водорастворимые полимерные комплексы антибиотиков-аминогликозидов

Формула изобретения

1. Водорастворимые полимерные комплексы антибиотиков-аминогликозидов общей формулы

где AG - антибиотик-аминогликозид (основание);

m₁=(100-m₂) мол.%; m₂=17-19 мол.%;

с ММ 20000-29000 Да; содержание AG 13,0-17,2 мас.%.

2. Водорастворимые полимерные комплексы антибиотиков-аминогликозидов по п.1, отличающиеся тем, что антибиотик-аминогликозид выбран из ряда, включающего гентамицин, канамицин, неомицин.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений, точнее к водорастворимым полимерным комплексам антибиотиков-аминогликозидов общей формулы:

где AG - антибиотик-аминогликозид (основание);

m₁=100-m₂ мол.%; m₂=17,0-19,0 мол.%;

с ММ 20000-29000 Да; содержание AG 13,0-17,2 мас.%;

AG - аминогликозид из ряда, включающего гентамицин, канамицин, неомицин (их структурные формулы изображены на фиг.1-3 соответственно),

Изобретение относится также к низкомолекулярным сополимерам акриламида и (мет)акриловой кислоты формулы:

где R=Н, СН₃,

m ₁=100-m₂ мол.%; m ₂=15,0-20,4 мол.%;

с MM 10000-39000 Да.

Полимерные комплексы аминогликозидов, обладающие пониженной токсичностью и сохраняющие высокий уровень антимикробной активности, могут послужить основой для создания эффективных лекарственных средств, сохраняющих эффективность исходных низкомолекулярных аминогликозидов, но обладающих низкой токсичностью.

Аминогликозиды являются одним из классов антибиотиков. Хотя первый аминогликозид-стрептомицин был получен в 1944 г. (Л.С.Страчунский, Ю.Б.Белоусов, С.Н.Козлов//ПРАКТИЧЕСКОЕ РУКОВОДСТВО по антиинфекционной химиотерапии, 2000), но аминогликозиды до сих пор остаются высокоэффективными лекарственными средствами.

Антибиотики-аминогликозиды образуются в природе лучистыми грибами Actinomyces (неомицин, канамицин, тобрамицин), или Micromonospora (гентамицин). Они имеют олигосахаридную или псевдоолигосахаридную природу. Препараты этой группы являются антибиотиками широкого спектра действия, оказывающими бактерицидное влияние на грамположительные бактерии (стафилококки, пневмококки и др.). Для аминогликозидов характерна также бактерицидная активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E. coli., Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.), а также неферментирующих грамотрицательных палочек (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.), а также кислотоустойчивых бактерий (включая микобактерии туберкулеза). Они эффективны в отношении микроорганизмов, устойчивых к тетрациклину, эритромицину, левомицетину, Некоторые из них обладают способностью подавлять развитие ряда простейших: возбудителя кожного лейшманиоза, токсоплазмы, дизентерийной амебы и др. Аминогликозиды активны в отношении стафилококков, кроме MRSA. Стрептомицин и канамицин действуют на M. tuberculosis, в то время как амикацин более активен в отношении M. avium и других атипичных микобактерий. Стрептомицин и гентамицин действуют на энтерококки. Стрептомицин активен против возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза.

Основными недостатками всех аминогликозидов является нефротоксичность, ототоксичность, вестибулотоксичность и способность вызывать нервно-мышечную блокаду, т.е. угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц. Они оказывают влияние на нервную систему, вызывая головную боль, общую слабость, сонливость, подергивание мышц, парестезию, судороги.

Тем не менее антибиотики-аминогликозиды высокоэффективны при лечении самых разнообразных заболеваний с обязательным терапевтическим лекарственным мониторингом - контролем пиковых и остаточных концентраций аминогликозидов в сыворотке крови. Пиковые концентрации (через 60 мин после в/м или через 15-30 мин после окончания в/в введения), от которых зависит эффективность терапии при обычном режиме дозирования должны составлять для различных аминогликозидов от 6-10 мкг/мл до 20-30 мкг/мл. При этом необходимо также контролировать величины остаточных концентраций (перед очередным введением), которые свидетельствуют о степени кумуляции аминогликозидов и позволяют контролировать безопасность терапии. Для различных аминогликозидов остаточные концентрации находятся в интервале от 2 мкг/мл до 10 мкг/мл. Такой контроль значительно усложняет проведение лечения с применением аминогликозидов, поскольку все время существует опасность передозировки.

