изоникотиноилгидразид фталевой кислоты как антидиабетическое средство

Формула изобретения

Применение изоникотиноилгидразида фталевой кислоты в качестве средства для снижения содержания свободных жирных кислот, холестерина, триглицеридов.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к биологически активным соединениям, а именно изоникотиноилгидразиду фталевой кислоты (I) формулы

обладающему противодиабетической активностью, что позволяет предположить возможность его использования в медицине в качестве лекарственного средства для лечения сахарного диабета. Ближайшим структурным аналогом заявляемого соединения является лекарственное средство изониазид: гидразид изоникотиновой кислоты формулы

используемый в качестве противотуберкулезного препарата [Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей), Харьков: Торсинг, Т.2, С.332, (1997)]. Данных о его антидиабетической активности в литературе не имеется.

Ранее у заявляемого соединения нами была обнаружена выраженная гипогликемическая активность [Патент России №2228753 (2004). Долженко А.В., Колотова Н.В., Козьминых В.О. и др. Изоникотиноилгидразид фталевой кислоты, проявляющий гипогликемическую активность. Опубл. 20 мая 2004, Бюл. №14].

Известны и применяются при терапии сахарного диабета лекарственные препараты: метформин, гликлазид и глибенкламид [Энциклопедия лекарств (ред. Вышковский Г.Л.) М., "РЛС-2004", 2004, С.234, 248 и 549), которые были взяты нами в качестве эталонов сравнения по действию.

Целью предлагаемого изобретения является поиск в ряду ацилгидразидов фталевой кислоты соединения, обладающего комбинированным типом противодиабетического действия. Поставленная цель достигается получением изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) [El Sadek M.M., El Essawi M.M., and Abdel Baky S.A., J.Chem. Eng. Data, vol.34, №2, p.257-259 (1989)] ацилированием гидразида изоникотиновой кислоты ангидридом фталевой кислоты.

Методика получения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты. Раствор 1,48 г (0,01 моль) ангидрида фталевой кислоты в 50 мл этилацетата и раствор 1,37 г (0,01 моль) гидразида изоникотиновой кислоты в 20 мл воды сливают, интенсивно перемешивая, при температуре 20°С. Через 3 ч выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют из этанола, выход 2,50 г (88%). Т_пл.=220-222°С (р).

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, этаноле, ДМСО, ДМФА. В спектре ЯМР ¹H ("РЯ-2310" (60 МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ГМДС) соединения I имеются: мультиплет восьми протонов ароматических систем пиридинового кольца фрагмента изоникотиновой кислоты и бензольного кольца фрагмента фталевой кислоты в области 7,05-8,98 м.д., два синглета двух протонов гидразидной группы CONH-NHCO при 10,45 и 10,98 м.д., уширенный сигнал протона карбоксильной группы при 12,81 м.д.

Концентрацию глюкозы в крови животных во всех экспериментах определяли с помощью глюкозооксидазного метода в дискретные интервалы времени [Цюхно З.И., Славнов В.Н., Панченко Н.И. и др., Функциональные методы исследования в эндокринологии, Киев: Здоровье, С.61-64 (1981)]. В модельных опытах в сыворотке крови крыс определяли также содержание свободных жирных кислот, общего холестерина и -липопротеидов [Покровский А.А. Биохимические методы исследования в клинике. - М.: Медицина, 1969. - 651 с.]. В печени животных антроновым методом характеризовали уровень гликогена [Прохорова М.И., Туликова З.Н. Большой практикум по углеводному и липидному обмену. - Л.: Изд. ленингр. гос. ун-та им. А.А.Жданова, 1965. - 250 с.].

Исследования во всех группах проводились на шести животных. Статистическую обработку результатов проводили на персональном компьютере Pentium 4 с вычислением среднего арифметического значения (М), ошибки средней арифметической (М), значений t и Р.

Изучение способности соединения I усиливать гипогликемический эффект экзогенного инсулина проводилось в двух сериях опытов. В первой из них эксперименты выполнены на интактных крысах массой 180-240 г при в/б инъекции им инсулина "актрапид" по 1,0 ЕД/кг спустя 1,5 месяца ежедневного перорального введения заявляемого соединения и эталонов сравнения.

В обеих сериях исследований у животных помимо динамической характеристики уровня глюкозы в крови вычисляли гипогликемический коэффициент Рафальского по формуле: С/А, где А - исходное содержание сахара; С - минимальный уровень гликемии после введения препаратов.

