Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

алендронат мононатрия в аморфной форме, способы его получения, фармацевтическая композиция на его основе и способ торможения резорбции костей у больного

Классы МПК:C07F9/38 фосфоновые кислоты ( R-P(:O)(OH)2 ) ; тиофосфоновые кислоты 
A61K31/663 соединения, содержащие два или более остатка фосфорных кислот или их эфиры, например хлодроновая кислота, памидроновая кислота
A61P19/08 для лечения заболеваний костей, например рахита, болезни Педжета
A61P19/10 остеопороза
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):СИПЛА ЛИМИТЕД (IN)
Приоритеты:
подача заявки:
2002-10-18
публикация патента:

Изобретение относится к способу получения алендроната мононатрия в аморфной форме и к фармацевтической композиции в твердом виде, обладающей свойством увеличения костной массы и содержащей терапевтически эффективное количество алендроната мононатрия в аморфной форме, полученного заявленным способом. Способ получения алендроната мононатрия в аморфной форме включает удаление растворителя из раствора алендроната мононатрия с помощью распылительной сушки. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 ил.

Рисунки к патенту РФ 2334751

алендронат мононатрия в аморфной форме, способы его получения,   фармацевтическая композиция на его основе и способ торможения   резорбции костей у больного, патент № 2334751

Данное изобретение относится к приемлемым в фармакологии солям 4-амино-1-гидроксибутилиден-бифосфоновой кислоты (солям-алендронатам) в аморфной форме и способу их получения.

Алендронат натрия является ингибитором резорбции костей, пригодным для лечения таких заболеваний, как деформирующая остеодистрофия и остеопороз.

Способы, применявшиеся прежде для получения алендроната натрия, дают в результате кристаллический продукт. В ЕР 402152 описывается получение тригидрата алендроната мононатрия, который является кристаллическим. В ЕР 462663 описывается усовершенствованный способ получения алендронатов в кристаллической форме, причем в этом способе не используется очень кислая гидролизная среда. Фармацевтическая композиция, содержащая безводную кристаллическую форму алендроната натрия, описана в WO 96/39149.

Для упрощения процесса составления фармацевтических композиций желательно, чтобы соль-алендронат, например алендронат натрия, обладала высокой растворимостью. Высокая растворимость также желательна с точки зрения фармакологических свойств этого соединения.

Данное изобретение основывается на обнаружении того факта, что приемлемые в фармакологии соли-алендронаты в аморфной форме негигроскопичны и показывают значительно лучшие характеристики растворимости по сравнению, например, с кристаллическим тригидратом алендроната натрия. В частности, алендронаты в аморфной форме, предлагаемые в данном изобретении, растворяются в воде гораздо быстрее, чем кристаллическое вещество.

Таким образом, данным изобретением обеспечивается приемлемая в фармакологии соль-алендронат в аморфной форме. В частности, данное изобретение касается одноатомной приемлемой в фармакологии соли-алендроната в аморфной форме. Более точно, данным изобретением обеспечивается алендронат мононатрия в аморфной форме.

Термин "аморфный" здесь означает физическое состояние, которое не является кристаллическим и может быть подтверждено с помощью дифракции рентгеновских лучей и другими средствами, включающими, но без ограничения ими, наблюдение через поляризационный микроскоп и дифференциальную сканирующую калориметрию. Более конкретно, аморфная соль-алендронат в соответствии с данным изобретением предпочтительно должна быть свободна от солей-алендронатов в кристаллической форме.

В данном изобретении предлагается приемлемая в фармакологии соль-алендронат в аморфной форме, предпочтительно содержащая менее 3%, а более предпочтительно - менее 1% воды. В частности, данное изобретение касается одноатомной приемлемой в фармакологии соли-алендроната в аморфной форме, предпочтительно содержащей менее 3%, а более предпочтительно - менее 1% воды. Более конкретно, в данном изобретении предлагается алендронат мононатрия в аморфной форме, предпочтительно содержащий менее 3%, а более предпочтительно - менее 1% воды.

В данном изобретении также предлагается аморфный алендронат мононатрия, имеющий картину дифракции рентгеновских лучей, показанную на прилагаемом чертеже.

Данное изобретение также включает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество приемлемой в фармакологии соли-алендроната в аморфной форме (в частном случае - алендронат мононатрия в аморфной форме) вместе с приемлемым в фармакологии носителем, разбавителем или инертным наполнителем.

