ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

фармацевтическая композиция на основе агониста бензодиазепина

Классы МПК:A61K31/55  содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол
A61K31/5513  1,4-бензодиазепины, например диазепам
A61K47/38 целлюлоза; ее производные
A61K47/26 углеводы
A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки
A61P25/20 снотворные средства; седативные средства
A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы
A61P23/00 Анестезирующие средства
A61P21/02 миорелаксанты, например для лечения столбняка или судорог
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):СИГМА ФАРМА ЛТДА (BR)
Приоритеты:
подача заявки:
2004-05-26
публикация патента:

Изобретением предлагаются фармацевтические композиции, предназначенные для подъязычного приема, в качестве активного ингредиента которых используется агонист центрального рецептора бензодиазепиников, выбранный из следующего перечня: диазепам, лоразепам, бромазепам, триазолам, альпразолам, флунитразепам, нитразепам, мидазолам-малеат, в смеси с фармацевтическим наполнителем, на который приходится по меньшей мере 70% общей массы готового состава и который содержит лактозу в количестве от 40 до 45 мас.%, сорбит в количестве от 15 до 27 мас.% и целлюлозу в количестве от 12 до 16 мас.%. Компоненты наполнителя лактоза : целлюлоза : сорбит находятся в соотношении приблизительно 3:1,4-2,7:1. Сублингвальная таблетка по изобретению обеспечивает быстрое действие бензодиазепинов, подобное действию аналогичных препаратов для инъекций, и более высокое действие, нежели после перорального приема. 6 з.п. ф-лы, 4 табл.

Область техники, к которой относится предлагаемое изобретение

Предлагаемое изобретение относится к фармацевтической композиции для подъязычного приема, содержащей в качестве активного ингредиента агонист центрального рецептора бензодиазепиников, выбранный из следующего перечня: диазепам, лоразепам, бромазепам, триазолам, альпразолам, флунитразепам, нитразепам, мидазолам-малеат.

Предпосылки создания предлагаемого изобретения

Общеизвестно, что диазепам, лоразепам, бромазепам, триазолам, альпразолам, флунитразепам, нитразепам и мидазолам-малеат являются агонистами центрального рецептора бензодиазепиников, используемых в качестве снотворных средств, в качестве антифобических седативных средств для профилактики приступов паники, при подготовке предхирургических действий, при катетеризации, при малых хирургических вмешательствах и при введении в организм посредством инъекции также в качестве предварительного анестезирующего средства.

Ввиду использования вышеперечисленных бензодиазепиников в качестве снотворных средств в случаях расстройств сна при частом пробуждении или при возбужденном состоянии в ночное время или в качестве антифобического седативного средства в случаях необходимости в успокоении в целях достижения мышечного расслабления, их быстродействие, приводящее к надлежащей реакции через короткое время после их приема, является существенной характеристикой.

Благодаря таким характеристикам некоторые бензодиазепиники используются, например, в качестве предварительного анестезирующего средства при введении в организм посредством инъекции; однако некоторые из них не допускают введения посредством инъекции. Поэтому можно обоснованно утверждать, что препарат, который обеспечивал бы ускорение успокоительного, антифобического и снотворного действия диазепама, лоразепама, бромазепама, триазолама, альпразолама, флунитразепама, нитразепама и мидазолам-малеата при введении в организм не посредством инъекций, был бы оценен по достоинству.

Фармацевтическая композиция для подъязычного приема, содержащая такие бензодиазепиники, как диазепам, лоразепам, темазепам, оксазепам и хлордиазепоксид, раскрывается в патенте США №4.229.447. В указанной публикации описывается подъязычная таблетка массой 36 мг, содержащая лоразепам в количестве 1 мг (2,77%) и следующие наполнители: микрокристаллическая целлюлоза в количестве 10,8 мг (30%), крахмал в количестве 3,0 мг (8,33%), стеарат магния в количестве 0,1 мг (0,28%) и лактоза в количестве 21,1 мг (58,61%). В вышеуказанном патенте описываются сравнительные данные экспериментального исследования биологической доступности подъязычных таблеток лоразепама (2 мг), с одной стороны, и пероральных растворимых таблеток лоразепама (2 мг) и препарата лоразепама (2 мг) для внутримышечных инъекций, с другой стороны. Результаты проведенных экспериментальных исследований свидетельствуют, что всасывание лоразепама из подъязычной таблетки выше в течение первых 60 минут и что пик плазматической концентрации после приема подъязычной таблетки составляет приблизительно 25 нг/мл, а после приема пероральной таблетки - 17 нг/мл. Однако в вышеуказанном документе не указывается состав композиции фармацевтической формы для перорального приема.

Краткое описание предлагаемого изобретения

Авторами предлагаемого изобретения было с очевидностью установлено, что в случаях, когда агонисты центрального рецептора бензодиазепиников, выбранные из следующего перечня: диазепам, лоразепам, бромазепам, триазолам, апьпразолам, флунитразепам, нитразепам, мидазолам-малеат, принимаются сублингвально (под язык) в составе фармацевтических композиций, содержащих в качестве существенного носителя в количестве по меньшей мере 70% разбавитель, представляющий собой трехкомпонентную смесь лактоза/сорбит/целлюлоза, причем указанные компоненты используются в качестве существенных наполнителей в конкретных процентных соотношениях, наблюдается чрезвычайно быстрое всасывание лекарственного вещества, результатом чего является высокое быстродействие этого лекарственного вещества, подобное быстродействию, которое имеет место при введении этого лекарственного вещества в составе препарата для инъекций, и более высокое, нежели быстродействие подъязычных таблеток, раскрываемых в патенте США №4.229.447.