Показано, что инъекция инсулина по 1 ЕД/кг обеспечивает уменьшение содержания глюкозы в крови животных через час после введения на 60,2% (табл.1). Введение заявляемого соединения по 50 мг/кг за час до инъекции инсулина из расчета 1 ЕД/кг потенцирует гипогликемический эффект инсулина практически однотипно с действием гликлазида и глибенкламида, уступая таковому метформина (фиг.1).

Вторая серия опытов по изучению влияния заявляемого соединения на гипогликемическую активность инсулина проводилась на животных с дексаметазоновой моделью инсулинорезистентности [Селятицкая В.Г., Кузьминова О.И., Одинцов С.В. Динамика формирования инсулинорезистентности у экспериментальных животных при длительном введении глюкокортикоидных гормонов. Бюлл. экспер. биол. мед., 2002, Т.133, №4, С.394-396]. Исследования проведены на белых нелинейных крысах самцах массой 200-230 г, которым одновременно с введением соединения I и эталонов сравнения в указанных дозах (табл.2) в течение 15 суток ежедневно в/б инъецировали дексаметазона фосфат (KRKA) из расчета 100 мкг/кг. 15-суточное введение дексаметазона крысам контрольной серии повышает уровень тощаковой гликемии (табл.2). На этом фоне сахароснижающий эффект инсулина через 30 мин после введения в дозе 1 ЕД/кг ослабевает на 28,4%, через 1 час - на 46,5%, спустя 2 часа - на 44,4%, по истечении 3 часов - на 18,8%. 15-суточное введение заявляемого соединения восстанавливает чувствительность к экзогенному инсулину в той же степени, что и препараты сравнения (фиг.2).

Опыты по изучению антиадренергической активности соединения I проведены на белых нелинейных крысах самцах массой 220-240 г. Заявляемое соединение и препараты сравнения вводили ежедневно через рот в виде суспензии на 1% крахмальной слизи в течение 1,5 месяцев из расчета 50 мг/кг, а глибенкламид - по 5 мг/кг. В контрольной серии эксперимента в эквиобъемном количестве использовали одну крахмальную слизь. В конце исследования у животных изучали выраженность гипергликемизирующего действия адреналина. Раствор адреналина гидрохлорида вводили в/м в дозе 0,5 мг/кг. Помимо динамики гликемии у крыс рассчитывали гипергликемический коэффициент Бодуэна по формуле:

где А - уровень глюкозы в крови натощак, В - ее максимальная концентрация после нагрузки. Результаты исследований приведены в таблице 3.

Аналогичным способом исследовали влияние вещества I на адреналиновый липолиз, определяя в сыворотке крови животных содержание свободных жирных кислот (табл.4).

Из таблицы 3 и фиг.3 видно, что заявляемое соединение на протяжении всего эксперимента сдерживает прирост уровня глюкозы в крови животных, метформин эффективен лишь через 3 часа после введения адреналина, а гликлазид и глибенкламид - в течение первого часа наблюдения.

Данные таблицы 4 и фиг.4 показывают, что ИНГФК и глибенкламид ограничивают липолитическое действие адреномиметика в течение всего времени эксперимента, эффект гликлазида сохраняется лишь в течение первого часа, а метформин, напротив, липолиз усиливает.

Опыты по изучению влияния заявляемого соединения на синтез гликогена в печени проводили на интактных крысах при введении вещества I через рот по 50 мг/кг в течение 1,5 месяцев. По окончании эксперимента животных забивали декапитацией и определяли содержание гликогена в их печени (табл.5).

Показано, что ИНГФК увеличивает содержание полисахарида по сравнению с контрольной серией на 24,4%, что сопоставимо с эффектом гликлазида и глибенкламида и превосходит действие метформина.

Исследования по влиянию соединения I на толерантность к углеводной нагрузке проводились на интактных крысах, имевших свободный доступ к богатой углеводами пище каждые 2 часа эксперимента (табл.6), при проведении у них (табл.7) и у крыс со стероидным диабетом (табл.8) из расчета 2 г/кг орального глюкозотолерантного теста (ОПТ), а также при нагрузке интактных крыс сахарозой в дозе 2 г/кг (табл.9).