В данном изобретении также предлагается способ торможения резорбции костей у больного, причем этот способ содержит введение больному, страдающему резорбцией костей или восприимчивому к ней, терапевтически эффективного количества приемлемой в фармакологии соли-алендроната в аморфной форме, в частности, алендроната мононатрия в аморфной форме или фармацевтической композиции, содержащей упомянутые здесь вещества.

Термин "торможение резорбции костей" относится здесь к лечению и профилактике разрежения кости, в особенности к задержке удаления живой кости, например, с помощью прямого или непрямого изменения поликариоцитной формации или активности. Таким образом, приемлемая в фармакологии соль-алендронат в аморфной форме, предлагаемая в данном изобретении, может, например, предотвратить разрежение кости с помощью прямого или непрямого изменения поликариоцитной формации или активности и может увеличить костную массу в группах излечиваемых больных.

Такие способы лечения в соответствии с данным изобретением пригодны для лечения переломов, повреждений или изменений костей, которые могут проистекать из патологических состояний при остеопорозе, остеоартрите, деформирующей остеодистрофии, остеомаляции, разрежении кости, происходящем от множественной миеломы и других форм карциномы, разрежении кости, происходящем от побочных эффектов прекращенного иного консервативного лечения (например, стероидов), разрежении кости, связанном с ревматоидными явлениями и процессом старения и т.п. Способы, предлагаемые в данном изобретении, могут, в частности, быть полезны для лечения больных женщин при менопаузах.

Термины "лечение" или "торможение", употребляемые здесь касательно способов, предлагаемых в данном изобретении, означают обеспечение больного некоторым количеством приемлемой в фармакологии соли-алендроната в аморфной форме, достаточным для профилактического воздействия на указанные выше болезненные состояния, связанные с резорбцией костей у больного, и/или обеспечение больного некоторым количеством приемлемой в фармакологии соли-алендроната в аморфной форме, достаточным для облегчения или устранения болезненного состояния, связанного с резорбцией костей у больного.

С другой стороны, в данном изобретении предлагается способ получения приемлемой в фармакологии соли-алендроната в аморфной форме (в частности, алендроната мононатрия в аморфной форме), причем этот способ содержит удаление растворителя из раствора соли-алендроната, чтобы получить аморфный продукт, предлагаемый в данном изобретении.

В способе по данному изобретению растворитель удаляют из раствора соли-алендроната, чтобы образовать аморфный алендронат, предлагаемый в данном изобретении. Предпочтительным растворителем является вода, поскольку приемлемые в фармакологии соли-алендронаты в аморфной форме плохо растворяются в других общеизвестных растворителях. В принципе, однако, можно использовать любой растворитель.

Раствор соли-алендроната не должен содержать кристаллическую соль-алендронат. Раствор, однако, может содержать немного (некристаллической) взвешенной соли-алендроната, образующей непрозрачный раствор, хотя это и нежелательно.

Раствор соли-алендроната можно приготовить любым подходящим способом. Например, его можно приготовить путем растворения алендроната натрия, взятого в виде тригидрата или безводного продукта, в каком-либо растворителе. Смесь можно нагревать, чтобы содействовать растворению: в случае водного раствора мы нашли, что его выгодно нагревать до 50-60°С.

Иначе соль-алендронат можно образовать прямо в растворителе. Одним из примеров этого является добавление во взвесь алендроновой кислоты в воде раствора едкого натра для образования алендроната натрия в водном растворе.

Более точно, один объем алендроновой кислоты взвешивается в 30 объемах воды, а затем рН доводится до 4,3-4,4 с помощью едкого натра.

Раствор соли-алендроната, используемый в способе, предлагаемом в данном изобретении, будет предпочтительно иметь объемное отношение соли-алендроната к растворителю 1:10-1:30 или более в зависимости от показателя растворимости в данном растворителе. Для водных растворов предпочтительно отношение 1:10. В целом с уменьшением количества растворителя уменьшается необходимость в его удалении для образования аморфного продукта, по этому соображению предпочтительно использовать меньшее количество растворителя.

Удаление растворителя можно выполнять любым подходящим способом, соответствующим применяемому растворителю, от простого выпаривания до более интенсивных процессов. В наиболее обычных случаях использования водных растворов мы предпочитаем применять распылительную сушку. При распылительной сушке водных растворов температура на входе составляет предпочтительно от 120°С до 250°С, на выходе - предпочтительно от 70°С до 120°С, а скорость подачи - от 5 до 25 мл/мин. Однако можно использовать также и другие величины температуры и скорости.

