Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

производные 1-и 7-[ -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью

Классы МПК:C07D473/06 с радикалами, содержащими только атомы водорода и углерода в положениях 1 или 3
C07D471/08 мостиковые системы
A61K31/522  содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к гетероциклическому кольцу, например гипоксантин, гуанин, ацикловир
A61P25/20 снотворные средства; седативные средства
A61P37/08 противоаллергические средства
Автор(ы):, , , , , , ,
Патентообладатель(и):Общество с ограниченной ответственностью "ФАРМВИНГ" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2007-03-29
публикация патента:

Изобретение относится к новым производным 1- и 7-[производные 1-и 7-[<img src= -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333035/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов общих формул I и II, включая их фармацевтически приемлемые соли и/или их гидраты, обладающим противогистаминным и антиаллергическим действием. В общих формулах I и II:

производные 1-и 7-[<img src= -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333212/2333212-s.gif" BORDER="0">

производные 1-и 7-[<img src= -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333212/2333212-2-s.gif" BORDER="0">

R=Н, Me, CH2Ph; R 1=Me, н - С4Н9 ; n=0-3; Х=Н, ОН, OCOCH2CH 2СООН; Y=Y1=Н, Cl, F; при условии, что R и R1 одновременно не означают метил. Соединения настоящего изобретения обладают высокой противогистаминной и антиаллергической активностью. Например, 7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина дигидрохлорид по активности, включая длительность действия, превосходит наиболее эффективные современные противогистаминные и антиаллергические препараты: цетиризин, лоратадин и азеластин. 1 з.п. ф-лы, 3 табл.

Несмотря на довольно большую номенклатуру противогистаминных препаратов, применяющихся в медицинской практике в качестве антиаллергических средств, поиск новых блокаторов Н-1 гистаминовых рецепторов остается актуальной задачей в связи с тем, что большинство существующих препаратов этого класса не лишены недостатков, таких как: кратковременность действия, наличие побочных эффектов со стороны центральной нервной системы и др. (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, Москва, «Новая волна», 2005 г., 15 издание, с.285-297). В этой связи особый интерес представляет поиск оригинальных противогистаминных (антиаллергических) лекарственных средств с новой химической структурой и, в частности, в ряду производных ксантина, среди которых имеется ряд высокоактивных природных соединений (теофиллин, теобромин, кофеин), обладающие ценными фармакотерапевтическими свойствами.

Целью изобретения является расширение номенклатуры противогистаминных (антиаллергических) лекарственных средств.

Указанная цель достигается синтезом и оценкой биологической активности оригинальных химических соединений, в основе которых лежит структура ксантина, в частности производных 1- и 7-[производные 1-и 7-[<img src= -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333035/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, а также их фармацевтически приемлемые соли и/или их гидраты, общих формул I и II:

производные 1-и 7-[<img src= -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333212/2333212-5-s.gif" BORDER="0">

производные 1-и 7-[<img src= -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333212/2333212-6-s.gif" BORDER="0">

где R=Н, Me, CH2Ph; R 1=Me, н - С4Н9 ; n=0-3

X=Н, ОН, ОСОСН2СН 2СООН; Y=Y1=Н, Cl, F;

при условии, что R и R1 одновременно не означают Me

которые обладают противогистаминной и антиаллергической активностью и могут быть использованы в медицине для изготовления на их основе новых высокоактивных и малотоксичных антиаллергических лекарственных средств.

Заявляемые соединения синтезируют следующими методами:

Метод А.

Производные ксантина общих формул III и IV, где R=H, Me, CH2Ph; R1 =Me, н -С4Н9;

производные 1-и 7-[<img src= -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333212/2333212-7-s.gif" BORDER="0">

которые получают по классическому методу Траубе (К.В.Вацуро, Г.Л.Мищенко, Именные реакции в органической химии, Москва, Из-во «Химия», 1976, с.400; П.М.Кочергин и сотр., ХГС, 1995 г., №9, с.388), алкилируют в виде соли со щелочным металлом (Na, К) производные 1-и 7-[<img src= -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333005/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ,производные 1-и 7-[<img src= -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333035/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -дибромалканами общей формулы V:

Br(CH 2)nBr (V, где n=2-5).