На фоне предварительного введения заявляемого вещества и метформина развитие пищевой гипергликемии нивелируется на протяжении всего периода наблюдения, эффект гликлазида и глибенкламида отмечается лишь между 6-8 час опыта (табл.6). Данные таблицы 7 свидетельствуют о том, что соединение I и метформин снижают прирост гликемии в течение первого часа эксперимента, гликлазид и глибенкламид действуют на протяжении всего опыта. На фоне стероидного диабета ИНГФК и метформин превосходят в этом отношении гликлазид и глибенкламид (табл.8). Соединение I увеличивает толерантность к сахарозной нагрузке, превосходя в этом отношении метформин (табл.9). Таким образом, результаты исследований свидетельствуют, что 1,5-месячное введение заявляемого соединения в дозе 50 мг/кг значительно повышает устойчивость к различным видам углеводной нагрузки.

Опыты по изучению влияния ИНГФК на липидный обмен проводились как на интактных крысах, так и на фоне стероидного диабета животных.

При ежедневном однократном введении через рот в течение 1,5 месяцев все сравниваемые вещества по сравнению с исходным состоянием уменьшают концентрацию -липопротеидов в крови интактных животных в 1,5-1,7 раза (табл.10). По сравнению с данными контрольной серии соединение I гликлазид и глибенкламид в 1,3-1,6 раза снижают содержание свободных жирных кислот, в 1,2-1,5 раза - триглицеридов, на 10-40% - общего холестерина (табл.11).

На фоне стероидного диабета введение крысам на протяжении 15 суток заявляемого соединения и препаратов сравнения обеспечивает снижение уровня холестеринемии в 1,2-2,1 раза, триглицеридемии - в 1,4-1,8 раза (табл.12).

Таким образом, изоникотиноилгидразид фталевой кислоты (I) при наличии высокой гипогликемической активности и низкой токсичности [2] обладает комбинированным типом противодиабетического действия. Он повышает толерантность к пищевой нагрузке, увеличивает синтез гликогена, потенцирует действие инсулина, уменьшает метаболические эффекты адреналина, снижает атерогенные свойства крови. Следовательно, заявляемое соединение I может найти применение в медицине в качестве антидиабетического лекарственного средства.

Таблица 1
Влияние 1,5-месячного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на эффект инсулина (1,0 ЕД/кг) у интактных крыс
Серия опытов	Концентрация глюкозы в крови, ммоль/л							К.Р.
	Исх.0	30 мин	1 час	2 час	3 час	4 час	5 час
ИНГФК 50 мг/кг	3,50±0,09***	2,79±0,18	1,78±0,06	1,20±0,06	1,50±0,08	1,91±0,06	2,07±0,05	0,34±0,01*
Гликлазид 50 мг/кг	3,84±0,39*	1,92±0,37	1,46±0,26	1,49±0,21	1,66±0,27	2,08±0,37	2,55±0,39	0,34±0,04
Глибенкламид 5 мг/кг	3,59±0,46*	2,09±0,11	1,56±0,19	1,25±0,23	1,76±0,29	1,97±0,19	2,87±0,30	0,33±0,04
Метформин 50 мг/кг	4,11±0,10***	2,52±0,06	1,25±0,08	0,91±0,11	1,12±0,09	1,31±0,09	1,84±0,11	0,22±0,03***
Контроль 1 ЕД/кг	4,82±0,10	2,63±0,17	1,92±0,07	2,73±0,31	3,82±0,17	4,45±0,19	5,02±0,26	0,40±0,02
Достоверность отличий по сравнению с контролем при Р 0,05 - *, Р 0,01 - **, Р 0,001 - *** К.Р. - гипогликемический коэффициент Рафальского.

Таблица 2
Влияние 15-суточного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на эффект инсулина у крыс со стероидным диабетом
Серия опытов	Концентрация глюкозы в крови, ммоль/л
	Исх.	0,5 час	1 час	2 час	3 час	4 час	5 час
ИНГФК 50 мг/кг	4,50±0,21*	3,02±0,32	2,09±0,12	2,54±0,17	2,93±0,23	3,21±0,27	3,58±0,24
Гликлазид 50 мг/кг	4,54±0,25*	2,59±0,10	2,08±0,06	2,32±0,09	2,80±0,13	3,02±0,08	3,04±0,14
Глибенкламид 5 мг/кг	4,34±0,20**	2,34±0,10	1,94±0,03	2,29±0,12	2,67±0,14	3,19±0,19	3,67±0,20
Метформин 50 мг/кг	4,43±0,18**	2,63±0,14	2,02±0,12	2,04±0,08	2,15±0,13	3,09±0,14	3,73±0,15
Контроль И 1 ЕД/кг	4,82±0,10	2,63±0,17	1,92±0,07	2,73±0,31	3,82±0,17	4,45±0,19	5,02±0,26
Контроль Д 1 ЕД/кг	5,24±0,11	4,35±0,27	4,52±0,17	5,29±0,10	5,14±0,12	5,13±0,13	5,04±0,21
Контроль И - интактные крысы Контроль Д - крысы со стероидным диабетом Достоверность отличий по сравнению с контролем Д при Р 0,05 - *, Р 0,01 - **, Р 0,001 - ***

