новые трициклические производные, как антагонисты ltd4

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемые соли, в которой:

от 1 до 3 из A₁, А₂ , А₃ и А₄ обозначают атомы азота, а остальные обозначают группы -СН-;

G ₁ обозначает группу, выбранную из группы, включающей -СН ₂-О-, -СН₂-СН₂ -. -СН=СН-, -N(С₁-С₄ алкил)-СН₂;

G₂ обозначает группу, выбранную из группы, включающей -O-СН ₂-, -СН=СН-, -СН₂-СН ₂-;

R₄ являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей атомы водорода или галогена;

р независимо равны 0, 1 или 2;

Y обозначает необязательно замещенный остаток, выбранный из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкиларил, алкилциклоалкилалкил;

Z обозначает тетразолильную группу, группу -COOR₅, группу -CONR₅R₅, группу NHSO₂R₅ или группу -CONHSO₂R₅, где R ₅ обозначает водород или необязательно замещенный алкил или арил.

2. Соединение по п.1, в котором один из А ₁, А₂, А₃ и А₄ обозначает атом азота, а другие обозначают группы -СН-.

3. Соединение по п.2, в котором A ₁ обозначает атом азота и А₂, А ₃ и А₄ обозначают группы -СН-.

4. Соединение по п.2, в котором А₄ обозначает атом азота и A₁, А₂ и А₄ обозначают группы -СН-.

5. Соединение по п.1, в котором G₁ обозначает группу -СН₂О-.

6. Соединение по п.1, в котором G₂ выбран из группы, включающей -ОСН₂- и -СН=СН-.

7. Соединение по п.1, в котором р равно 2 и каждый R₄ обозначает атом галогена.

8. Соединение по п.7, в котором R ₄ выбраны из группы, включающей F и Cl.

9. Соединение по п.1, в котором Y обозначает группу, выбранную из группы, включающей алкил, алкилциклоалкилалкил и алкиларил, указанные группы необязательно могут содержать один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гидрокси-, алкокси-, аминогруппы, алкильные группы и галогеналкильные группы.

10. Соединение по п.11, в котором Y обозначает группу, выбранную из группы, включающей -СН₂СН₂ - и 2-циклопропилпропил.

11. Соединение по п.1, представляющее собой одно из следующих соединений:

3-{(7-[(6,7-дифторхинолин-2-ил)метокси]-5,11-дигидро[1]бензоксепино[3,4-b] пиридин-5-ил)тио}пропановая кислота,

{(7-[(6,7-дифторхинолин-2-ил)метокси]-5,11-дигидро[1]бензоксепино[3,4-b] пиридин-5-ил)тио}уксусная кислота,

{(7-[(7-хлор-6-фторхинолин-2-ил)метокси]-5,11-дигидро[1]бензоксепино[3,4-b] пиридин-5-ил)тио}уксусная кислота,

3-{(7-[(7-хлор-6-фторхинолин-2-ил)метокси]-5,11-дигидро[1]бензоксепино[3,4-b]пиридин-5-ил)тио}пропановая кислота,

[{(7-[(6,7-дифторхинолин-2-ил)метокси]-5,11-дигидро[1]бензоксепино[3,4-b]пиридин-5-ил)тио}метил]бензойная кислота,

[{(7-[(7-хлор-6-фторхинолин-2-ил)метокси]-5,11-дигидро[1]бензоксепино[3,4-b]пиридин-5-ил)тио}метил]бензойная кислота,

1-{[(7-[(6,7-дифторхинолин-2-ил)метокси]-5,11-дигидро[1]бензоксепино[3,4-b]пиридин-5-ил)тио]метил}циклопропилуксусная кислота,

3-{(7-[(6,7-дифторхинолин-2-ил)метокси]-5,11-дигидро[1]бензоксепино[3,4-b]пиридин-5-ил)тио}-2,2-диметилпропановая кислота,

3-{(7-[(6,7-дифторхинолин-2-ил)метокси]-5,11-дигидро[1]бензоксепино[3,4-b]пиридин-5-ил)тио}-3-метилбутановая кислота,

3-{(7-[(Е)-2-(6,7-дифторхинолин-2-ил)винил]-5,11-дигидро[1]бензоксепино[3,4-b]пиридин-5-ил)тио}пропановая кислота,

1-{[(7-[(Е)-2-(6,7-дифторхинолин-2-ил)винил]-5,11-дигидро[1]бензоксепино[3,4-b]пиридин-5-ил)тио]метил}циклопропилуксусная кислота,

{(7-[(Е)-2-(6,7-дифторхинолин-2-ил)винил]-5,11-дигидро[1]бензоксепино[3,4-b]пиридин-5-ил)тио}уксусная кислота,

7-[(Е)-2-(6,7-дифторхинолин-2-ил)винил]-5-{[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]тио}-5,11-дигидро[1]бензоксепино[3,4-b]пиридин,

1,1,1-трифтор-N-[2-({7-[(Е)-2-(6,7-дифторхинолин-2-ил)винил]-5,11-дигидро[1]бензоксепино[3,4-b]пиридин-5-ил}тио)этил]метансульфонамид,

1,1,1-трифтор-N-[2-({7-[(6,7-дифторхинолин-2-ил)метокси]-5,11-дигидро[1]бензоксепино[3,4-b]пиридин-5-ил}тио)этил]метансульфонамид,