Используемый в описании предлагаемого изобретения термин «существенный носитель» относится к фармацевтической композиции, содержащей смесь активного ингредиента, представленного агонистами центрального рецептора бензодиазепиников, выбранными из следующего перечня: диазепам, лоразепам, бромазепам, триазолам, альпразолам, флунитразепам, нитразепам, мидазолам-малеат, с наполнителями, необходимыми для получения состава, представленного в форме подъязычной таблетки для перорального приема, специально включающими существенные наполнители. Используемый в описании предлагаемого изобретения термин «существенный наполнитель» относится к смеси наполнителей или к трехкомпонентной смеси лактоза/целлюлоза/сорбит в конкретных процентных соотношениях, а именно: лактоза в диапазоне от 40 мас.% до 45 мас.%, целлюлоза в диапазоне от 12 мас.% до 16 мас.% и сорбит в диапазоне от 5 мас.% до 27 мас.%, с соблюдением пропорции 3:1,4-2,7:1. Используемый в описании предлагаемого изобретения термин «трехкомпонентная смесь» относится к смеси трех наполнителей: лактоза/целлюлоза/сорбит. Далее в описании предлагаемого изобретения термины существенный носитель, существенные наполнители и трехкомпонентная смесь будут использоваться в значениях, раскрытых выше.

Подробное описание предлагаемого изобретения

Таким образом, предлагаемым изобретением предусматривается создание фармацевтической композиции для подъязычного приема, содержащей в качестве активного ингредиента агонист центрального рецептора, выбранный из следующего перечня: диазепам, лоразепам, бромазепам, триазолам, альпразолам, флунитразепам, нитразепам, мидазолам-малеат, в смеси с существенным наполнителем, по меньшей мере на 70 мас.%, а в предпочтительных вариантах осуществления предлагаемого изобретения - на 75-85 мас.% (от общей массы готового состава) состоящим из трехкомпонентной смеси лактоза/сорбит/целлюлоза, содержащей указанные компоненты в конкретных количественных соотношениях, например: лактозу в диапазоне от 40 мас.% до 45 мас.%, сорбит в диапазоне от 15 мас.% до 27 мас.% и целлюлозу в диапазоне от 12 мас.% до 16 мас.%.

Такая фармацевтическая композиция, осуществленная в виде таблетки для подъязычного приема, предназначается для ускоренного успокаивающего, антифобического или снотворного действия на пациентов, которые в этом нуждаются.

Трехкомпонентная смесь, составленная из существенных наполнителей лактоза/целлюлоза/сорбит, взятых в конкретных количественных соотношениях, представляет собой состав, содержащий вышеуказанные существенные наполнители с соблюдением пропорции 3,0:1,4-2,7:1. Известно, что вышеуказанные существенные наполнители могут добавляться в фармацевтические составы вместе с другими наполнителями в качестве разбавителей, смазывающих веществ, агрегирующих агентов, подслащивающих средств, корригентов (веществ, изменяющих вкус и/или запах лекарственного препарата) или же дезагрегирующих агентов, используемых при производстве высококачественных растворимых таблеток для перорального приема и таблеток для подъязычного приема.

Представляются предпочтительными следующие единичные дозы вышеперечисленных агонистов центрального рецептора: 2 мг, 5 мг, или 10 мг для диазепама; 1 мг, или 2,5 мг для лоразепама; 1,5 мг, 3 мг, или 6 мг для бромазепама; 0,125 мг, или 0,25 мг для триазолама; 0,25 мг, 0,50 мг, или 1 мг для альпрозолама; 1 мг, или 2 мг для флунитразепама; 5 мг для нитразепама; и 5 мг, или 15 мг для мидозолам-малеата. В предпочтительных вариантах осуществления предлагаемого изобретения в фармацевтической композиции для подъязычного приема содержание агониста находится в диапазоне от 0,125% до 10% по отношению к массе готовой фармацевтической композиции.

Такие смазывающие вещества, как стеарат магния и/или полиэтилен-гликоль-6000, используются в количестве от 0,5 мас.% до 5 мас.%. Такие агрегирующие агенты, как метил-целлюлоза и натриевая соль карбоксиметил-целлюлозы, с обеспечением преимущества используются в различных процентных соотношениях - от 0 до 10 мас.%. Такие дезагрегирующие агенты, как кросповидон или поливинил-пирролидон, используются в количествах, не превышающих 6%.