Образующиеся производные 1-и 7-[<img src= -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333035/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -бромалкилксантины общих формул VI и VII, где R=H, Me, CH2Ph; R1=СН 3, н-С4Н9; n=2-5,

производные 1-и 7-[<img src= -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333212/2333212-8-s.gif" BORDER="0">

обрабатывают в присутствии иодистого калия замещенными бензгидрилпиперазинами общей формулы VIII:

производные 1-и 7-[<img src= -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333212/2333212-9-s.gif" BORDER="0"> где Y и Y1=H, Cl, F.

при этом получают заявляемые соединения I и II, где Х=Н (таблица 1).

Метод Б.

Согласно этому методу производные ксантина III и IV, где R=H, Me, CH2Ph; R 1=Me, н-С4Н9 ; обрабатывают эпихлоргидрином. При этом в зависимости от условий реакции (безводная или водная среда) образуются замещенные 1- или 7-(2,3-эпоксипропил)ксантины (IX и X, где производные 1-и 7-[<img src= -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333212/2333212-10.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="10" WI="24"> ) или 1- и 7- (3-хлор-2-оксипропил)-ксантины (IX и X, где Z=-СН(ОН)-СН2Cl)

производные 1-и 7-[<img src= -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333212/2333212-11-s.gif" BORDER="0">

(H.J.Roth, Reaction of theophylline and theobromine with 1,2-epoxides, Arch. Pharm., 1959, 292, 234-238; J.Med. Chem., 1985, 28, №5, 652).

При взаимодействии IX и Х с бензгидрилпиперазином и его производными получают заявляемые соединения I и II, где Х=ОН; n=1 (Таблица 1).

Биологическая активность производных 1- и 7-[производные 1-и 7-[<img src= -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333035/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов (I и II)

Исследование антигистаминной активности заявляемых соединений проводили по известным методикам (Руководство по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ, Москва, 2005 г., с.489) на изолированной подвздошной кишке морских свинок (подавление спазмогенного эффекта гистамина) и на наркотизированных морских свинках (антагонизм в отношении бронхоконстрикторного эффекта гистамина). В опытах на целых животных вещества вводили внутривенно (за 5 минут до введения гистамина) и внутрь (за 2 часа до начала исследования).

При оценке длительности противогистаминного действия соединения вводили внутрь за 24-72 часа до начала исследования.

Наиболее активное соединение IIж (где R=H; R 1=СН3; n=2; X=H; Y=Y 1=H) изучено также на бодрствующих морских свинках с использованием модели зуда, вызываемого инстилляцией в глаз животного раствора гистамина (противогистаминное действие), а также у крыс на модели пассивной кожной анафилаксии (противоаллергический эффект); (Руководство по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ, Москва, 2005 г., с.511)

Заявляемые соединения I и II изучали в сравнении с близкими по фармакологическому действию и широко использующимися в медицинской практике препаратами: цетиризином, лоратадином и азеластином (Машковский М.Д., Лекарственные средства, «Новая Волна», 2005 г., 15 издание, с.285-297)

производные 1-и 7-[<img src= -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333212/2333212-12-s.gif" BORDER="0">

Результаты исследования противогистаминной активности и токсичности заявляемых соединений I и II представлены в таблице 2.

Как следует из представленных данных, большинство заявляемых соединений в условиях in vitro и in vivo по противогистаминной активности (показатели ИК50 и ЭД 50 соответственно) не уступают цетиризину и лоратадину, но менее активны в сравнении с азеластином. Исключением является соединение IIж, которое на изолированной кишке морских свинок существенно превосходит по активности цетиризин и лоратадин, хотя несколько уступает азеластину. Вместе с тем, в условиях in vivo при внутривенном введении соединение IIж активнее всех указанных выше препаратов сравнения; при введении внутрь (за 2 часа до начала исследования) соединение IIж по силе действия превосходит цетиризин и лоратадин и сходно с азеластином.

Следует подчеркнуть, что по длительности противогистаминного действия соединение IIж превосходит все препараты сравнения, включая азеластин. Так, на модели гистаминового бронхоспазма, соединение IIж, цетиризин, лоратадин и азеластин после введения внутрь в дозе 3 мг/кг обеспечивают эффективную блокаду H 1-гистаминовых рецепторов бронхов в течение 72, 48, 18 и 48 часов соответственно. На модели зуда, вызываемого гистамином, защитный эффект соединения IIж в дозе 3 мг/кг внутрь сохраняется на стабильном уровне в течение 2 суток и уменьшается лишь через 72 часа, тогда как аналогичный эффект цетиризина и азеластина в такой же дозе уже через 48 часов существенно уменьшается, а через 72 часа полностью исчезает. На модели пассивной кожной анафилаксии соединение IIж и цетиризин в дозах 1 и 3 мг/кг соответственно оказывают умеренное и сходное антиаллергическое действие.