3-{(9-[(Е)-2-(6,7-дифторхинолин-2-ил)винил]-5,11-дигидро[1]бензоксепино[4,3-b]пиридин-11-ил)тио}пропановая кислота,

3-{(9-[(6,7-дифторхинолин-2-ил)метокси]-5,11-дигидро[1]бензоксепино [4,3-b]пиридин-11-ил)тио}пропановая кислота,

1-{[(9-[(6,7-дифторхинолин-2-ил)метокси]-5,11-дигидро[1]бензоксепино[4,3-b]пиридин-11-ил)тио]метил}циклопропилуксусная кислота,

7-[(6,7-дифторхинолин-2-ил)метокси]-5-{[2-(1Н-тетразол-5-ил)метил]тио}-5,11-дигидро[1]бензоксепино[3,4-b]пиридин,

7-[(6,7-дифторхинолин-2-ил)метокси]-5-{[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]тио}-5,11-дигидро[1]бензоксепино[3,4-b]пиридин,

3-[7-(6,7-дифторхинолин-2-илметокси)-11-метил-10,11-дигидро-5Н-бензо[е]пиридо[2,3-b]азепин-5-илсульфанил]пропионовая кислота,

3-[7-(7-хлор-6-фторхинолин-2-илметокси)-11-метил-10,11-дигидро-5Н-бензо[е]пиридо[2,3-b]азепин-5-илсульфанил]пропионовая кислота,

3-[9-хлор-7-(6,7-дифторхинолин-2-илметокси)-5,11-дигидро[1]бензоксепино[3,4-b]пиридин-5-ил)тио]пропановая кислота,

этил-3-[7-(6,7-дифторхинолин-2-илметокси)-5,11-дигидро[1]бензоксепино[3,4-b]пиридин-5-ил)тио]пропаноат,

3-[7-(6,7-дифторхинолин-2-илметокси)-5,11-дигидро[1]бензоксепино [3,4-b]пиридин-5-ил)тио]пропанамид,

3-[7-(6,7-дифторхинолин-2-илметокси)-2-метил-5,11-дигидро[1]бензоксепино[3,4-b]пиридин-5-ил)тио]пропановая кислота,

3-[7-(6,7-дифторхинолин-2-илметокси)-9-фтор-5,11-дигидро[1]бензоксепино[3,4-b]пиридин-5-ил)тио]пропановая кислота,

3-[7-(6,7-дифторхинолин-2-илметокси)-9-метил-5,11-дигидро[1]бензоксепино[3,4-b]пиридин-5-ил)тио]пропановая кислота,

3-{(7-[(Е)-2-(6,7-дифторхинолин-2-ил)винил]-5,11-дигидро[1]бензоксепино[3,4-b]пиридин-5-ил)тио}пропанамид,

этил-3-{(7-[(Е)-2-(6,7-дифторхинолин-2-ил)винил]-5,11-дигидро[1]бензоксепино[3,4-b]пиридин-5-ил)тио}пропаноат.

12. Способ получения соединения формулы (I):

в которой A₁, А ₂, А₃, А₄, G₁, G₂, R ₄, Y и Z являются такими, как определено в любом из предыдущих пунктов, включающий введение спирта формулы (III):

в которой A₁, А ₂, А₃, А₄, G₁, G₂ и R ₄ являются такими, как определено выше, в реакцию с меркаптаном формулы HS-Y-Z, в которой Y и Z являются такими, как определено в любом из предыдущих пунктов.

13. Соединение формулы (III):

в которой A₁, А ₂, А₃, А₄, G₁, G₂, R ₄, Y и Z являются такими, как определено в любом из пп.1-10.

14. Соединение по любому из пп.1-11, предназначенное для применения при лечении патологического состояния или заболевания, протекание которого облегчается вследствие антагонизма для рецепторов LTD4.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая антогонистической активностью в отношении рецепторов LTD4, включающая соединение по любому из пп.1-11, смешанное с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

16. Применение соединения по любому из пп.1-11 при изготовлении лекарственного препарата, предназначенного для применения при лечении патологического состояния или заболевания, протекание которого облегчается вследствие антагонизма для рецепторов LTD4.

17. Применение по п.16, в котором лекарственный препарат предназначен для применения при лечении или предупреждении воспалительных заболеваний или аллергических заболеваний.

18. Применение по п.16, в котором лекарственный препарат предназначен для применения при лечении или предупреждении заболевания, которым является бронхиальная астма, аллергический и круглогодичный аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей, крапивница, атопический дерматит, мигрень, вирусный бронхиолит, вызванный РСВ, муковисцидоз, эозинофильный гастроэнтерит, фибромиалгия А и интерстициальный цистит.

19. Способ лечения субъекта, страдающего от патологического состояния или заболевания, протекание которого облегчается вследствие антагонизма для рецепторов LTD4, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-11.

20. Способ по п.19, в котором патологическим состоянием или заболеванием является бронхиальная астма, аллергический и круглогодичный аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей, крапивница, атопический дерматит, мигрень, вирусный бронхиолит, вызванный РСВ, муковисцидоз, эозинофильный гастроэнтерит, фибромиалгия А и интерстициальный цистит.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.