калибровали в соответствии с "белым" стандартом, соответствующим таковому, предусматриваемому Национальным Бюро по Стандартам, с использованием источника освещения типа С и угла наблюдения, равного 2^о. Спектрофотометр связан с персональным компьютером, который при использовании программного обеспечения, поставляемого с измерительным прибором (Spectrostart), способен отрабатывать спектры отражения кожи в области 400-700 нм.

На фиг.1 представлены спектры отражения, относящиеся к одному и тому же участку кожи до (кривая а) и после (кривая b) воздействия ультрафиолетового излучения типа В. Как может быть установлено из кривой b, спектр отражения кожного участка после воздействия ультрафиолетового излучения типа В показывает две полосы поглощения: синглет, примерно при 400 нм, а другая - дублет, от 540 до 580 нм, относящаяся к поглощению гемоглобина.

Из спектральных данных, получаемых с помощью прибора, можно рассчитать во времени для каждого тестируемого кожного участка и с использованием следующего уравнения:

величину индекса эритемы (I.E.), который представляет собой существенный параметр, предложенный Dawson для количественного мониторинга кожной эритемы.

Согласно вышеприведенному уравнению суммируются значения логарифмов обратных величин отражательных способностей при тех длинах волн (540 нм, 560 нм, 580 нм), при которых подтверждены пики поглощения гемоглобина, тогда как вычитаются соответствующие значения при длинах волн (510 нм и 610 нм), при которых оптическая плотность соответствует, главным образом, наличию меланина.

Базовые величины E.I., установленные для каждого участка перед воздействием ультрафиолетового излучения типа В, вычитают из величин E.I., рассчитанных в разные периоды времени для того же самого участка, получая таким образом типичные кривые ( E.I. - время; см. фиг.2), из которых рассчитывают соответствующие площади под кривыми (AUC). Величины AUC имеют особое значение в оценке эритемы, так как они обратно пропорциональны интенсивности и продолжительности самой эритемы и, следовательно, способности продукта ингибировать образование эритемы.

Следовательно, для лучшего сравнения эффективности индивидуальных композиций рассчитывали процент ингибирования эритемы (P.I.E.), используя нижеприводимую формулу:

Величины AUC означают площади под кривыми E.I. - временные кривые обработанных участков [AUC (T)] или контрольных участков [AUC (С)]. Статистические анализы результатов осуществляли с использованием t-теста Стьюдента.

Результаты

На фиг.2 показано несколько типичных кривых, относящихся к субъекту 1, полученных путем регистрации изменений индекса эритемы как функции времени, как в случае необработанных участков (контрольных), так и в случае участков, обработанных композицией SALDMS 5.

Из изменения при эритематогенном течении болезни, представленном на фиг.2, вполне очевидно ингибирующее действие, проявляемое, в различных степенях, тестируемыми композициями, в сравнении с эритемой, вызываемой ультрафиолетовым излучением типа В.

В таблице 1 представлены средние величины AUC, полученные из кривых E.I., - временные кривые для композиций на основе диметилсульфона и для индивидуальных субъектов.

Из полученных результатов очевидно, что композиция SALDMS 5 проявляет значительную эффективность в отношении ингибирования кожной эритемы, вызываемой ультрафиолетовым излучением типа В. С целью определения в количественном отношении способности ингибирования эритемы оцениваемых продуктов рассчитывали величины процента ингибирования эритемы (P.I.E.), которые представлены на фиг.3.

В итоге, из результатов, полученных в данном эксперименте, композиция SALDMS 5 оказывает представляющее интерес фотозащитное действие, пригодное для защиты кожи от дегенеративных эффектов, вызываемых воздействием ультрафиолетового излучения.

Высокая антиэритемная и фотозащитная способность композиции SALDMS 5 позволяет эффективно использовать этот активный ингредиент в косметических и фармацевтических областях и, в частности, для предупреждения и защиты от повреждения, вызываемого ультрафиолетовым излучением.

Величины AUC, полученные для контрольных (необработанных) участков и для участков, обработанных композицией на основе 5% диметилсульфона
Субъект	Контроль	SALDMS 5
A	1580,2	828,4
B	1468,5	726,3
C	1698,3	864,1
D	1152,4	952,7
E	1338,2	764,5
F	1637,5	686,7
G	1212,5	921,54
H	1692,3	623,7
I	1547,8	721,6
L	1463,0	864,9
M	1865,5	786,3
N	1545,3	505,1
Средняя величина	1516,8	770,5
S.D.	206,3	128,2
P.I.E.*	-	49,2
*Процент ингибирования эритемы
р<0,01: SALDMS 5 по сравнению с контролем

Примеры композиций

Препарат 1 - Лосьон/раствор

№	Название	Мас.%/мас. каждого
01	Диметилизосорбид	40,00
02	Пировиноградная кислота	50,00
03	Диметилсульфон	10,00

Способ приготовления: растворяют 03 в 01, полученный раствор смешивают с 02.