Весьма важным обстоятельством является тот факт, что соединение IIж менее токсично, чем азеластин и цетиризин. Соединение IIж термически устойчиво, легко растворимо в воде и в отличие от лоратадина может быть использовано для приготовления как твердых лекарственных форм, так и глазных капель.

Полученные результаты позволяют заключить, что найденный и изученный нами ряд производных 1- и 7-[производные 1-и 7-[<img src= -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333035/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов (I и II), среди которых обнаружены вещества, обладающие высокой антигистаминной и антиаллергической активностью, открывает новые перспективы в лечении аллергических заболеваний (Таблица 2).

Пример 1.

Получение 1-(4-бромбутил)-3-метил-7-бензилксантина (VIк, R=CH2Ph; R1 =СН3, n=4).

К 60 мл абс. СН 3ОН, содержащего 2,79 г (0,0517 моль) метилата натрия, прибавляют 10,0 г (0,039 моль) 3-метил-7-бензилксантина (III. R=СН2Ph, R1=СН 3).

Суспензию кипятят при перемешивании 30 минут; реакционную массу упаривают досуха; в конце процесса остатки метанола удаляют с отгонкой толуола, получают 10,86 г 1-натриевой соли 3-метил-7-бензилксантина.

К раствору 42,3 г (24,4 мл; 0,196 моль) 1,4-дибромбутана в 100 мл диметилформамида (ДМФА) прибавляют 10,86 г (0,039 моль) 1-натриевой соли 3-метил-7-бензилксантина и кипятят (-150°) при пермешивании 3,5 часа. Массу упаривают в вакууме, к остатку добавляют воду и бензол, перемешивают, бензольный слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют через слой окиси алюминия. Фильтрат упаривают до объема ˜30 мл и прибавляют равное количество гексана. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают 12,16 г (79,6%), 1-(4-бромбутил)-3-метил-7-бензилксантина, т.пл. 90-92° (из метанола), М+. 91.

Пример 2.

Получение 3-метил-7-(4-бромбутил)ксантина (VIIк, R=H, R1=СН3 , n=4).

К раствору 42,3 г (0,196 моль; 23,4 мл) 1,4-дибромбутана в 100 мл ацетонитрила прибавляют 10,0 г (0,049 моль) 7-калиевой соли 3-метилксантина. Суспензию кипятят при перемешивании 28 часов, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают до нейтральной реакции водой, затем метанолом и сушат. Получают 9,0 (61%) технического 3-метил-7-(4-бромбутил)ксантина (VII, R=H, R1=СН3, n=4), после двукратной очистки технического образца кристаллизацией из смеси бензола и метанола, а затем диметисульфоксида, т.пл. 218-220°, М+. 301.

Аналогично синтезируют другие VI и VII (см. таблицу 3).

Пример 3.

Получение 1-(2,3-эпоксипропил)-3,7-диметилксантина (IX, где производные 1-и 7-[<img src= -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333212/2333212-13.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="9" WI="21"> , R=R1=СН3). Суспензию 3 г (0,148 моль) натриевой соли 3,7-диметилксантина (III, 1-Na соль; R=R1=СН 3) и 20 мл эпихлоргидрина нагревают при перемешивании при 65-70° в течение 20 часов. По охлаждении осадок отфильтровывают и промывают хлористым метиленом. Полученный раствор IX в хлористом метилене упаривают, маслообразный остаток растирают в абсолютном эфире, получают 2,7 (77%) 1-(2,3-эпоксипропил)-3,7-диметилксантина, т.пл. 115-119°, M+. 236 (J-C. Pascal et al, J. Med. Chem., 1985, №28, №5, 647-652, т.пл. 116-117°).

Аналогично из Na-соли 3-метил-7-бензилксантина (III, 1-Na-соль, R=CH2Ph; R1=СН 3) синтезируют 1-(2,3-эпоксипропил)-3-метил-7-бензилксантин (IX, где производные 1-и 7-[<img src= -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333212/2333212-14.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="12" WI="31"> , R=CH2Ph; R1 =СН3), выход 80%, т.пл. 90-95°, М +. 312.