Одним из известных способов уменьшения токсичности низкомолекулярных лекарственных веществ является их модификация гидрофильными низкотоксичными биосовместимыми полимерами. Описаны два варианта модификации антибиотиков-аминогликозидов водорастворимыми полимерами:

1. Антибиотик связывают с полимером-носителем ковалентной хемо- или биодеградируемой связью.

2. Антибиотик образует с полимером - носителем обратимодиссоциирующий солевой комплекс.

Известна (О.В.Назарова, К.Ульбрих, Е.Ф.Панарин и др.//ЖПХ, 1993. - №3. - С.193-197) модификация аминогликозидов-гентамицина и канамицина путем ковалентного присоединения их к сополимеру N-(2-гидроксипропил)метакриламида с N-метакрилоильным производным олигопептидов с помощью биорасщепляемого спейсора, имеющего структуру: -Гли-Лей-Гли-. При этом полученные производные обладают высоким уровнем антимикробной активности in vivo, но данные о токсичности этих производных в публикации отсутствуют. Нет данных и о токсичности и биосовместимости полимера-носителя. Описанный способ модификации трудоемок, поскольку использует шестистадийную технологию. Он требует использования дорогостоящих реагентов: аминокислот и дипептидов. Способ может быть реализован только в лабораторном масштабе. Масштабирование технологии практически невозможно.

В 1974 г. опубликован способ получения модифицированных водорастворимых сополимеров (Е.Ф.Панарин, В.Г.Королева//авт. свид. СССР №431185//Б.И., 1974, №28. - С.88). В соответствии с этим способом аминогликозид-стрептомицин ковалентной связью присоединяли к сополимеру N-винилпирролидона с виниламином или с гидразидом акриловой кислоты. Было найдено, что полученные полимерные шиффовы основания и гидразоны обладают высоким уровнем антимикробной активности. Однако данные о токсичности этих производных и полимеров-носителей определены не были. Можно предполагать, что наличие в полимере-носителе аминогрупп будет определять высокий уровень токсичности как полимера-носителя, так и целевого производного.

Описана также модификация аминогликозида-гентамицина путем ковалентного присоединения его с помощью азометиновой связи к диальдегиддекстрану (К.П.Хомяков, В.В.Осипова, Л.Я.Красникова и др.//Известия Вузов. Химия и химическая технология, 1979. - №10. - С.1267-1271). Полученное производное сохранило высокий уровень активности исходного антибиотика. Однако и в этой публикации также отсутствуют данные о токсичности целевого полимерного производного и полимера-носителя, обладающего высокой концентрацией альдегидных групп.

Описано получение полимерной соли антибиотика-гентамицина с карбоксиметильным эфиром декстрана (К.П.Хомяков, В.В.Осипова, Л.Я.Красникова и др.//Известия Вузов. Химия и химическая технология, 1979. - №10. - С.1267-1271). Целевой продукт сохранял высокий уровень антимикробной активности, однако при модификации до 34,8 мас.% антибиотика связывалось ковалентными связями с полимером-носителем. Токсичность целевого продукта и полимера-носителя определены не были.

Получены полимерные соли аминогликозида-гентамицина с сополимерами N-винилпирролидона и кротоновой кислоты или п-кротоноиламино-феноксиуксусной кислоты (М.В.Соловский, Н.А.Заикина, Н.В.Окулова и др.//Антибиотики и химиотерапия, 2000. - №6. - С.10-12). Целевые производные сохраняют высокий уровень антимикробной активности. Их токсичность, определяемая величиной LD₅₀, была ниже, чем у исходного аминогликозида, но в 3,5 раза превышала токсичность исходного полимера - носителя сополимера-N-винилпирролидон-кротоновая кислота.

Задача настоящего изобретения состояла в снижении токсичности производных антибиотиков-аминогликозидов при сохранении высокого уровня антимикробной активности.

Эта задача была решена водорастворимыми полимерными комплексами антибиотиков-аминогликозидов общей формулы:

где AG - антибиотик-аминогликозид (основание);

m₁=100-m₂ мол.%; m₂=17,0-19,0 мол.%;

с ММ 20000-29000 Да; содержание AG 13,0-17,2 мас.%;

AG - из ряда, включающего гентамицин, канамицин, неомицин.