Ввиду того что фармацевтическая композиция по предлагаемому изобретению предназначена для подъязычного приема, наличие в ее составе подслащивающих средств и/или корригентов является существенным требованием, и вещества этих классов должны выбираться с учетом сродства с органолептическими характеристиками соответствующего активного ингредиента. Поэтому в качестве подслащивающих средств используются такие синтетические подсластители, как натрийсахарин или аспартам, в количестве от 0,1% до 2%. Вводимые в фармацевтическую композицию по предлагаемому изобретению корригенты также могут выбираться среди вкусовых и/или ароматических добавок, представляющих собой синтетические или натуральные масла, в последнем случае - экстракты растений, листьев, цветов, плодов и их смеси, это могут быть, например, такие масла, как коричное масло, продукт с мятоподобным ароматом, известный под названием "menta piperita" (в буквальном переводе с испанского или португальского - «мята перечная»), анисовое масло, масло из кедровой хвои, масло из кислого миндаля, масло из плодов цитрусовых культур, особенно из апельсинов и лимонов, масло из ромашки обыкновенной и масло из грейпфрутов. С успехом могут использоваться также корригенты, полученные из ванили или эвкалипта, а также фруктово-ягодные эссенции, особенно яблочная, грушевая, персиковая, малиновая, вишневая, абрикосовая и виноградная. В общем случае корригенты вводятся в состав фармацевтической композиции по предлагаемому изобретению в количестве от 0,05% до 4% от общей массы фармацевтической композиции. Предпочтительным представляется использование таких корригентов, которые обеспечивают мятный или фруктовый аромат, в частности, аромат винограда, вишни, или цитрусовых, особенно апельсина или лимона, или тропических фруктов, или же смеси таких ароматов.

Согласно другим вариантам осуществления предлагаемым изобретением предусматривается создание фармацевтических композиций в виде подъязычных таблеток при следующих количественных соотношениях компонентов: активный ингредиент, выбранный из следующего перечня: диазепам, лоразепам, бромазепам, триазолам, альпразолам, флунитразепам, нитразепам, мидазолам-малеат, в количестве от 0,125% до 10%; существенные натолнители в количестве от 75% до 85% от общей массы фармацевтической композиции, предпочтительно взятые в пропорции 3:1,4-2,7:1; смазывающее вещество в количестве от 0,5% до 5%; агрегирующий агент, выбранный из растворимых производных целлюлозы, таких как карбоксиметил-целлюлоза, в количестве от 0 до 10%; синтетическое подслащивающее средство в количестве от 1% до 2,5%; а также один или более корригентов.

Таким образом, масса подъязычных таблеток по предлагаемому изобретению находится в диапазоне от 80 мг до 250 мг, и таблетка содержит в качестве активного ингредиента диазепам (в количестве от 2,5 мг до 10 мг), или лоразепам (в количестве от 1 мг до 2,5 мг), или бромазепам (в количестве от 1,5 мг до 6 мг), или триазолам (в количестве от 1,125 мг до 0,25 мг), или альпрозолам (в количестве от 0,25 мг до 1 мг), или флунитразепам (в количестве от 1 мг до 2 мг), или нитразепам (в количестве 5 мг), или мидазолам-стеарат (в количестве от 5 мг до 15 мг). В предпочтительных вариантах осуществления предлагаемого изобретения подъязычные таблетки содержат в своем составе существенные наполнители, количественное содержание которых находится в диапазоне от 75% до 85% от общей массы композиции и которые взяты в пропорции 3:1,4-2,7:1; смазывающее вещество, в качестве которого используется стеарат магния и который взят в количестве 0,5%; агрегирующий агент, в качестве которого взята натриевая соль карбоксиметил-целлюлозы; дезагрегирующий агент, в качестве которого взят кросповидон; искусственное подслащивающее вещество, в качестве которого взят натрий-сахарин; а также по меньшей мере один корригент - все в процентных соотношениях, которые указывались выше.

В предпочтительных вариантах осуществления подъязычные таблетки по предлагаемому изобретению производятся с содержанием активного ингредиента в диапазоне от 0,125% до 10% с обеспечением указывавшихся выше единичных доз, при этом от 75% до 85% от общей массы фармацевтической композиции приходится на трехкомпонентную смесь существенных наполнителей, взятых с соблюдением пропорции 3:1,4-2,7:1, при этом остальное приходится на смесь следующих разбавителей: кукурузный крахмал в количестве от 6% до 15%; взятый в качестве смазывающего вещества стеарат магния в количестве от 0,5% до 1%; взятый в качестве подслащивающего вещества натрий-сахарин в количестве от 0,1% до 1%; лимонный или апельсиновый корригент или их смесь в количестве от 0,05% до 2,5%; взятый в качестве дезагрегирующего агента кросповидон в количестве от 0 до 5%; красители в количестве от 0 до 0,005%, в качестве каковых могут использоваться бета-каротин, кармин, желтый или красный железооксидный краситель. В предпочтительных вариантах осуществления подъязычные таблетки по предлагаемому изобретению имеют массу от 80 мг до 200 мг и содержат вышеуказанное количество диазепама, лоразепама, бромазепама, триазолама, альпразолама, флунитразепама, нитразепама, или мидазолам-малеата и указывавшиеся ранее количества существенных наполнителей и других наполнителей.

Таблетки для подъязычного прима по предлагаемому изобретению могут производиться классическими способами, известными в фармацевтической отрасли, например посредством прямого прессования, влажного гранулирования или же с использованием технологий, при применении которых при введении активного ингредиента в виде микрогранул, микросфер, или микроэмульсий обеспечивается лучшее всасывание этого активного ингредиента.