Пример 4.

Получение 3-метил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]ксантина дигидрохлорида (II, где R=H, R1=СН 3, Х=Н, n=2, Y=Y1=H).

Смесь 2,0 г (0,006 моль) 90%-ного 3-метил-7-(4-бромбутил)ксантина (VII, где R=H, R1=Me, n=4), 1,5 г (0,006 моль) бензгидрилпиперазина VIII (где Y=Y1=H) и 0,05 г йодистого калия в 40 мл ацетонитрила кипятят при перемешивании 30 часов. Реакционную массу упаривают, к остатку добавляют 25 мл 5%-ной соляной кислоты;

нерастворившийся осадок отфильтровывают, а раствор экстрагируют хлороформом. Полученный после экстракции солянокислый раствор подщелачивают до рН 8 твердым бикарбонатом натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат сульфатом магния. К высушенному хлороформному раствору прибавляют до рН˜2 насыщенный раствор хлористого водорода в метаноле, массу упаривают и остаток кристаллизуют из этанола с добавлением воды, получают 1,95 г (56,7%) 3-метил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]ксантина дигидрохлорида (II, где R=H, R1=СН 3, Х=Н, n=2, Y=Y1=H), т.пл. 216-217°.

Найдено %: С56,47; Н6,75; N 14,63; Н20 4,70.

C 27H32N6O 2·2 HCl·1,5Н20

Вычислено %: С56,47; Н 6,50; N 14,63; Н2O 4,93.

Сукцинат 3-метил-7-[4-бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]ксантина, т.пл. 187,5-189°. Найдено%: С 62,95; Н 7,06; N 14,28; C 31H38N6O 6;

Вычислено %: 63,04; Н 6,48; N 14,23.

В аналогичных условиях из 3-бутал-7-(4-бромбутил)ксантина (VII, где R=Н R 1=н-Bu; n=4) и бензгидрилпиперазина (VIII, где Y=Y 1=H) синтезируют 3-бутил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]ксантина дигидрохлорид (II, где R=H, R1=н-C 4H9, Х=Н, n=2, Y=Y 1=H), выход 49,4%, т.пл. 240-242°; M +. 514.

Найдено %: С61,07; Н 6,98; N14,21.

C30H38N 6O2·2 HCl

Вычислено %: 61,32; Н 6,86; N14,30.

Пример 5.

Получение 1-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина дигидрохлорида (I, где R=H, R1=СН 3, Х=Н, n=2, Y=Y1=H) из 7-бензил-1-(4-бромбутил)-3-метилксантина (VI, где R=бензил, R1=Me).

Раствор 2,1 г (0,005 моль) 95%-ного 7-бензил-1-(4-бромбутил)-3-метилксантина в 50 мл метанола и 0,21 г 20%-ной гидроокиси палладия на угле гидрируют при 40° до прекращения поглощения водорода (˜1,5 часа). Катализатор отфильтровывают, промывают горячим метанолом, фильтрат упаривают, получают 1,35 г 1-(4-бромбутил)-3-метилксантина (VI, где R=H, R1=Me, n=4).

Смесь 1,35 г последнего, 1,13 г (0,045 моль) бензгидрилпиперазина (VIII, где Y=Y1=H), 0,036 (0,00022 моль) иодистого калия и 30 мл ацетонитрила кипятят при перемешивании 15 час. Реакционную массу упаривают, остаток растворяют в 25 мл 5%-ной соляной кислоты, раствор промывают хлороформом и солянокислый раствор подщелачивают твердым бикарбонатом натрия до рН˜8. Полученную массу экстрагируют хлороформом, экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат сульфатом магния. Хлороформный раствор упаривают, остаток растворяют в 5 мл изопропанола, к раствору добавляют насыщенный раствор хлористого водорода в изопропаноле до рН 2. После охлаждения (5-7°, 16 час) осадок отфильтровывают и кристаллизуют из смеси метанол-изопропанол, получают 1, 38 г (50,7%) 1-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина дигидрохлорида, т.пл. 198-198°.

Найдено %: С59,41; Н6,54; N15,06.

C27H 32N6O2·2 HCl

Вычислено %: C59,45; H6,28; N15,40.