Продукт может быть охарактеризован с помощью порошковой рентгеновской кристаллографии. Аморфный алендронат натрия характеризуется отсутствием хорошо определенной дифрактограммы. Типичная дифрактограмма показана на прилагаемом рисунке. При наблюдении в микроскоп аморфный продукт по данному изобретению имеет вид сферических зерен, тогда как в противоположность этому кристаллическое вещество имеет вид ромбической структуры. Содержание влаги в аморфном алендронате натрия, предлагаемом в данном изобретении, составляет не более 3% по массе, более предпочтительно - менее 1%. При таком содержании влаги аморфный продукт является стабильным.

Способ, предлагаемый в данном изобретении, иллюстрирован следующими примерами.

Получение аморфного алендроната натрия

Пример 1

25 г тригидрата алендроната натрия нагревали в 250 мл воды при 60°С, чтобы получить прозрачный раствор. Этот раствор подвергали распылительной сушке в лабораторной установке для распылительной сушки SD05 при температуре входа 200°С, температуре выхода 100°С, скорости сжатого воздуха 0,3 м3 /час и скорости подачи 15 мл/мин, чтобы получить 20 г продукта.

Аморфный продукт характеризовали с помощью порошковой рентгеновской дифракции.

Содержание влаги: менее 1%.

Пример 2

25 г кристаллического безводного алендроната натрия нагревали в 500 мл воды до 50°С, чтобы получить почти прозрачный раствор. Этот раствор подвергали распылительной сушке в лабораторной установке для распылительной сушки SD05 при температуре входа 160°С, температуре выхода 80°С, скорости сжатого воздуха 0,3 м 3/час и скорости подачи 8 мл/мин, чтобы получить 18 г продукта.

Аморфный продукт характеризовался с помощью порошковой рентгеновской дифракции.

Пример 3

К взвеси 25 г алендроновой кислоты в 750 г воды добавляли 20%-ный раствор едкого натра и регулировали рН до 4,3-4,4, чтобы получить прозрачный раствор. Этот раствор подвергали распылительной сушке в лабораторной установке для распылительной сушки SD05 при температуре входа 180°С, температуре выхода 90°С, скорости сжатого воздуха 0,3 м 3/час и скорости подачи 10 мл/мин, чтобы получить 20 г продукта.

Аморфный продукт характеризовался с помощью порошковой рентгеновской дифракции.

В соответствии с другим аспектом данного изобретения аморфный алендронат натрия можно вводить в состав фармацевтических композиций, например в таблетки (покрытые или непокрытые) или капсулы для перорального приема. Соответствующими носителями при этом являются, например, сахара, крахмал и его производные, целлюлоза и ее производные, смолы и полиспирты. Композиции могут также содержать дополнительные ингредиенты, например смазывающие вещества, вспомогательные вещества для прессования, ароматизаторы, подслащивающие вещества и консервирующие вещества.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения алендроната мононатрия в аморфной форме, включающий удаление растворителя из раствора алендроната мононатрия с помощью распылительной сушки.

2. Способ по п.1, в котором растворитель содержит воду.

3. Способ по п.2, в котором упомянутый раствор алендроната мононатрия получают добавлением к взвеси алендроновой кислоты в воде водного раствора едкого натра до получения рН раствора 4,3-4,4.

4. Фармацевтическая композиция в твердом виде, обладающая свойством увеличения костной массы, содержащая терапевтически эффективное количество алендроната мононатрия в аморфной форме, полученного способом по любому из пп.1-3, и приемлемый в фармакологии носитель, разбавитель или наполнитель.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2334751

patent-2334751.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07F9/38 фосфоновые кислоты ( R-P(:O)(OH)2 ) ; тиофосфоновые кислоты 

Патенты РФ в классе C07F9/38:
способ получения моноэтаноламиновых солей фосфоновых кислот -  патент 2529194 (27.09.2014)
кристаллическая форма тетранатрия нитрилотрисметиленфосфонатоцинката и способ ее получения -  патент 2528417 (20.09.2014)
способ получения фталоцианинмоно- и дифосфоновых кислот -  патент 2527464 (27.08.2014)
способ производства аминоалкиленфосфоновой кислоты -  патент 2525919 (20.08.2014)
способ получения поверхностно-модифицированного минерального материала, продукты, получаемые в результате, и их применение -  патент 2520478 (27.06.2014)
фосфорсодержащие производные фуллерена c60 и способ их получения -  патент 2509083 (10.03.2014)
способ получения алкиламиноалкиленфосфоновых кислот -  патент 2498989 (20.11.2013)
реакционноспособные фосфонаты -  патент 2487879 (20.07.2013)
конденсированные ароматические дифторметанфосфонаты в качестве ингибиторов протеинтирозинфосфатазы ib (ptp-1b) -  патент 2462469 (27.09.2012)
способ получения полиалкиленполиаминполиметилфосфоновых кислот -  патент 2434875 (27.11.2011)