В отношении биологической доступности единичной дозы фармацевтических композиций, в которых в качестве активного ингредиента использован один из трех агонистов [центрального рецептора]: диазепам (10 мг), лоразепам (2,5 мг), или бромазепам (6 мг), в составе, описанном ниже в Примерах I-III, проводились сравнительные экспериментальные исследования, в которых для сравнения были взяты единичные дозы фармацевтических композиций в форме обычных таблеток для перорального приема (растворимые во рту), содержащих те же активные ингредиенты в тех же дозах. Было выполнено три экспериментальных исследования, для каждого из которых привлекалось восемь здоровых добровольцев мужского пола, которые были предварительно проинформированы о природе и характере экспериментальных исследований. Каждое экспериментальное исследование состояло из двух периодов терапии и проводилось по перекрестной и рандомизированной схеме. Каждый из индивидуумов получал предварительно заданную дозу активного ингредиента в форме пероральной таблетки и в форме подъязычной таблетки с периодом дезинтоксикации по меньшей мере семь дней между первым и последующим приемом согласно предварительно утвержденному рандомизированному списку. Подъязычные таблетки помещались под язык и выдерживались там до полного растворения в соответствии с венозным сплетением, а обычные пероральные таблетки проглатывались целиком и запивались минеральной водой в объеме 150 мл. У подопытных добровольцев отбирались пробы крови (5 мл) в моменты 0 минут, 20 минут, 40 минут, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 2,5 часа, 3 часа, 3,5 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 10 часов, 12 часов и 24 часа после начала терапии. Релевантные значения среднего плазменного показателя (нг/мл) после приема вышеуказанных доз приведены в помещенной ниже Таблице I.

Таблица I
Время после приемаДиазепам Лоразепам Бромазепам
  Подъязычная таблеткаПероральная таблетка Подъязычная таблеткаПероральная таблеткаПодъязычная таблетка Пероральная таблетка
0 минут 00 000 0
20 минут193,9±31,9 51,9±7,644,5±5,9 30,8±9,480,8±11,3 69,0±10,1
40 минут308,5±36,9 106,0±13,356,5±8,5 41,5±10,44108,8±22,1 91,7±5,6
1 час 274,0±31,4275,9±45,6 47,9±8,546,1±7,9 109,6±15,2116,8±14,9
1,5 часа210,4±21,4 279,8±36,041,4±8,8 47,8±8,594,4±10,4 108,1±15,3
2 часа177,9±13,5 235,0±26,137,2±7,7 47,3±9,184,0±5,7 91,6±9,7
2,5 часа 162,5±14,7203,1±21,7 32,2±4,439,0±10,2 74,2±5,777,2±5,9
3 часа156,6±12,1 183,1±19,428,3±4,2 33,4±10,367,9±6,1 70,2±6,8
3,5 часа145,8±10,6 165,9±17,9не определено не определеноне определено не определено
4 часа 132,2±11,7154,6±17,0 25,6±5,028,2±8,4 63,4±5,563,1±6,9
6 часов122,7±9,0 133,8±14,422,8±4,61 22,6±5,757,1±5,0 53,4±4,8
8 часов111,1±5,54 119,3±13,19,6±3,7 19,6±4,849,4±7,0 49,1±4,4
10 часов 102,8±5,3109,5±13,8 17,6±2,616,6±3,5 44,8±6,242,7±3,1
12 часов94,8±8,9 103,4±15,214,5±2,3 13,5±2,338,8±5,6 37,9±3,0
24 часа83,3±11,1 94,4±14,010,3±1,1 10,3±1,133,5±6,1 30,2±3,8

Как можно видеть из вышеприведенной Таблицы I, значения плазматических показателей для всех трех видов активного ингредиента могут перекрываться, кроме диазепама в течение первого часа после приема, когда гематологические показатели после подъязычного приема определенно более высоки, нежели после перорального приема.

Несколько фармакокинетических параметров (среднее значение ± среднеквадратическое отклонение) для подъязычного приема вышеуказанных трех бензодиазепиников, в частности AUC0-t, то есть площадь под кривой между значениями времени 0 и t (AUC - аббревиатура от area under curve - площадь под кривой) (в данном случае t=24 часа), ее логарифм, AUC0-inf (в нг/мл/час), что представляет собой площадь под кривой, рассчитанную по следующей формуле:

AUC0-inf=AUC0-t +Ct/в,

где Сt - это плазматическая концентрация (в нг/мл), рассчитанная для момента времени t (в данном случае 24 часа), а в - это наклон кривой фазы элиминации, ее логарифм, Сmax (в нг/мл), что представляет собой пиковое значение максимальной концентрации, его логарифм, а также Тmax , то есть время (в часах), когда производилось сравнение пиков максимальной плазматической концентрации,- приводятся в помещаемой ниже Таблице II.

Таблица II
Параметр (см. Примечание)Диазепам Лоразепам Бромазепам
  Подъязычная таблеткаПероральная таблетка Подъязычная таблеткаПероральная таблеткаПодъязычная таблетка Пероральная таблетка
А 2733,28±143,992906,95±287,27 451,96±53,01453,68±74,13 1156,11±102,101125,03±60,22
В4967,69±743,32 5390,68±1130,93621,03±70,06 655,62±142,921903,00±325,99 1761,83±223,39
1-А3,44±0,02 3,46±0,046,11±0,13 2,65±0,083,06±0,04 3,05±0,02
1-В 3,69±0,073,72±0,09 6,43±0,122,81±0,10 3,27±0,093,24±0,06
С321,75±13,35 307,64±30,1756,88±8,41 54,44±4,98120,50±12,06 124,73±9,81
1-С2,51±0,02 2,49±0,044,03±0,16 1,73±0,042,08±0,04 2,10±0,03
Т max0,75±0,15 1,25±0,270,71±012 1,52±0,490,75±0,15 1,25±0,38
Примечание:

A=AUC0-t, B=AUC0-inf , 1-A=log AUC0-t, 1-B=log AUC 0-inf, C=Cmax, 1-C=log C max.