Аналогично из 1-(4-бромбутил)-3-бутил-7-бензилксантина (VI, где R=СН 2Ph; R1=н-Bu; n=4) и бензгидрилпиперазина (VIII, где Y=Y1=H) получают 1-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]-3-бутилксантин дигидрохлорид (I, где R=H, R1=н-Bu, X=H, n=2, Y=Y1=H), выход 42,2%, т.пл. 215-217°; М+. 514.

Найдено %: С60,29; Н7,44; N13,93; Н2O 2,55.

C 30H38N6O 2·2HCl·0,75 H2O

Вычислено %: С59,94; Н7,04; N13,98; Н2O 2,25.

Пример 6.

Получение 1,3-диметил-7-[2-окси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]ксантина дигидрохлорида (II, где R=R1=СН 3, n=1, Х=ОН, Y=Y1=H).

Смесь 2,45 г (0,009 моль) 1,3-диметил-7-(2-окси-3-хлорпропил)ксантина (X, где Z=-CH(OH)-CH2Cl) (см. H.J.Roth, Arch. Pharm., 1959, 292, 234-238), 2,27 г (0,009 моль) бензгидрилпиперазина (VIII, где Y=Y1=H), 1,38 г. поташа, 0,08 г (0,00005 моль) иодистого калия и 50 мл ацетонитрила кипятят при перемешивании 20 часов. Массу упаривают, остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают водой, сушат сульфатом магния. После отгонки хлороформа, остаток кристаллизуют из этилацетата, получают 2, 61 г. основания II (где R=R1 =СН3; n=1, Х=ОН, Y=Y1 =H), которое растворяют в 70 мл изопропанола. К полученному раствору добавляют раствор хлористого водорода в изопропаноле до рН ˜2, выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают 3,34 (66%) 1,3-диметил-7-[2-окси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]ксантинадигидрохлорида, т.пл. 224-226°.

Найдено %: С57,32; Н6,10; N14,86.

С27Н32N 6О3·2 HCl

Вычислено %: С57,75; Н6,10; N14,97.

Пример 7.

Получение 1,3-диметил-7-[2-карбоксиэтилкарбонилокси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]ксантина (II, где R=Rl=CH3 ; n=1; Х=ОСОСН2СН2 СООН; Y=Y1=H).

Смесь 2,0 г (0,004 моль) 1,3-диметил-7-[2-окси-3(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]ксантина (II, где R=R1=СН3 ; n=1; Х=ОН; Y=Y1=H), 0,5 г (0,005 моль) ангидрида янтарной кислоты и 20 мл дихлорэтана кипятят 4 часа и упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из абсолютного этанола, получают 2,04 г (86,7%) 1,3-диметил-7-[2-карбоксиэтилкарбонилокси)-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]ксантина, т.пл. 183-185°.

Найдено %: С63,28; Н6,53; N14,32.

C31H36N 6O2.

Вычислено %: С63,25; Н6,16; N14,28.

Пример 8

Получение 1-[2-окси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]-3,7-диметилксантин дигидрохлорида I (где R=R1=СН 3; n=1; X=OH; Y=Y1=H).

Смесь 1 г (0,0042 моль) 1-(2,3-эпоксипропил)-3,7-диметилксантина, 1,26 г (0,0044 моль) бензгидрилпиперазина и 30 мл изопропанола кипятят при перемешивании 30 часов. По охлаждении осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Получают 1,96 г (95%) 1-[2-окси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]-3,7-диметилксантина:

- основание, т.пл. 120-122°, М+. 488;

- дигидрохлорид, т.пл. 196-198°; М +. 488.

Аналогично синтезируют:

- 1-[2-окси-3-(4 1-хлорбензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]-3,7-диметилксантин (I, где R=Rl=CH3; n=1; Х=ОН; Y=Cl; Y1=H):

- основание, выход 67%, т.пл. 152-155°;

- дигидрохлорид, т.пл. 192-194°.

1-[2-окси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)-пропил]-3-метил-7-бензилксантин (I, где R=CH2Ph, R1 =Me; n=1; X=OH; Y=Y1=H), выход 50%, т.пл. 98-100°.

1-[2-окси-3-(41-хлорбензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]-3-метил-7-бензилксантин (I, где R=СН2Ph, R1 =Ме; n=1; X=OH; Y=Cl; Y1=H), выход 50%, т.пл. 170-172°.