Изобретение относится также к низкомолекулярным сополимерам акриламида и (мет)акриловой кислоты формулы:

где R=H, СН₃;

m ₁=100-m₂ мол.%; m ₂=15,0-20,4 мол.%;

с ММ 10000-39000 Да.

Для получения полимерных комплексов были выбраны антибиотики, относящиеся к различным поколениям аминогликозидов и имеющие различную антимикробную активность.

Молекулярные массы (со)полимеров определяют сочетанием методов диффузии и седиментации (М.В.Соловский, Е.Б.Тарабукина, А.А.Шпырков и др.//Журнал прикладной химии, т.78, 2005, вып.4. - С.642-646), а также вискозиметрическим методом.

Структура полученных водорастворимых полимерных комплексов была подтверждена методом ПМР-спектроскопии в дейтерированной воде и в 0,9 мас.% растворе NaCl в D₂O. Показано, что в ПМР-спектре комплексов в D₂O наблюдаются только широкие сигналы протонов полимера-носителя и отсутствуют сигналы протонов антибиотика-аминогликозида. Это свидетельствует о малой подвижности участков полимерных цепей, содержащих карбоксильные группы, в результате их связывания многофункциональным антибиотиком и о высокой степени иммобилизации антибиотика в полимерной матрице. Молекулы антибиотика выполняют в заявленном комплексе роль своеобразных кросс-агентов, которые располагаются в редких узлах сетки, сшитой солевыми связями до точки гелеобразования. Спектральная картина существенно не изменяется при переходе к комплексообразованию в растворе хлорида натрия в D₂O. Это свидетельствует о стабильности заявленных комплексов. Строение водорастворимых полимерных комплексов антибиотиков-аминогликозидов подтверждено также методом УФ-спектроскопии. Каждая полимерная соль гентамицина, канамицина, неомицина образует в водном растворе с тринитробензолсульфокислотой окрашенный комплекс, который характеризуется в УФ-спектрах полосой поглощения с максимумом при 420 нм. Такая полоса отсутствует в УФ-спектрах смесей тринитробензолсульфокислоты с исходными полимерами-носителями. Содержание аминогликозида в целевом продукте определяют методом комплексообразования с тринитробензолсульфокислотой (S.LSnyder, P.Z.Sobocinski//Analyt. Biochem., 1975. - V.64. - P.284-288). Антимикробную активность аминогликозидов и целевых продуктов определяют методом десятикратных серийных разведении в жидкой питательной среде (С.М.Навашин, И.П.Фомина//Справочник по антибиотикам. М., 1974. - С.28-39) при микробной нагрузке 5·10⁺⁵ микробных клеток/мл.

Токсичность аминогликозидов, полимеров-носителей и целевых полимерных комплексов оценивали определением их цитотоксичности, то есть действия веществ на культуры эмбриональных фибропластов легкого человека (Clothier R., Starzec G., Pradel L. et al.//ATLA, v.30, 2002, - p.493-504). Цитотоксичность оценивали по влиянию на активность митохондриальных дыхательных ферментов фибробластов легкого эмбриона человека, являющуюся тестом на жизнеспособность клеток. Активность дыхательных ферментов исследовали в процессе восстановления флуоресцентного красителя резазурина. Показателем цитотоксичности веществ служило определение их среднеингибиторной концентрации (IC ₅₀), подавляющей активность дыхательных ферментов на 50%. Экспериментально подтверждено, что оценка токсичности при действии комплексов на фибробласты легкого эмбриона человека наиболее адекватна определению токсичности по показателю LD ₅₀ для организма человека. Была подтверждена корректность экстраполяции результатов исследования цитотоксичности препаратов in vitro на токсичность in vivo (М.Ю.Еропкин, Т.Д.Смирнова, Е.М.Еропкина, Н.Н.Гуринович//Токсикологический вестник, 2004. - №4. - С.14-17).

Анализ научно-технического уровня не позволил найти публикацию, в которой было бы раскрыто заявленное решение в полной совокупности существенных признаков. Это свидетельствует о соответствии изобретения такому условию патентоспособности, как новизна.