Данные, приведенные выше в Таблице II, относятся к фармакокинетическим характеристикам AUC 0-t, AUC0-inf и их логарифмам, параметры Сmax и log Сmax не являются статистически значимыми, в то время как результаты, полученные для Тmax, являются статистически значимыми (Р<0,01).

Данные, приведенные выше в Таблице II, свидетельствуют, что фармакокинетические характеристики AUC 0-t, AUC0-inf и С max для диазепама, лоразепама и бромазепама сравнимы, а значение параметра Тmax после подъязычного приема показывает уменьшение приблизительно на 30 минут, что свидетельствует о том, что эти активные ингредиенты при подъязычном приеме фармацевтической композиции проявляют более высокое быстродействие, нежели при обычном пероральном приеме.

Одно из проиллюстрированных выше экспериментальных исследований было выполнено для трех путей приема лекарственного вещества, включая сравнение таблетки для подъязычного приема по Примеру II, обозначенной в помещаемой ниже Таблице III как «Новый состав», содержащей лоразепам в количестве 2,5 мг и те же «существенные наполнители» и в той же пропорции, что и в патенте США №4.229.442. В помещаемой ниже Таблице III приведены результаты, полученные при использовании тех же процедур с тем же количеством добровольцев (восемь), что и в экспериментальных исследованиях, описывавшихся выше.

Таблица III
Содержание лоразепама в крови (мг/мл)
Время после приемаНовый состав Известный состав
0 00
20 минут 44,5±5,935,5±7,5
40 минут56,5±8,5 43,1±8,0
1 час47,9±8,5 41,0±6,3
1,5 часа 41,5±8,833,8±6,8
2 часа37,2±7,7 28,6±6,7
2,5 часа32,2±4,4 28,4±5,8
3 часа 28,3±4,225,0±5,9
4 часа25,6±5,0 22,7±5,7
6 часов22,8±4,6 20,1±5,2
8 часов 19,6±3,717,3±5,0
10 часов17,6±2,6 12,8±2,5
12 часов14,5±2,3 10,2±2,6
24 часа 10,3±1,18,2±3,6

Таблица IV
 Лоразепам
Параметр (см. Примечание) Новый составИзвестный состав
А451,96±53,01 362,62±62,61
В621,03±70,06 514,36±95,92
6,11±0,135,88±0,17
6,43±0,12 6,23±0,20
С 56,88±8,4144,04±7,35
1C4,03±0,16 3,77±0,16
Тmax0,71±0,12 0,75±0,16
Примечание: A=AUC0-t, B=AUC 0-inf, 1A=log AUC0-t, 1B=log AUC 0-inf, C=Cmax, 1C=log C max.

Данные, приведенные выше в Таблице IV, относящиеся к фармакокинетическим характеристикам AUC0-t, AUC0-inf и их логарифмам, Сmax, и log C max показывают значительную разницу (Р<0,01) между двумя составами, как это можно видеть для значений AUC 0-t и Сmax, что указывает на более высокую биологическую доступность состава, описываемого ниже в Примере II. Приводимые ниже Примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение, но не накладывают на него каких-либо ограничений.

Пример I

Подъязычные таблетки, содержащие 10 мг диазепама

Диазепам в количестве 1 кг и кукурузный крахмал в количестве 1,2 кг перемешивались в течение 15 минут до получения полностью однородной смеси (смесь 1). Эта смесь пропускалась через сито №35 (по американскому стандарту ASTM сито №35 имеет диаметр ячейки 0,50 мм). К полученной смеси добавлялись следующие компоненты: порошкообразный апельсиновый корригент в количестве 0,2 кг, натрий-сахарин в количестве 0,05 кг, лактоза в количестве 4,38 кг, микрокристаллическая целлюлоза в количестве 1,47 кг и микрогранулированный сорбит в количестве 1,65 кг, при этом вышеуказанные компоненты пропускались через сито №35, диаметр ячейки которого равен приблизительно 500 мкм. Полученная смесь в течение приблизительно 15 минут подвергалась гомогенизации путем перемешивания в миксере V-типа, по завершении которой добавлялся стеарат магния в количестве 0,05 кг, после чего перемешивание продолжалось еще в течение 5 минут. Полученная смесь подвергалась таблетированию прессованием посредством таблетирующей машины, снабженной штампами диаметром 6 мм с обеими плоскими поверхностями, или же с обеими вогнутыми поверхностями, или же с верхней вогнутой, а нижней плоской поверхностью. При этом получается 100000 подъязычных таблеток, все эти таблетки одинаковы, масса каждой таблетки составляет 100 мг, каждая таблетка имеет следующий состав, мг:

диазепам10,00
кукурузный крахмал12,00
стеарат магния0,5
порошкообразный апельсиновый корригент 2,00
натрий-сахарин 0,50
лактоза 43,80
порошкообразная целлюлоза 14,70
микрогранулированный сорбит16,50

Пример II

Подъязычные таблетки, содержащие 2,5 мг лоразепама

Способом, описанным выше в Примере I, получались подъязычные таблетки массой 100 мг, каждая из которых имеет следующий состав, мг:

лоразепам2,50
кукурузный крахмал12,00
стеарат магния0,50
порошкообразный апельсиновый корригент 2,00
натрий-сахарин 0,50
лактоза 43,80
микрокристаллическая целлюлоза 14,70
микрогранулированный сорбит24,00