Препарат 2 - Лосьон/раствор

№	Название	Мас.%/мас. каждого
01	Диметилизосорбид	40,00
02	Трихлоруксусная кислота	50,00
03	Диметилсульфон	10,00

Способ приготовления: растворяют 03 в 01, полученный раствор смешивают с 02.

Препарат 3 - Лосьон/раствор

№	Название	Мас.%/мас. каждого
01	Диметилизосорбид	20,00
02	Гликолевая кислота	50,00
03	Диметилсульфон	20,00
04	Вода	10,00

Способ приготовления: растворяют 03+02 в 01; полученный раствор смешивают с 04.

Препарат 4 - Эмульсия масло-в-воде

№	Название	Мас.%/мас. каждого
	Фаза А
01	Steareth 2	3,00
02	Steareth 21	2,00
03	Стеариловый эфир полипропиленгликоля 15	10,00
04	Токоферилацетат	1,00
05	Масло жожоба	2,00
06	Бутилокситолуол (Bht)	0,01
07	Аскорбилпальмитат	0,10
08	Октилметоксициннамат	5,00
09	4-метилбензилиден-камфора	2,00
	Фаза В
10	Пропиленгликоль	2,00
11	Ретиноевая кислота	0,025
12	Деминерализованная вода	10,00
	Фаза С
13	Диметилсульфон	10,00
14	Пропиленгликоль	2,00
15	Динатриевая соль ЭДТУ	0,07
16	Глицерин	5,00
17	Феноксиэтанол	1,00
18	Метилпарабен	0,10
19	Этилпарабен	0,10
20	Пропилпарабен	0,10
21	Деминерализованная вода	До 100

Способ приготовления: фазу А) нагревают до 75°С; фазу С) нагревают до +75°С; объединяют фазу А) с фазой С) при перемешивании до образования гомогенного раствора; охлаждают до +45°С; затем добавляют фазу В) при постоянном перемешивании и охлаждении до 25°С.

Препарат 5 - Эмульсия масло-в-воде

№	Название	Мас.%/мас. каждого
	Фаза А
01	Steareth 2	3,00
02	Steareth 21	2,00
03	Стеариловый эфир полипропиленгликоля 15	10,00
04	Токоферилацетат	1,00
05	Масло жожоба	2,00
06	Бутилокситолуол	0,01
07	Аскорбилпальмитат	0,10
08	Этиллактат	5,00
	Фаза В
09	Пропиленгликоль	2,00
10	Азелаиновая кислота	15,0
11	Деминерализованная вода	10,00
	Фаза С
12	Диметилсульфон	10,00
13	Пропиленгликоль	2,00
14	Динатриевая соль ЭДТУ	0,07
15	Глицерин	5,00
16	Феноксиэтанол	1,00
17	Метилпарабен	0,10
18	Этилпарабен	0,10
19	Пропилпарабен	0,10
20	Деминерализованная вода	До 100

Способ приготовления: фазу А) нагревают до 75°С; фазу С) нагревают до +75°С; объединяют фазу А) с фазой С) при постоянном перемешивании до гомогенизации раствора; охлаждают до +45°С; затем объединяют с фазой В) при постоянном перемешивании и охлаждении до 25°С.

Препарат 6 - Эмульсия масло-в-воде

№	Название	Мас.%/мас. каждого
	Фаза А
01	Steareth 2	3,00
02	Steareth 21	2,00
03	Стеариловый эфир полипропиленгликоля 15	10,00
04	Токоферилацетат	1,00
05	Масло жожоба	2,00
06	Бутилокситолуол	0,01
07	Аскорбилпальмитат	0,10
08	Этилпируват	5,00
	Фаза В
09	Пропиленгликоль	2,00
10	Бензоилпероксид	5,00
11	Деминерализованная вода	10,00
	Фаза С
12	Диметилсульфон	10,00
13	Пропиленгликоль	2,00
14	Динатриевая соль ЭДТУ	0,07
15	Глицерин	5,00
16	Феноксиэтанол	1,00
17	Метилпарабен	0,10
18	Этилпарабен	0,10
19	Пропилпарабен	0,10
20	Деминерализованная вода	До 100

Способ приготовления: фазу А) нагревают до 75°С; фазу С) нагревают до +75°С; объединяют фазу А) с фазой С) при постоянном перемешивании до гомогенизации раствора; охлаждают до +45°С; затем объединяют с фазой В) при постоянном перемешивании и охлаждении до 25°С.