Анализ публикаций подтвердил новизну структуры заявленных комплексов, которая обеспечивает новое неожиданное качество целевых комплексов: впервые обнаружено, что такая структура обеспечивает снижение токсичности целевых комплексов не только ниже показателя токсичности аминогликозида, но ниже показателя токсичности полимера-носителя. Неочевидная функциональная взаимосвязь структура - свойство свидетельствует о соответствии заявленного изобретения такому условию патентоспособности, как изобретательский уровень.

Анализ известного научно-технического уровня не позволил найти информацию о низкомолекулярных сополимерах акриламида с (мет)акриловой кислотой. Синтезированные известным методом (М.Н.Савицкая, Ю.Д.Холодова//Полиакриламид, Киев, изд. Техника, 1969 г.; НПП Биотехпрогресс. Реагенты для обработки воды. //htth://www/biotechprogress.ru/new/BTP/01_01reags.htm) сополимеризацией сомономеров в водных растворах под действием окислительно-восстановительной системы сополимеры предназначенные для использования в качестве высокоэффективных флокулянтов, характеризуются высокой молекулярной массой, превышающей 500000-1500000 Да. Таким образом, можно сделать вывод о соответствии заявляемых низкомолекулярных сополимеров таким условиям патентоспособности как новизна и изобретательский уровень.

На фиг.1 представлена структурная формула аминогликозида-гентамицина. На фиг.2 представлена структурная формула аминогликозида-канамицина. На фиг.3 представлена структурная формула аминогликозида-неомицина.

Для подтверждения соответствия предлагаемого изобретения такому условию патентоспособности, как промышленная применимость, и для лучшего понимания сущности изобретения приводим примеры конкретной реализации изобретения, которыми сущность изобретения не может быть исчерпана.

Пример 1. В стеклянную колонку высотой 250 мм и диаметром 25 мм загружают гранулированный анионит ЭДЭ-10П. Высота слоя 150 мм, смолу переводят в ОН^- -форму. Затем в колонку приливают раствор 1,0 г сульфата гентамицина в 5 мл дистиллированной воды. Дистиллированной водой промывают колонку. Полученную порцию фильтрата (60 мл), имеющую щелочную реакцию, подвергают лиофильной сушке. Выделяют гентамицин (гентамицин - основание), выход 0,85 г (95,0%). Чистоту выделенных антибиотиков-аминогликозидов подтверждали методом тонкослойной хроматографии, которую проводили на пластинках марки Silufol с использованием в качестве элюента системы вода:изопропанол:этилацетат (1,8:3,2:5,0). Проявитель - смесь анилина с дифениламином (1:1).

При комнатной температуре на магнитной мешалке смешивают раствор 1,0 г сополимера акриламид-метакриловая кислота (m₂=19,0 мол.%; MM _v=29000 Да) в 40 мл дистиллированной воды с раствором 0,18 г гентамицина в 5 мл воды. Раствор перемешивают в течение 20 мин. Лиофилизацией выделяют целевой полимерный комплекс, содержащий 14,5 мас.% (2,6 мол.%) гентамицина. Данные цитотоксичности комплекса приведены в таблице 1. Для полученного комплекса определяли МПК (минимальная подавляющая концентрация) в мкг/мл (в расчете на количество содержащегося в комплексе аминогликозида) в отношении: Staph. aureus; E. coli; Bacillus subtilis соответственно 1,5·10^-8; 1,5·10 ^-3; 1,5·10^-8. Для гентамицина также определяли МПК в мкг/мл: Staph. aureus; E. coli; Bacillus subtilis соответственно 1,5·10^-8; 1,5·10^-3; 1,5·10 ^-8. В таблице в качестве примера 1а (5а) приведены данные по цитотоксичности полимера-носителя.

Пример 2. В условиях примера 1 из 1 г сополимера акриламид-метакриловая кислота (m ₂=17,0 мол.%; ММ_v=20000 Да) и 0,22 г гентамицина получают 1,10 г (выход 90,4%) полимерного комплекса, содержащего 17,2 мас.% (3,2 мол.%) гентамицина. Для полученного комплекса определяли МПК в мкг/мл: Staph. aureus; E. coli; Bacillus subtilis соответственно 1,5·10^-8; 1,5·10^-3; 1,5·10 ^-8.