производные 1-и 7-[<img src= -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333212/2333212-15-s.jpg" BORDER="0">

производные 1-и 7-[<img src= -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333212/2333212-16-s.jpg" BORDER="0">

Таблица 3.
СоединениеnR R1 Выход, %Т. пл., °С Масс-спектр, ЭУ, m/z; M+.
12 345 67
VIa 2CH2 PhСН3 6577-79363
VIб3 CH2PhСН 37081-83 377
VIд 34-FC6Н 4СН2СН 366123-125 395
VIл 44-FC6Н 4СН2СН 36792-94 409
VIо 5CH2Ph СН359 96-98405
VIч4СН 3СН3 60120-122315
VI4 CH2PhН-С 4Н975 88-90433
VIIa2СН 3СН3 70143-145287
VIIг3 СН3СН 360131-133 301
VIIд 3НСН 360126-128 287
VIIи 4СН3 СН365 123-125315
VII4Н Н-С4Н9 5986-88343

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Производные 1- и 7-[производные 1-и 7-[<img src= -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333035/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов общих формул I и II:

производные 1-и 7-[<img src= -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333212/2333212-17-s.gif" BORDER="0">

производные 1-и 7-[<img src= -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью, патент № 2333212" SRC="/images/patents/132/2333212/2333212-18-s.gif" BORDER="0">

где R=Н, Me, CH2Ph; R 1=Me, н - С4Н9 ; n=0-3; X=Н, ОН, ОСОСН2СН 2СООН; Y=Y1=Н, Cl, F, при условии, что R и R1 одновременно не означают метил, включая их фармацевтически приемлемые соли и/или их гидраты.

2. Соединение по п.1, а именно, 7-[4-(бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина дигидрохлорид (IIж, где R=Н; R 1=Me; n=2; Х=Н; Y=Y1=Н), обладающее противогистаминным и антиаллергическим действием.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2333212

patent-2333212.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D473/06 с радикалами, содержащими только атомы водорода и углерода в положениях 1 или 3

Патенты РФ в классе C07D473/06:
циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая антитромбоэмболическое действие -  патент 2504546 (20.01.2014)
замещенные 1,3-диэтил-8-винил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дионы-антагонисты аденозинового a2a рецептора и их применение -  патент 2480469 (27.04.2013)
замещенные феноксиуксусные кислоты, их эфиры и амиды, включающие 2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1н-пурин-8-иловый фрагмент, - антагонисты аденозинового a2a рецептора и их применение -  патент 2477726 (20.03.2013)
пролекарства антагонистов a2b рецептора аденозина -  патент 2415858 (10.04.2011)
3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид, проявляющий антиагрегационную и дезагрегационную активность -  патент 2404181 (20.11.2010)
способ получения антагонистов аденозиновых рецепторов a2b и промежуточные продукты -  патент 2374247 (27.11.2009)
способ получения 3-метил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1) бутил]ксантина и его солей с органическими или неорганическими кислотами -  патент 2373207 (20.11.2009)
новые замещенные 8-гетероарилксантины и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2357969 (10.06.2009)
замещенные сульфамидами производные ксантина для применения в качестве ингибиторов фосфоенолпируваткарбоксикиназы (рерск) -  патент 2340613 (10.12.2008)
производные ксантина в качестве антагонистов a 2b аденозинового рецептора -  патент 2318825 (10.03.2008)

Класс C07D471/08 мостиковые системы

Патенты РФ в классе C07D471/08:
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение -  патент 2526253 (20.08.2014)
амиды диазабициклоалканов, селективные в отношении ацетилхолинового подтипа никотиновых рецепторов -  патент 2517693 (27.05.2014)
пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств -  патент 2509076 (10.03.2014)
химические соединения 637: пиридопиримидиндионы в качестве ингибиторов pde4 -  патент 2479584 (20.04.2013)
1,5-бис[(трет-бутиламино)метил]-n,n'-ди-трет-бутилбиспидин-9-она и способ его получения -  патент 2472793 (20.01.2013)
[(1н-индол-5-ил)-гетероарилокси]-1-(азабицикло[3.3.1]нонаны, как холинергические лиганды n-achr, предназначенные для лечения психотических и нейродегенеративных нарушений -  патент 2471797 (10.01.2013)
содержащие азот гетероциклические соединения, их получение и применение их в качестве антибактериальных лекарственных средств -  патент 2465276 (27.10.2012)
отверждение жидкости -  патент 2447114 (10.04.2012)
ингибиторы бета-лактамаз -  патент 2445314 (20.03.2012)
(1-азабицикло[3,3,1]нон-4-ил)-[5-(1н-индол-5-ил)-гетероарил]-амины, как холинергические лиганды nachr, предназначенные для лечения психотических и нейродегенеративных нарушений -  патент 2440350 (20.01.2012)