Таблица 3
Влияние 1,5-месячного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на адреналиновую гипергликемию у интактных крыс
Серия опытов	Концентрация глюкозы в крови, ммоль/л						КБ
	Исх.	30 мин	1 час	1,5 час	2 час	3 час
ИНГФК 50 мг/кг	3,27±0,09	3,62±0,10	4,91±0,17	5,02±0,26	5,28±0,29	5,50±0,42	72,9±13,2**
Гликлазид 50 мг/кг	2,20±0,13***	3,60±0,37	4,92±0,34	4,88±0,47	5,27±0,37	4,52±0,35	154,0±23,0
Глибенкламид 5 мг/кг	2,60±0,19**	4,62±0,40	5,75 0,31	5,87±0,26	5,90±0,29	5,52±0,24	146,5±18,2
Метформин 50 мг/кг	3,34±0,14	7,88±0,39	8,67±0,58	9,57±0,60	8,55±0,58	6,98±0,32	187,6±16,2
Контроль	3,52±0,15	8,28±0,34	9,80±0,21	9,87±0,44	10,5±0,73	9,02±0,44	207,4±28,3
Достоверность отличий по сравнению с контролем при Р 0,05 - *, Р 0,01 - **, Р 0,001 - * К.Б. - гипергликемический коэффициент Бодуэна.

Таблица 4
Влияние 1,5-месячного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на адреналиновый липолиз у интактных крыс
Серия опытов	Концентрация свободных жирных кислот в крови, ммоль/л
	Исхода.	30 мин	1 час	1,5 час	2 час
ИНГФК 50 мг/кг	0,68±0,04	0,63±0,05	0,62±0,05	0,56±0,03	0,66±0,03
Гликлазид 50 мг/кг	0,58±0,02***	0,54±0,02	0,61±0,03	0,70±0,02	0,70±0,03
Глибенкламид 5 мг/кг	0,65±0,02*	0,51±0,02	0,57±0,03	0,53±0.02	0,51±0,04
Метформин 50 мг/кг	0,38±0,02***	0,60±0,04	0,68±0,05	0,75±0,05	0,50±0,04
Контроль	0,73±0,02	1,00±0,02	0,92±0,02	0,84±0,02	0,79±0,02
Достоверность отличий по сравнению с контролем при Р 0,05 - *, Р 0,01 - **, Р 0,001 - ***

Таблица 5
Влияние 1,5-месячного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на содержание гликогена в печени интактных крыс
Содержание гликогена в печени, г %
ИНГФК, 50 мг/кг	Гликлазид, 50 мг/кг	Глибенкламид, 5 мг/кг	Метформин, 50 мг/кг	Контроль
2,45±0,15*	2,60±0,13**	2,74±0,07***	2,05±0,09	1,97±0,05
Достоверность отличий по сравнению с контролем при Р 0,05 - *, Р 0,01 - **, Р 0,001 - ***

Таблица 6
Влияние 1,5-месячного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на толерантность интактных крыс к нагрузке пищей
Серия опытов	Концентрация глюкозы в крови, ммоль/л						К.Б.
	Исходн.	2 час	4 час	6 час	8 час	10 час
ИНГФК 50 мг/кг	3,68±0,12	3,62±0,11	3,66±0,13	3,48±0,15	3,46±0,12	3,39±0,10	0,8±0,5***
Гликлазид 50 мг/кг	2,40±0,10***	2,67±0,11	2,68±0,24	2,52±0,13	2,42±0,15	2,97±0,08	30,3±8,7
Глибенкламид 5 мг/кг	3,72±0,18	3,45±0,21	3,85±0,13	3,67±0,18	4,78±0,16	4,33±0,19	30,2±4,2
Метформин 50 мг/кг	3,65±0,06	3,40±0,13	3,25±0,09	3,35±0,07	3,55±0,06	3,52±0,12	1,7±1,2***
Контроль	3,90±0,14	4,17±0,16	4,46±0,20	4,57±0,23	4,75±0,30	4,98±0,33	29,2±4,6
Достоверность отличий по сравнению с контролем при Р 0,05 - *, Р 0,01 - **, Р 0,001 - *** К.Б. - гипергликемический коэффициент Бодуэна.