Пример 3. В условиях примера 1 из 1 г сополимера акриламид-метакриловая кислота (m₂=18,3 мол.%; ММ_v=24000 Да) и 0,16 г гентамицина получают 1,09 г (выход 94,4%) полимерного комплекса, содержащего 13,0 мас.% (2,3 мол.%) гентамицина. Для полученного комплекса определяли МПК в мкг/мл: Staph. aureus; E. coli; Bacillus subtilis соответственно 1,5·10^-8; 1,5·10 ^-3; 1,5·10^-8.

Пример 4. В условиях примера 1 из 1 г сополимера акриламид-метакриловая кислота (m₂=17,0 мол.%; ММ _v=20000 Да) и 0,11 г гентамицина получают 0,96 г (выход 86,3%) полимерного комплекса, содержащего 9,4 мас.% (1,6 мол.%) гентамицина. Для полученного комплекса определяли МПК в мкг/мл: Staph. aureus, E. coli; Bacillus subtilis соответственно 1,5·10 ^-7; 1,5·10^-2; 1,5·10 ^-7.

Пример 5. В условиях примера 1 из 2,0 г сульфата канамицина получают 1,24 г (выход 87,3%) канамицина (канамицин - основания). Из 0,5 г сополимера акриламид-метакриловая кислота (m₂=19,0 мол.%; MM_v =29 000 Да) и 0,09 г канамицина получают 0,48 г (выход 81,3%) полимерного комплекса, содержащего 14,3 мас.% (2,6 мол.%) канамицина. Характеристики антимикробной активности, определенной для полученного комплекса канамицина, идентичны указанным в примере 1. В таблице в качестве примера 5б приведена характеристика цитотоксичности канамицина.

Пример 6. В условиях примера 1 из 2,0 г сульфата неомицина получают 1,23 г (выход 92,2%) неомицина (неомицин - основания). Из 0,5 г сополимера акриламид-метакриловая кислота (m₂=19,0 мол.%; ММ_v =25000 Да) и 0,09 г неомицина получают 0,44 г (выход 76,4%) полимерного комплекса, содержащего 15,3 мас.% (1,6 мол.%) неомицина. Характеристики антимикробной активности, определенной для полученного комплекса неомицина, идентичны указанным в примере 1. В примере 6б приведена характеристика цитотоксичности неомицина.

Пример 7. В условиях примера 1 из 0,25 г сополимера акриламид-акриловая кислота (m ₂=20,2 мол.%; ММ_v=29000 Да) и 0,044 г гентамицина получают 0,22 г (выход 74,5%) полимерного комплекса, содержащего 16,2 мас.% (3,0 мол.%) гентамицина. Характеристики антимикробной активности, определенной для полученного комплекса, идентичны указанным в примере 1.

Пример 8. В условиях примера 5 получают комплекс сополимера акриламида с акриловой кислотой (m₂=20,2 мол.%; ММ_v =29000 Да), содержащий 15,3 мас.% (2,8 мол.%) канамицина. Характеристики антимикробной активности, определенной для полученного комплекса, идентичны указанным в примере 1.

Пример 9. В условиях примера 6 получают комплекс сополимера акриламида с акриловой кислотой (m₂=20,2 мол.%; ММ_v =29000 Да), содержащий 15,8 мас.% (1,8 мол.%) неомицина. Характеристики антимикробной активности, определенной для полученного комплекса, идентичны указанным в примере 1.

Таблица 1 Полимерные комплексы антибиотиков-аминогликозидов: синтез и свойства
№№ примеров	Исходный сополимер АА - (М)АК		Полимерный комплекс антибиотика-аминогликозида
	m2 примеры 1-6 МАК, 7-9 АК	ММv Да	Выход в %	Содержание AG в %%		IC50 мг/мл
				вычислено	найдено
1	19,0	29000	91,5	15,0	14,5	15,07±0,85
1а, 5а	19,0	29000				14,41±1,65
1б				100		4,44±1,22
2	17,0	20000	90,4	18,0	17,2
3	18,3	24000	94,4	14,0	13,0
4	17,0	20000	86,3	10,0	9,4
5	19,0	29000	81,3		14,3	17,18±1,31
5б				100		7,17±0,69
6	19,0	20000	76,4		15,3	18,7±0,20
6б				100		4,19±0,29
7	20,2	29000	74,5		16,2	10,58±0,85
8	20,2	29000	71,5		15,3	11,85±1,29
9	20,2	29000	73,4		15,8	10,77±0,93

В примерах 10-17 представлены конкретные примеры реализации изобретения в той его части, которая относится к полимеру - носителю, т.е. к низкомолекулярным сополимерам акриламида с (мет)акриловой кислотой. Примеры 10-17 выполнены в условиях примера 14. Все данные по этим примерам представлены в таблице 2.