Пример III

Подъязычные таблетки, содержащие 6 мг бромазепама

Способом, описанным выше в Примере I, получались подъязычные таблетки массой 100 мг, каждая из которых имеет следующий состав, мг:

бромазепам6,00
кукурузный крахмал12,00
стеарат магния0,50
порошкообразный апельсиновый корригент 2,00
натрий-сахарин 0,50
лактоза 43,80
порошкообразная целлюлоза 14,70
микрогранулированный сорбит20,50

Пример IV

Подъязычные таблетки, содержащие 10 мг диазепама

Способом, описанным выше в Примере I, получались подъязычные таблетки массой 100 мг, каждая из которых содержит 10 мг диазепама, при этом 75% массы таблетки приходится на существенные наполнители лактоза/целлюлоза/сорбит в пропорции 2,97:2,65:1, что соответствует процентному соотношению 43,80%/16,50%/14,70%, при этом каждая таблетка имеет следующий состав, мг:

диазепам10,00
кукурузный крахмал8,00
порошкообразный апельсиновый корригент 2,00
натрий-сахарин 0,50
лактоза 43,80
микрогранулированный сорбит 16,50
порошкообразная целлюлоза14,70
стеарат магния0,50
кросповидон4,00

Пример V

Подъязычные таблетки, содержащие 5 мг диазепама

Способом, описанным выше в Примере I, получались подъязычные таблетки массой 100 мг, каждая из которых содержит 5 мг диазепама, при этом 80% массы таблетки приходится на существенные наполнители лактоза/целлюлоза/сорбит в пропорции 2,97:2,03:1. что соответствует процентному соотношению 43,80%/21,50%/14,70%, при этом каждая таблетка имеет следующий состав, мг:

диазепам5,00
желтый железооксидный краситель* 0,04
кукурузный крахмал 8,00
порошкообразный апельсиновый корригент2,00
натрий-сахарин0,50
лактоза43,80
микрогранулированный сорбит21,50
порошкообразная целлюлоза 14,70
стеарат магния 0,50
кросповидон 4,00
*Соответствует требованиям Фармакопеи США.

Пример VI

Подъязычные таблетки, содержащие 1,5 мг бромазепама

Способом, описанным выше в Примере I, получались подъязычные таблетки массой 100 мг, каждая из которых содержит 1,5 мг бромазепама, при этом 83,5% массы таблетки приходится на существенные наполнители лактоза/целлюлоза/сорбит в пропорции 2,97:1,75:1, что соответствует процентному соотношению 43,80%/25%/14,70%, при этом каждая таблетка имеет следующий состав, мг:

бромазепам1,50
красный железооксидный краситель* 0,02
кукурузный крахмал 8,00
порошкообразный апельсиновый корригент2,00
натрий-сахарин0,50
лактоза43,80
микрогранулированный сорбит25,00
порошкообразная целлюлоза 14,70
стеарат магния 0,50
кросповидон 4,00
*Соответствует требованиям Фармакопеи США.

Пример VII

Подъязычные таблетки, содержащие 3 мг бромазепама

Способом, описанным выше в Примере I, получались подъязычные таблетки массой 100 мг, каждая из которых содержит 3 мг бромазепама, при этом 82% массы таблетки приходится на существенные наполнители лактоза/целлюлоза/сорбит в пропорции 2,97:1,86:1, что соответствует процентному соотношению 43,8%/23,55%/14,70%, при этом каждая таблетка имеет следующий состав, мг:

бромазепам3,00
Желтый железооксидный краситель* 0,04
кукурузный крахмал 8,00
порошкообразный апельсиновый корригент2,00
натрий-сахарин0,50
Лактоза43,80
микрогранулированный сорбит23,50
порошкообразная целлюлоза 14,70
стеарат магния 0,50
Кросповидон 4,00
*Соответствует требованиям Фармакопеи США.

Пример VIII

Подъязычные таблетки, содержащие 6 мг бромазепама

Способом, описанным выше в Примере I, получались подъязычные таблетки массой 100 мг, каждая из которых содержит 6 мг бромазепама, при этом 79% массы таблетки приходится на существенные наполнители лактоза/целлюлоза/сорбит в пропорции 2,97:2,14:1, что соответствует процентному соотношению 43,80%/20,5%/4,70%, при этом каждая таблетка имеет следующий состав, мг:

бромазепам6,00
кукурузный крахмал8,00
порошкообразный апельсиновый корригент 2,00
натрий-сахарин 0,50
лактоза 43,80
микрогранулированный сорбит 20,50
порошкообразная целлюлоза14,70
стеарат магния0,50
кросповидон4,00