Таблица 7
Влияние 1,5-месячного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на толерантность интактных крыс к нагрузке глюкозой
Серия опытов	Концентрация глюкозы в крови, ммоль/л							К.Б.
	Исх.	15 мин	30 мин	45 мин	1 час	2 час	3 час
ИНГФК 50 мг/кг	3,86±0,15**	4,44±0,14	4,37±0,07	4,25±0,08	4,11±0,06	4,01±0,11	4,07±0,10	18,8±3,3***
Гликлазид 50 мг/кг	2,80±0,23***	3,11±0,20	2,86±0,24	2,80±0,24	2,76±0,25	2,57±0,26	2,46±0,24	14,5±3,7***
Глибенкламид 5 мг/кг	3,07±0,13***	3,05±0,12	2,18±0,06	1,93±0,09	1,67±0,08	1,67±0,04	1,52±0,02	0,7±0,3***
Метформин 50 мг/кг	2,66±0,07***	4,01±0,10	3,38±0,19	2,76±0,10	2,94±0,14	3,15±0,08	4,00±0,13	54,3±5,6
Контроль	4,63±0,13	6,78±0,28	6,37±0,22	6,56±0,16	5,94±0,15	5,11±0,27	4,66±0,19	46,5±3,0
Достоверность отличий по сравнению с контролем при Р 0,05 - *, Р 0,01 - **, Р 0,001 - *** К.Б. - гипергликемический коэффициент Бодуэна.

Таблица 8
Влияние 15-суточного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на толерантность к нагрузке глюкозой крыс со стероидным диабетом
Серия опытов	Концентрация глюкозы в крови, ммоль/л							К.Б.
	Исх.	15 мин	30 мин	45 мин	1 час	2 час	3 час
ИНГФК 50 мг/кг	4,57±0,14*	4,97±0,15	4,96±0,25	5,36±0,18	4,80±0,20	4,39±0,13	4,52±0,24	18,2±2,0***
Гликлазид 50 мг/кг	4,41±0,14*	5,40±0,36	5,34±0,25	5,17±0,37	5,29±0,21	4,88±0,14	4,03±0,19	26,0±2,1***
Глибенкламид 5 мг/кг	3,76±0,30**	4,38±0,30	5,20±0,38	4,39±0,35	4,56±0,21	3,73±0,28	3,57±0,37	39,5±2,6***
Метформин 50 мг/кг	4,13±0,13**	5,00±0,21	5,17±0,11	4,85±0,20	4,84±0,21	3,94±0,11	4,04±0,18	30,5±2,0***
Контроль	5,16±0,22	7,84±0,31	8,67±0,32	8,97±0,37	7,42±0,39	5,84±0,23	4,72±0,14	75,9±5,9
Достоверность отличий по сравнению с контролем при Р 0,05 - *, Р 0,01 - **, Р 0,001 - *** К.Б. - гипергликемический коэффициент Бодуэна

Таблица 9
Влияние 1,5-месячного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на толерантность интактных крыс к нагрузке сахарозой
Серия опытов	Концентрация глюкозы в крови, ммоль/л							К.Б.
	Исх.	15 мин	30 мин	45 мин	1час	2 час	3 час
ИНГФК 50 мг/кг	4,28±0,14	4,71±0,20	4,94±0,19	4,84±0,22	4,51±0,23	4,07±0,31	3,47±0,27	17,3±1,5***
Гликлазид 50 мг/кг	3,66±0,08**	4,07±0,16	4,20±0,23	3,97±0,20	3,69±0,23	3,21±0,23	2,81±0,23	17,4±4,0***
Глибенкламид 5 мг/кг	3,18±0,19***	3,57±0,22	3,47±0,17	3,27±0,23	2,93±0,19	2,43±0,16	1,95±0,14	12,7±1,8***
Метформин 50 мг/кг	4,30±0,25	4,46±0,25	4,65±0,32	4,74±0,3	4,46±0,29	4,46±0,24	4,84±0,22	15,5±2,5***
Контроль	4,98±0,29	8,61±0,74	7,97±0,65	8,26±0,56	8,45±0,71	6,40±0,52	5,04±0,31	74,6±8,3
Достоверность отличий по сравнению с контролем при Р 0,05 - *, Р 0,01 - **, Р 0,001 - *** К.Б. - гипергликемический коэффициент Бодуэна.