Пример 14. В обработанную острым паром и высушенную стеклянную ампулу емкостью 25 мл последовательно помещают 0,0846 г инициатора динитрила азоизомасляной кислоты (ДАК) и раствор смеси мономеров (1,5 г акриламида и 0,38 г акриловой кислоты) в 9,5 мл пропанола - 2. Ампулу продувают аргоном, запаивают и помещают в термостат при температуре 50±0,1°С. Через 24 часа ампулу охлаждают и вскрывают. Образовавшийся сополимер обрабатывают сухим ацетоном, отделяют на фильтре Шотта и сушат в вакууме до постоянной массы. Получают 1,87 г (выход 100%) сополимера, содержащего 20,4 мол.% звеньев акриловой кислоты (АК). Характеристическая вязкость полученного сополимера, измеренная в 1 н. водном растворе NaNO ₃ при 30°С, равна 0,16 дл/г, что соответствует величине среднемассовой MM_w, равной 10000 Да.

Таблица 2 Синтез низкомолекулярных сополимеров акриламида (M1) с (мет)акриловой кислотой (М2)
№№ примеров	Исходная мономерная смесь					Сополимер M 1-M2
	M2	[M 2 0] мол.%	[М 1 0+М2 0] мас.%	ДАК мас.%	Растворитель	Выход %%	M2 мол.%	MM w Да
10	МАК	15	30	3,0	Пропанол-2	100	15,0	20000
11	МАК	20	30	3,0	Пропанол-2	100	19,0	19000
12	МАК	20	30	3,0	Этанол	100	19,0	29000
13	МАК	20	30	3,0	Пропанол-2-этанол	100	19,0	29000
14	АК	20	20	4,5	Пропанол-2	100	20,4	10000
15	АК	20	30	3,0	Пропанол-2	100	20,1	27000
16	АК	20	40	3,0	Пропанол-2	100	20,2	33000
17	АК	20	30	3,0	Пропанол-2-этанол	100	20,2	39000
В примерах 13 и 17 растворитель - смесь пропанол-2 с этанолом (1:1)

Анализ табличных данных позволяет сделать следующие выводы:

1. Поставленная изобретательская задача решена заявленными водорастворимыми полимерными комплексами антибиотика-аминогликозида с низкомолекулярными сополимерами акриламида и (мет)акриловой кислоты.

2. Антимикробная активность заявленных комплексов как в отношении грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, в расчете на содержащийся в комплексе аминогликозид сравнима с антимикробной активностью низкомолекулярного аминогликозида.

3. Заявленные полимерные комплексы по своей цитотоксичности, характеризуемой величиной IC₅₀, менее токсичны не только в сравнении с цитотоксичностью исходного аминогликозида, но и токсичностью полимера-носителя. Такое свойство полимерных производных аминогликозидов ранее известно не было, и его невозможно было предсказать. Это свойство определяет возможность создания на основе известных антибиотиков-аминогликозидов малотоксичных эффективных лекарственных препаратов.

4. Заявленные интервальные параметры определяются следующими факторами:

а. Интервал MM_v , во-первых, обеспечивает решение поставленной изобретательской задачи, а, во-вторых, гарантирует быстрое и количественное выведение полимера-носителя из организма почками.

б. Заявленное содержание звеньев метакриловой кислоты обеспечивает водорастворимость как самого полимера-носителя, так и заявленного комплекса. Повышение содержания звеньев метакриловой кислоты свыше 22 мол.% приводит к нерастворимости сополимера в воде.

в. Замена звеньев метакриловой кислоты на звенья акриловой кислоты в сополимере-носителе приводит к существенному росту цитотоксичности получаемых комплексов аминогликозидов при сохранении высокого уровня антимикробной активности. Для установления этого было необходимо провести синтез таких сополимеров.