Препарат 7 - Эмульсия масло-в-воде

№	Название	Мас.%/мас. каждого
	Фаза А
01	Steareth 2	3,00
02	Steareth 21	2,00
03	Стеариловый эфир полипропиленгликоля 15	10,00
04	Токоферилацетат	1,00
05	Масло жожоба	2,00
06	Бутилокситолуол	0,01
07	Аскорбилпальмитат	0,10
08	Ретиноевая кислота	0,02
	Фаза В
09	Пропиленгликоль	2,00
10	Молочная кислота	10,00
11	Деминерализованная вода	10,00
	Фаза С
12	Диметилсульфон	10,00
13	Пропиленгликоль	2,00
14	Динатриевая соль ЭДТУ	0,07
15	Глицерин	5,00
16	Феноксиэтанол	1,00
17	Метилпарабен	0,10
18	Этилпарабен	0,10
19	Пропилпарабен	0,10
20	Деминерализованная вода	До 100

Способ приготовления: фазу А) нагревают до 75°С; фазу С) нагревают до +75°С; объединяют фазу А) с фазой С) при постоянном перемешивании до гомогенизации раствора; охлаждают до +45°С; затем объединяют с фазой В) при постоянном перемешивании и охлаждении до 25°С.

Препарат 8 - Эмульсия масло-в-воде

№	Название	Мас.%/мас. каждого
	Фаза А
01	Steareth 2	3,00
02	Steareth 21	2,00
03	Стеариловый эфир полипропиленгликоля 15	10,00
04	Токоферилацетат	1,00
05	Масло жожоба	2,00
06	Бутилокситолуол	0,01
07	Аскорбилпальмитат	0,10
08	Этилпируват	5,00
	Фаза В
09	Пропиленгликоль	2,00
10	Адапален	0,20
11	Деминерализованная вода	10,00
	Фаза С
12	Диметилсульфон	10,00
13	Пропиленгликоль	2,00
14	Динатриевая соль ЭДТУ	0,07
15	Глицерин	5,00
16	Феноксиэтанол	1,00
17	Метилпарабен	0,10
18	Этилпарабен	0,10
19	Пропилпарабен	0,10
20	Деминерализованная вода	До 100

Способ приготовления: фазу А) нагревают до 75°С; фазу С) нагревают до +75°С; объединяют фазу А) с фазой С) при постоянном перемешивании до гомогенизации раствора; охлаждают до +45°С; затем объединяют с фазой В) при постоянном перемешивании и охлаждении до 25°С.

Препарат 9 - Эмульсия масло-в-воде

№	Название	Мас.%/мас. каждого
	Фаза А
01	Steareth 2	3,00
02	Steareth 21	2,00
03	Стеариловый эфир полипропиленгликоля 15	10,00
04	Токоферилацетат	1,00
05	Масло жожоба	2,00
06	Бутилокситолуол	0,01
07	Аскорбилпальмитат	0,10
08	Этилпируват	5,00
	Фаза В
09	Пропиленгликоль	2,00
10	Молочная кислота	10,00
11	Деминерализованная вода	10,00
	Фаза С
12	Диметилсульфон	10,00
13	Пропиленгликоль	2,00
14	Динатриевая соль ЭДТУ	0,07
15	Глицерин	5,00
16	Феноксиэтанол	1,00
17	Метилпарабен	0,10
18	Этилпарабен	0,10
19	Пропилпарабен	0,10
20	Деминерализованная вода	До 100

Способ приготовления: фазу А) нагревают до 75°С; фазу С) нагревают до +75°С; объединяют фазу А) с фазой С) при постоянном перемешивании до гомогенизации раствора; охлаждают до +45°С; затем объединяют с фазой В) при постоянном перемешивании и охлаждении до 25°С.

Препарат 10 - Эмульсия масло-в-воде

№	Название	Мас.%/мас. каждого
	Фаза А
01	Steareth 2	3,00
02	Steareth 21	2,00
03	Стеариловый эфир полипропиленгликоля 15	10,00
04	Токоферилацетат	1,00
05	Масло жожоба	2,00
06	Бутилокситолуол	0,01
07	Аскорбилпальмитат	0,10
08	Этилпируват	5,00
	Фаза В
09	Пропиленгликоль	2,00
10	Молочная кислота	10,00
11	Деминерализованная вода	10,00
	Фаза С
12	Диметилсульфон	10,00
13	Метронидазол	2,00
14	Динатриевая соль ЭДТУ	0,07
15	Глицерин	5,00
16	Феноксиэтанол	1,00
17	Метилпарабен	0,10
18	Этилпарабен	0,10
19	Пропилпарабен	0,10
20	Деминерализованная вода	До 100

Способ приготовления: фазу А) нагревают до 75°С; фазу С) нагревают до +75°С; объединяют фазу А) с фазой С) при постоянном перемешивании до гомогенизации раствора; охлаждают до +45°С; затем объединяют с фазой В) при постоянном перемешивании и охлаждении до 25°С.