Таблица 10
Влияние 1,5-месячного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на динамику -липопротеидов в крови интактных крыс
Содержание -липопротеидов, г/л
ИНГФК, 50 мг/кг		Гликлазид, 50 мг/кг		Глибенкламид 5 мг/кг		Метформин, 50 мг/кг		Контроль
исх	ч-з 1,5 мес	исх	ч-з 1,5 мес	исх	ч-з 1,5 мес	исх	ч-з 1,5 мес	исх	ч-з 1,5 мес
0,89±0,05	0,51±0,03*** ххх	0,84±0,02	0,57±0,04**ххх	0,91±0,05	0,64±0,04* хх	0,81±0,03	0,52±0,04***ххх	0,84±0,06	0,79±0,03
Достоверность отличий по сравнению с контролем при P 0,05 - *, P 0,01 - *, P 0,001 - ***, Достоверность отличий по сравнению с исходным состоянием при Р 0,05 - х, P 0,01 - хх, P 0,001 - ххх

Таблица 11
Влияние 1,5-месячного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на жировой обмен интактных крыс
Серия опытов	Содержание в крови
	НЭЖК, ммоль/л	триглицериды, ммоль/л	общ. холестерин, ммоль/л	-липопротеиды, г/л
ИНГФК	0,55±0,04*	0,68±0,04*	1,45±0,07***	0,51±0,03***
Гликлазид	0,47±0,05*	0,57±0,05**	1,64±0,10**	0,57±0,04**
Глибенкламид	0,49±0,02**	0,60±0,01**	1,77±0,05**	0,64±0,04*
Метформин	0,33±0,04***	0,38±0,05***	1,22±0,07***	0,52±0,04***
Контроль	0,74±0,07	0,84±0,07	2,02±0,06	0,79±0,03
Достоверность отличий по сравнению с контролем при Р 0,05 - *, Р 0,01 - **, P 0,001 - ***

Таблица 12
Влияние 15-суточного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на жировой обмен крыс со стероидным диабетом
Серия опытов	Концентрация в крови, ммоль/л
	общий холестерин		триглицериды
	исходн.	15 суток	исходн.	15 суток
ИНГФК 50 мг/кг	1,65±0,10	1,28±0,10***	0,51±0,06	0,45±0,02***
Гликлазид 50 мг/кг	1,72±0,08	0,97±0,06***	0,49±0,05	0,40±0,03***
Глибенкламид 5 мг/кг	1,67±0,07	1,17±0,06***	0,52±0,04	0,42±0,04***
Метформин 50 мг/кг	1,72±0,09	1,72±0,10*	0,45±0,04	0,51±0,05**
Контроль	1,69±0,08	2,03±0,05	0,49±0,05	0,72±0,04
Достоверность отличий по сравнению с контролем при Р 0,05 - *, Р 0,01 - **, Р 0,001 - ***

Литература

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей). Харьков: Торсинг, Т.2., С.332, (1997).

2. Патент России №2228753 (2004) / Долженко А.В., Колотова Н.В., Козьминых В.О. и др. Изоникотиноилгидразид фталевой кислоты, проявляющий гипогликемическую активность. // опубл. 20 мая 2004, Бюл. №14.

3. Покровский А.А. Биохимические методы исследования в клинике. - М.: Медицина, 1969. - 651 с.

4. Прохорова М.И., Туликова З.Н. Большой практикум по углеводному и липидному обмену. - Л.: Изд. ленингр. гос. ун-та им. А.А.Жданова, 1965. - С.56-58, С.71-73, С.81-84.

5. Энциклопедия лекарств (ред. Вышковский Г.Л.) М., "РЛС-2004", 2004, С.549, 248).

6. Селятицкая В.Г., Кузьминова О.И., Одинцов С.В. Динамика формирования инсулинорезистентности у экспериментальных животных при длительном введении глюкокортикоидных гормонов. Бюлл. экспер. биол. мед., 2002, Т.133, №4, С.394-396.

7. Цюхно З.И., Славнов В.Н., Панченко Н.И. и др. Функциональные методы исследования в эндокринологии. - Киев.: Здоровье, 1981, - 238 с.

8. El Sadek M.M., El Essawi M.M., and Abdel Baky S.A., J.Chem. Eng. Data, vol.34, №2, p.257-259 (1989)