Класс A61K31/522  содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к гетероциклическому кольцу, например гипоксантин, гуанин, ацикловир

Патенты РФ в классе A61K31/522:
способ оптимизации интеллектуальной деятельности обучающихся -  патент 2526126 (20.08.2014)
способ коррекции тромбофилических нарушений гемостаза во время беременности -  патент 2524653 (27.07.2014)
способы и композиции для стимулирования нейрогенеза и ингибирования дегенерации нейронов с использованием изотиазолопиримидинонов -  патент 2521333 (27.06.2014)
лекарственная комбинация с теобромином и ее использование в лечении -  патент 2519086 (10.06.2014)
способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата -  патент 2508291 (27.02.2014)
таблетка пролонгированного высвобождения, содержащая теобромин -  патент 2506947 (20.02.2014)
циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая антитромбоэмболическое действие -  патент 2504546 (20.01.2014)
способ лечения больных с черепно-мозговой травмой -  патент 2498826 (20.11.2013)
способ увеличения выживаемости кожного лоскута в условиях редуцированного кровообращения силденафилом -  патент 2498414 (10.11.2013)
способ фармакологической коррекции ишемии скелетной мышцы силденафилом, в том числе при l-name-индуцированном дефиците оксида азота -  патент 2497203 (27.10.2013)

Класс A61P25/20 снотворные средства; седативные средства

Патенты РФ в классе A61P25/20:
антиоксидантное, стресс-и нейропротекторное фармакологическое средство-коменат калия -  патент 2514632 (27.04.2014)
положительные аллостерические модуляторы м1-рецепторов на основе пираниларилметилбензохиназолинона -  патент 2507204 (20.02.2014)
антиоксидантное, стресс- и нейропротекторное фармакологическое средство - коменат натрия -  патент 2506078 (10.02.2014)
седативное средство и способ его получения -  патент 2506075 (10.02.2014)
кристаллическая форма эсзопиклона, ее состав, приготовление и применение -  патент 2492171 (10.09.2013)
лечение агонистом мелатонина -  патент 2488392 (27.07.2013)
соединения имидазо-[1,2-b]-пиридазина (варианты), способ получения соединений имидазо-[1,2-b]-пиридазина (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство для лечения и/или предупреждения заболеваний, связанных с ингибированием гамка рецепторов -  патент 2486188 (27.06.2013)
таблетка мелатонина и способы изготовления и применения -  патент 2485949 (27.06.2013)
лечение нарушений сна -  патент 2483733 (10.06.2013)
производное 3-фенилпиразоло[5,1-b]тиазола -  патент 2482120 (20.05.2013)

Класс A61P37/08 противоаллергические средства

Патенты РФ в классе A61P37/08:
гипоаллергенная дерматологическая композиция -  патент 2526833 (27.08.2014)
профилактика и лечение аллергической диареи -  патент 2522240 (10.07.2014)
лечение дерматологических аллергических состояний -  патент 2521357 (27.06.2014)
низкомолекулярное полисульфатированное производное гиалуроновой кислоты и содержащее его лекарственное средство -  патент 2519781 (20.06.2014)
терапевтическое средство для лечения ринита -  патент 2502519 (27.12.2013)
способ предотвращения использования кортикостероидов -  патент 2500408 (10.12.2013)
производные нафталинкарбоксамида в качестве ингибиторов протеинкиназы и гистондеацетилазы, способы их получения и применение -  патент 2497809 (10.11.2013)
биологически активный комплекс, обладающий противоаллергическим действием -  патент 2493861 (27.09.2013)
соединения 2,4-пиримидиндиаминов и их применение -  патент 2493150 (20.09.2013)
2-s-бензилзамещенные пиримидины в качестве антагонистов crth2 -  патент 2491279 (27.08.2013)

Наверх