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция на основе агониста центрального рецептора бензодиазепиников, предназначенная для подъязычного приема и содержащая в качестве одного из активных ингредиентов агонист центрального рецептора бензодиазепиников, выбранный из следующего перечня: диазепам, лоразепам, бромазепам, триазолам, альпразолам, флунитразепам, нитразепам, мидазолам-малеат, в смеси с существенными наполнителями, составляющими по меньшей мере 70% массы готового состава, предпочтительно содержащего в диапазоне от 75 до 85 мас.% трехкомпонентную смесь, например от 40 до 45 мас.% лактозы, от 15 до 27 мас.% сорбита и от 12 до 16 мас.% целлюлозы.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что от 75 до 85% от общей массы готовой фармацевтической композиции приходится на смесь лактоза/целлюлоза/сорбит.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что компоненты смеси лактоза/целлюлоза/сорбит находятся в пропорции приблизительно 3:1,4-2,7:1.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что трехкомпонентная смесь лактоза/целлюлоза/сорбит добавлена к другим наполнителям, используемым в качестве разбавителей, смазывающих веществ, агрегирующих агентов, подслащивающих веществ, корригентов, или же дезагрегирующих агентов, применяемым при производстве таблеток и таблеток для подъязычного приема.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что единичные дозы перечисленных агонистов составляют: 2 мг, 5 мг, или 10 мг для диазепама; 1 мг, или 2,5 мг для лоразепама; 1,5 мг, 3 мг, или 6 мг для бромазепама; 0,125 мг, или 0,25 мг для триазолама; 0,25 мг, 0,50 мг, или 1 мг для альпразолама; 1 мг, или 2 мг для флунитразепама; 5 мг для нитразепама; и 5 мг или 15 мг для мидазолам-малеата.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, характеризующаяся тем, что содержание активного ингредиента в подъязычных таблетках находится в диапазоне от 0,125 до 10 мас.%.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, характеризующаяся тем, что в полученных из нее таблетках содержание активного ингредиента находится в диапазоне от 0,125 до 10 мас.%, содержание существенных наполнителей находится в диапазоне от 75 до 85 мас.%, причем эти существенные наполнители присутствуют в пропорции 3:1,4-2,7:1, а содержание других наполнителей находится в следующих пределах: кукурузного крахмала - от 6 до 15 мас.%, используемого в качестве смазывающего вещества стеарата магния - от 0,5 до 1 мас.%, используемого в качестве красителя натрий-сахарина - от 0,1 до 1 мас.%, лимонного или апельсинового корригента или их смеси - от 0,05 до 2,5 мас.%, используемого в качестве дезагрегирующего агента кросповидона - от 0 до 5 мас.%, и красителя - от 0 до 0,05 мас.%.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2335288

patent-2335288.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/55  содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол

Патенты РФ в классе A61K31/55:
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическая композиция на основе 6-[(4-метил-i-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2н,10 н)-диона в качестве противоопухолевого средства -  патент 2523387 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
инъекционная лекарственная форма для лечения болезни паркинсона, способ ее приготовления и применение -  патент 2520758 (27.06.2014)
способ получения биоадгезивных компактированных матриц, которые могут быть использованы как таковые или для замедленного высвобождения активных веществ, и компактированные матрицы, полученные таким способом -  патент 2519224 (10.06.2014)
производные изохинолина, ингибирующие р38 киназу -  патент 2512318 (10.04.2014)
новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах -  патент 2509560 (20.03.2014)
феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний -  патент 2509077 (10.03.2014)
производное ацилтиомочевины или его соль, и его применение -  патент 2503664 (10.01.2014)
композиция парентерального введения, содержащая карбамазепин в виде субмикронной эмульсии, обладающей противосудорожной активностью -  патент 2490016 (20.08.2013)

Класс A61K31/5513  1,4-бензодиазепины, например диазепам

Патенты РФ в классе A61K31/5513:
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
способ повышения эффективности и безопасности проведения ультрабыстрой опиоидной детоксикации -  патент 2524421 (27.07.2014)
способ повышения эффективности эндохирургического лечения больных с острым билиарным панкреатитом -  патент 2510760 (10.04.2014)
фармацевтическая композиция для купирования первичной реакции на облучение и ранней преходящей недееспособности -  патент 2509557 (20.03.2014)
способ лечения хронической анальной трещины -  патент 2506054 (10.02.2014)
способ лечения острых отравлений животных неоникотиноидными инсектицидами -  патент 2505298 (27.01.2014)
способ комбинированной общей анестезии в сочетании с блокадой глубокого и поверхностного шейных сплетений при каротидной эндартерэктомии или резекции внутренней сонной артерии при патологической ее деформации -  патент 2493884 (27.09.2013)
способ выбора психофармакотерапии панического расстройства -  патент 2485946 (27.06.2013)
лечение психологических состояний с применением антагонистов m1-мускариновых рецепторов -  патент 2477634 (20.03.2013)
способ лечения подострого депрессивного реактивного психоза -  патент 2473345 (27.01.2013)

Класс A61K47/38 целлюлоза; ее производные

Патенты РФ в классе A61K47/38:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в -  патент 2528912 (20.09.2014)
системы пленочного покрытия для препаратов с немедленным высвобождением, создающие усиленный барьер от влаги, и субстраты с таким покрытием -  патент 2528095 (10.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
стабилизированный противомикробный гелевый состав на основе пероксида водорода -  патент 2524621 (27.07.2014)
биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство -  патент 2522980 (20.07.2014)
биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство для остановки капиллярных и паренхиматозных кровотечений -  патент 2522879 (20.07.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2522267 (10.07.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2522229 (10.07.2014)
фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, связанных с нарушением метаболизма в тканях глаза и воспалительным поражением тканей глаза -  патент 2521337 (27.06.2014)