Класс A61K31/663 соединения, содержащие два или более остатка фосфорных кислот или их эфиры, например хлодроновая кислота, памидроновая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/663:
способ сопроводительного лечения при эндопротезировании крупных суставов -  патент 2527159 (27.08.2014)
способ профилактики скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в плоские и смешанные кости -  патент 2519120 (10.06.2014)
тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфонат, обладающий противоопухолевой активностью -  патент 2506085 (10.02.2014)
способ лечения скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в длинные трубчатые кости -  патент 2505299 (27.01.2014)
фармацевтическая композиция с длительным постепенным высвобождением, содержащая водную суспензию бисфосфоната -  патент 2453316 (20.06.2012)
твердая пероральная лекарственная форма, содержащая усилитель -  патент 2437662 (27.12.2011)
способ лечения больных остеоартрозом -  патент 2421190 (20.06.2011)
фармацевтическая композиция для лечения остеоартрита, содержащая клодроновую кислоту и гиалуроновую кислоту -  патент 2414908 (27.03.2011)
комбинация, содержащая n-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид и lhrh-аналог и/или бифосфонат -  патент 2398588 (10.09.2010)
способ лечения асептического некроза головки бедренной кости -  патент 2392942 (27.06.2010)

Класс A61P19/08 для лечения заболеваний костей, например рахита, болезни Педжета

Патенты РФ в классе A61P19/08:
комбинированные препараты с антагонистом цитокина и кортикостероидом -  патент 2526161 (20.08.2014)
способ регенерации костной ткани в эксперименте -  патент 2521344 (27.06.2014)
способ пластики костных дефектов -  патент 2517563 (27.05.2014)
способ хирургического лечения несросшихся переломов и ложных суставов трубчатых костей при наличии дефицита мягких тканей в проекции несросшихся переломов и ложных суставов -  патент 2515146 (10.05.2014)
способы скрининга с применением g-белок сопряженных рецепторов и родственных композиций -  патент 2506274 (10.02.2014)
биосовместимый биодеградируемый пористый композиционный материал и способ его получения -  патент 2471824 (10.01.2013)
1-цианоциклопропильные производные в качестве ингибиторов катепсина к -  патент 2470023 (20.12.2012)
способ лечения рака костей -  патент 2468796 (10.12.2012)
тетрагидрофуро(3,2-b)пиррол-3-оны в качестве ингибиторов катепсина к -  патент 2456290 (20.07.2012)
фармацевтическая композиция с длительным постепенным высвобождением, содержащая водную суспензию бисфосфоната -  патент 2453316 (20.06.2012)

Класс A61P19/10 остеопороза

Патенты РФ в классе A61P19/10:
2-пиридилзамещенные имидазолы в качесиве терапевтических ингибиторов alk5 и/или alk4 -  патент 2518069 (10.06.2014)
способ получения костного минерального компонента и костный минеральный компонент для замещения и восстановления дефектов костной ткани -  патент 2517037 (27.05.2014)
фармацевтические композиции на основе ипидакрина и их применение для лечения и профилактики нарушений целостности кости -  патент 2512743 (10.04.2014)
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
способ профилактики и лечения остеопороза и переломов костей и препарат для профилактики и лечения остеопороза и переломов костей -  патент 2498811 (20.11.2013)
способ и препарат для профилактики и лечения атипичного остеопороза с нормальной или повышенной минерализацией костной ткани с наличием полостных образований в трабекулярных отделах костей (и ему близких состояниях при избыточной массе и метаболическом синдроме) -  патент 2497533 (10.11.2013)
новые соединения со спирохиральной углеродной основой, способы их получения и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения -  патент 2492173 (10.09.2013)
новые имидазолидиновые соединения как модуляторы андрогенных рецепторов -  патент 2488584 (27.07.2013)
способ увеличения минеральной плотности костной ткани -  патент 2481815 (20.05.2013)
антитело, направленное на белок siglec-15, связанный с остеокластами -  патент 2475499 (20.02.2013)

Наверх