кристалл производного бензимидазола и способ его получения

Формула изобретения

1. Кристалл 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановой кислоты или кристалл его сольвата.

2. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл А, который дает образец дифракции рентгеновских лучей (XRD) на порошке, имеющий характерные пики при углах отражения 2 приблизительно 9,0°, 15,2°, 16,4°, 19,2°, 20,6°, 22,3° и 22,6°.

3. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл А, который дает образец XRD на порошке, представленный на рис.1.

4. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл В, который дает образец XRD на порошке, имеющий характерные пики при углах отражения 2 приблизительно 14,1°, 17,7°, 18,6°, 22,3°, 23,5°, 24,3° и 26,2°.

5. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл В, который дает образец XRD на порошке, представленный на рис.2.

6. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл D, который дает образец XRD на порошке, имеющий характерные пики при углах отражения 2 приблизительно 11,4°, 13,8°, 16,7°, 22,4°, 23,9° и 22,6°.

7. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл D, который дает образец XRD на порошке, представленный на рис.3.

8. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл Е, который дает образец XRD на порошке, имеющий характерные пики при углах отражения 2 приблизительно 16,4°, 16,8°, 19,6°, 20,4°, 21,5°, 22,6° и 23,4° и 24,1°.

9. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл Е, который дает образец XRD на порошке, показанный на рис.4.

10. Кристалл по п.1, представляющий собой кристаллогидрат, который дает образец XRD на порошке, имеющий характерные пики при углах отражения 2 приблизительно 10,3°, 15,2°, 15,8°, 21,0°, 23,1°, 22,4° и 25,1°.

11. Кристалл по п.1, представляющий собой кристаллогидрат, который дает образец XRD на порошке, представленный на рис.5.

12. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл метанолат, который дает образец XRD на порошке, имеющий характерные пики при углах отражения 2 приблизительно 7,8°, 12,4°, 17,3°, 25,0° и 25,8°.

13. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл метанолат, который дает образец XRD на порошке, представленный на рис.6.

14. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл этанолат, который дает образец XRD на порошке, имеющий характерные пики при углах отражения 2 приблизительно 7,8°, 12,1°, 17,2°, 20,4°, 20,6°, 22,9°, 24,4° и 25,5°.

15. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл этанолат, который дает образец XRD на порошке, представленный на рис.7.

16. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл 1-пропанолат, который дает образец XRD на порошке, имеющий характерные пики при углах отражения 2 приблизительно 7,7°, 12,1°, 17,1°, 20,5°, 22,4° и 25,0°.

17. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл 1-пропанолат, который дает образец XRD на порошке, представленный на рис.8.

18. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл 2-пропанолат, который дает образец XRD на порошке, имеющий характерные пики при углах отражения 2 приблизительно 7,8°, 12,0°, 17.1°, 20,1°, 20,6°, 22,7°, 24,0° и 25,2°.

19. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл 2-пропанолат, который дает образец XRD на порошке, представленный на рис.9.

20. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл А, который дает пики при длинах волн приблизительно 1711, 1442, 1285, 1204, 771 и 750 см^-1 в инфракрасном (IR) спектре поглощения в бромиде калия.

21. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл А, который характеризуется IR спектром поглощения в бромиде калия, представленном на рис.10.

22. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл В, который дает пики при длинах волн приблизительно 1716, 1701, 1290, 1252, 1207, 1151, 768 и 743 см^-1 в IR спектре поглощения в бромиде калия.

23. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл В, который характеризуется IR спектром поглощения в бромиде калия, представленном на рис.11.

24. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл D, который дает пики при длинах волн приблизительно 1703, 1441, 1383, 1321, 1245, 1196, 766 и 746 см ^-1 в IR спектре поглощения в бромиде калия.

25. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл D, который характеризуется IR спектром поглощения в бромиде калия, представленном на рис.12.

26. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл Е, который дает пики при длинах волн приблизительно 1716, 1286, 1221, 1196, 1144, 761 и 742 см^-1 в IR спектре поглощения в бромиде калия.

27. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл Е, который характеризуется IR спектром поглощения в бромиде калия, представленном на рис.13.

28. Кристалл по п.1, представляющий собой кристаллогидрат, который дает пики при длинах волн приблизительно 1705, 1310, 1288, 1248, 1194, 760 и 746 см^-1 в IR спектре поглощения в бромиде калия.

29. Кристалл по п.1, представляющий собой кристаллогидрат, который характеризуется IR спектром поглощения в бромиде калия, представленном на рис.14.

30. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл метанолат, который дает пики при длинах волн приблизительно 1728, 1444, 1250, 1190, 1038, 764 и 748 см^-1 в IR спектре поглощения в бромиде калия.

31. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл метанолат, который характеризуется IR спектром поглощения в бромиде калия, представленном на рис.15.

32. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл этанолат, который дает пики при длинах волн приблизительно 1724, 1444, 1250, 1194, 1047, 766 и 746 см^-1 в IR спектре поглощения в бромиде калия.

33. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл этанолат, который характеризуется IR спектром поглощения в бромиде калия, представленном на рис.16.

34. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл 1-пропанолат, который дает пики при длинах волн приблизительно 1722, 1444, 1252, 1195, 974, 764 и 744 см^-1 в IR спектре поглощения в бромиде калия.

35. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл 1-пропанолат, который характеризуется IR спектром поглощения в бромиде калия, представленном на рис.17.

36. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл 2-пропанолат, который дает пики при длинах волн приблизительно 1722, 1444, 1250, 1198, 953, 766 и 744 см^-1 в IR спектре поглощения в бромиде калия.

37. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл 2-пропанолат, который характеризуется IR спектром поглощения в бромиде калия, представленном на рис.18.

38. Способ получения кристалла по п.1, который включает стадию кристаллизации из раствора 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановой кислоты.

39. Способ по п.38, при котором получают кристалл В и кристаллизация происходит при охлаждении из раствора 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановой кислоты и растворителя, выбранного из группы, включающей уксусную кислоту, тетрагидрофуран, метанол, 2-бутанон или воду, или смеси двух или более растворителей, выбранных из этой группы.

40. Способ по п.39, который включает добавление в указанный раствор в качестве затравки небольшого количества кристалла В.

41. Способ по п.38, при котором получают кристалл D и кристаллизация происходит при охлаждении из раствора 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановой кислоты и растворителя, выбранного из группы, включающей уксусную кислоту, тетрагидрофуран, метанол, 2-бутанон или воду, или смеси двух или более растворителей, выбранных из этой группы, и в указанный раствор добавляют в качестве затравки небольшое количество кристалла D.

42. Способ по п.38, при котором получают кристалл D и кристаллизация происходит при добавлении воды в качестве плохого растворителя к раствору 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановой кислоты в уксусной кислоте.

43. Способ по п.38, при котором получают кристалл D и кристаллизация происходит при добавлении неполярного углеводорода в качестве плохого растворителя к раствору 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановой кислоты в уксусной кислоте.

44. Способ по п.43, где неполярный углеводород является пентаном, гексаном, циклогексаном, гептаном или представляет собой смесь двух или более типов, выбранных из этой группы.

45. Способ по п.38, при котором получают кристалл В и кристаллизация происходит путем нейтрализации при добавлении кислоты к раствору соли щелочного металла 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановой кислоты и воды, и растворителя, выбранного из группы, включающей тетрагидрофуран, метанол или 2-бутанон, или смеси двух или более растворителей, выбранных из этой группы, при поддержании температуры около 50°С или выше.

46. Способ по п.38, при котором получают кристаллогидрат и кристаллизация происходит путем нейтрализации при добавлении кислоты к раствору соли щелочного металла 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановой кислоты и воды, и растворителя, выбранного из группы, включающей тетрагидрофуран, метанол или 2-бутанон, или смеси двух или более растворителей, выбранных из этой группы, при поддержании температуры около 40°С или ниже.

47. Способ получения кристалла Е, который включает высушивание кристаллогидрата 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио) бутановой кислоты.

48. Способ по п.38, при котором кристаллизация происходит из раствора 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановой кислоты и растворителя, содержащего в качестве основного растворителя соединения, выбранные из группы: метанол, этанол, 1-пропанол или 2-пропанол.

49. Способ по п.48, при котором растворителем является метанол, кристаллизация осуществляется при охлаждении, и при котором получают кристалл метанолат.

50. Способ по п.48, при котором основным растворителем является этанол, кристаллизацию выполняют при охлаждении, и при котором получают кристалл этанолат.

51. Способ по п.48, при котором основным растворителем является 1-пропанол, кристаллизацию выполняют при охлаждении, и при котором получают кристалл 1-пропанолат.

52. Способ по п.48, при котором основным растворителем является 2-пропанол, кристаллизацию выполняют при охлаждении, и при котором получают кристалл 2-пропанолат.

53. Способ получения сольвата кристалла по п.1, который включает контакт кристалла Е или кристаллогидрата 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил) бензимидазол-2-илтио)бутановой кислоты или их смеси с растворителями, выбранными из группы: метанол, этанол, 1-пропанол или 2-пропанол.

54. Способ по п.53, при котором растворителем является метанол и при котором получают кристалл метанолат.

55. Способ по п.54, при котором растворителем является этанол, при котором получают кристалл этанолат.

56. Способ по п.54, при котором растворителем является 1-пропанол и при котором получают кристалл 1-пропанолат.

57. Способ по п.54, при котором растворителем является 2-пропанол и при котором получают кристалл 2-пропанолат.

58. Способ получения кристалла D, который включает суспендирование кристалла 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановой кислоты или сольвата этого или смешанного кристалла двух или более типов, выбранных из них в уксусной кислоте, метилацетате, этилацетате, пропилацетате, изопропилацетате, бутилацетате, 4-метил-2-пентаноне, 2-бутаноне, ацетоне, тетрагидрофуране, ацетонитриле, гексане, циклогексане, гептане, толуоле, ксилоле, метаноле, этаноле, 1-пропаноле, 2-пропаноле, воде или смешанном растворителе из двух или более типов, выбранных из них.

59. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении химазы, включающая кристалл по любому из пп.1-37, или смесь двух и более типов, выбранных из них, в качестве активного ингредиента.

60. Ингибитор химазы, включающий кристалл по любому из пп.1-37, или смесь двух и более типов, выбранных из них, в качестве активного ингредиента.

61. Способ профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний, заболеваний дыхательных путей, заболеваний кровообращения или метаболических заболеваний костной и/или хрящевой ткани, включающий введение кристалла по любому из пп.1-37 или смеси двух или более типов, выбранных из них, в качестве активного ингредиента.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.