Класс A61K47/26 углеводы

Патенты РФ в классе A61K47/26:
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения -  патент 2522213 (10.07.2014)
новые защитные композиции для рекомбинантного фактора viii -  патент 2510279 (27.03.2014)
ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения -  патент 2504382 (20.01.2014)
способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола -  патент 2504370 (20.01.2014)
усилитель чрескожного всасывания и трансдермальный препарат с его использованием -  патент 2504363 (20.01.2014)
маннит, распадающийся в полости рта -  патент 2500388 (10.12.2013)
стабильная изотоническая лиофилизированная протеиновая композиция -  патент 2497500 (10.11.2013)
фармацевтическая композиция для модифицированного высвобождения -  патент 2495666 (20.10.2013)

Класс A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки

Патенты РФ в классе A61K9/20:
способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
полутвердые композиции и фармацевтические продукты -  патент 2526803 (27.08.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
твердая кишечнорастворимая лекарственная форма с-пептида проинсулина для перорального применения (варианты) и способ ее получения (варианты) -  патент 2522897 (20.07.2014)
лекарственная форма замедленного высвобождения глюкозамина -  патент 2521231 (27.06.2014)
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики -  патент 2521228 (27.06.2014)

Класс A61P25/20 снотворные средства; седативные средства

Патенты РФ в классе A61P25/20:
антиоксидантное, стресс-и нейропротекторное фармакологическое средство-коменат калия -  патент 2514632 (27.04.2014)
положительные аллостерические модуляторы м1-рецепторов на основе пираниларилметилбензохиназолинона -  патент 2507204 (20.02.2014)
антиоксидантное, стресс- и нейропротекторное фармакологическое средство - коменат натрия -  патент 2506078 (10.02.2014)
седативное средство и способ его получения -  патент 2506075 (10.02.2014)
кристаллическая форма эсзопиклона, ее состав, приготовление и применение -  патент 2492171 (10.09.2013)
лечение агонистом мелатонина -  патент 2488392 (27.07.2013)
соединения имидазо-[1,2-b]-пиридазина (варианты), способ получения соединений имидазо-[1,2-b]-пиридазина (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство для лечения и/или предупреждения заболеваний, связанных с ингибированием гамка рецепторов -  патент 2486188 (27.06.2013)
таблетка мелатонина и способы изготовления и применения -  патент 2485949 (27.06.2013)
лечение нарушений сна -  патент 2483733 (10.06.2013)
производное 3-фенилпиразоло[5,1-b]тиазола -  патент 2482120 (20.05.2013)

Класс A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы

Патенты РФ в классе A61P25/00:
внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления -  патент 2529830 (27.09.2014)
9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденин, обладающий антидепрессантным и противострессорным действием -  патент 2529817 (27.09.2014)
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
нейропротекторное фармакологическое средство -  патент 2528914 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
способ увеличения скорости психомоторных реакций анксиолитиком афобазол -  патент 2528110 (10.09.2014)
жировая эмульсия для искусственного питания тяжелобольных, нуждающихся в интенсивной терапии -  патент 2528108 (10.09.2014)

Класс A61P23/00 Анестезирующие средства

Патенты РФ в классе A61P23/00:
способ преперитонеальной блокады после герниопластики срединных послеоперационных вентральных грыж -  патент 2529412 (27.09.2014)
способ повышения эффективности и безопасности проведения ультрабыстрой опиоидной детоксикации -  патент 2524421 (27.07.2014)
способ определения уровня симпатической блокады при эпидуральной анестезии (анальгезии) -  патент 2521837 (10.07.2014)
способ обезболивания после грыжесечения паховым доступом при паховых грыжах -  патент 2521836 (10.07.2014)
способы уменьшения боли и устройства для доставки медикамента -  патент 2513219 (20.04.2014)
способ повышения эффективности эндохирургического лечения больных с острым билиарным панкреатитом -  патент 2510760 (10.04.2014)
устройство доставки для местного применения, содержащее две аэрозольные камеры -  патент 2508133 (27.02.2014)
2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии -  патент 2504538 (20.01.2014)
способ анестезии при операциях по поводу опухолей головы и шеи у детей -  патент 2504409 (20.01.2014)
способ комбинированной общей анестезии в сочетании с блокадой глубокого и поверхностного шейных сплетений при каротидной эндартерэктомии или резекции внутренней сонной артерии при патологической ее деформации -  патент 2493884 (27.09.2013)

Класс A61P21/02 миорелаксанты, например для лечения столбняка или судорог

Патенты РФ в классе A61P21/02:
комбинированное анальгезирующее и спазмолитическое средство -  патент 2500399 (10.12.2013)
новая парентеральная композиция карбамазепина -  патент 2455996 (20.07.2012)
пролекарства соединений 2,4-пиримидиндиамина и их применения -  патент 2416616 (20.04.2011)
способ лечения синдрома интраабдоминальной гипертензии -  патент 2405460 (10.12.2010)
биологически активная сыворотка крови, способы ее получения и ее применение -  патент 2364404 (20.08.2009)
аналоги колхикозида -  патент 2343157 (10.01.2009)
фармацевтическая композиция на основе афобазола -  патент 2289403 (20.12.2006)
замещенные 1-аминоалкиллактамы, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения -  патент 2243222 (27.12.2004)
1,4-замещенное производное циклического амина, способы его получения, лекарственное средство, обладающее антагонистическим к серотонину действием, способ лечения заболевания, по отношению к которому эффективен антагонизм к серотонину -  патент 2203275 (27.04.2003)
способ получения средства, обладающего противосудорожной активностью -  патент 2161041 (27.12.2000)


Наверх