комбинации, включающие антидиарейный агент и эпотилон или производные эпотилона

Формула изобретения

1. Комбинация для лечения пролиферативных заболеваний, которая включает (а) антидиарейный агент и (б) производное эпотилона формулы I,

где А означает кислород или NR _N, где R_N означает водород или (низш.)алкил,

R означает водород или (низш.)алкил, и

Z означает кислород или связь,

где активные ингредиенты (а) и (б) присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель; для одновременного, раздельного или последовательного применения.

2. Комбинация по п.1, включающая производное эпотилона формулы I,

где А означает кислород, R означает (низш.)алкил или водород, и Z означает кислород или связь.

3. Комбинация по п.1 или 2, где антидиарейным агентом является ингибитор DPP-IV.

4. Комбинация по п.1 или 2, где антидиарейным агентом является природный опиоид, синтетический опиоид, субсалицилат висмута, ланреотид, вапреотид, октреотид, ингибитор циклооксигеназы-2, антагонист мотилина, каолин, глутамин, талидомид, пектин или берберин или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Способ предотвращения или регулирования диареи у пациента, ассоциированной с введением производного эпотилона формулы I

где А означает кислород или NR _N, где R_N означает водород или (низш.)алкил,

R означает водород или (низш.)алкил, и

Z означает кислород или связь,

в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, который включает введение эффективного количества антидиарейного агента пациенту, получающему лечение производным эпотилона.

6. Способ по п.5, где производным эпотилона является эпотилон В.

7. Фармацевтическая композиция, обладающая терапевтическим действием в отношении пролиферативных заболеваний, содержащая от 10 до 100% комбинации по любому из пп.1-3, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

8. Торговая упаковка, содержащая (а) антидиарейный агент и (б) производное эпотилона формулы I

где А означает кислород или NR _N, где R_N означает водород или (низш.)алкил,

R означает водород или (низш.)алкил, и

Z означает кислород или связь,

наряду с инструкциями для их одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пролиферативного заболевания.

9. Комбинированное лекарственное средство, действие которого направлено на снижение нежелательного побочного эффекта в виде диареи при его использовании в терапии пролиферативных заболеваний, содержащее (а) антидиарейный агент и (б) производное эпотилона формулы I

в котором

соединение А означает кислород или NR_N, где R_N означает водород или (низш.)алкил,

R означает водород или (низш.)алкил, и

Z означает кислород или связь,

в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к фармацевтической комбинации, которая включает (а) антидиарейный агент, в частности ингибитор дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV), (б) производное эпотилона формулы I и необязательно, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель для одновременного, раздельного или последовательного применения, в частности для лечения пролиферативного заболевания, особенно солидной опухоли; к фармацевтической композиции, включающей такую комбинацию; к применению такой комбинации при получении лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания; к торговой упаковке или средству, включающему такую комбинацию в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения; и к способу лечения теплокровного млекопитающего, особенно человека.

Эффект стабилизации микротрубочек эпотилонами впервые описан Bollag и др., Cancer Research 55, 1995, 2325-33. Соответствующая схема лечения различных видов опухолей, особенно опухолей, которые устойчивы к действию других химиотерапевтических препаратов, в частности, таксола , описаны в WO 99/43320.

Настоящее изобретение имеет отношение к комбинации, такой как комбинированный препарат или фармацевтическая композиция, которая включает (а) антидиарейный агент и (б) производное эпотилона формулы I

где

А означает кислород или NR _N,

R_N означает водород или (низш.)алкил,

R означает водород или (низш.)алкил, и

Z означает кислород или связь,

где активные ингредиенты (а) и (б) присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого носителя; для одновременного, раздельного или последовательного применения.

Соединение формулы I, в которой А означает кислород, R означает водород и Z означает кислород, известно как эпотилон А; соединение формулы I, в которой А означает кислород, R означает метил и Z означает кислород, известно как эпотилон В; соединение формулы I, в которой А означает кислород, R означает водород и Z означает связь, известно как эпотилон С; соединение формулы I, в которой А означает кислород, R означает метил и Z означает связь, известно как эпотилон D.

Термин "комбинированный препарат", как он используется в контексте, означает, главным образом, "набор компонентов" в том смысле, что входящие в комбинацию вещества (а) и (б), как определено выше, могут дозироваться независимо друг от друга или путем применения различных определенных сочетаний с различающимися количествами входящих в комбинацию веществ (а) и (б), т.е. одновременно или в различные временные точки. Затем части набора компонентов могут, например, вводиться одновременно или хронологически дифференцирование, то есть в различные временные точки и с одинаковыми или разными интервалами времени для любой части набора компонентов. Отношение общих количеств входящего в комбинацию вещества (а) к входящему в комбинацию веществу (б), которые должны быть введены в комбинированном препарате, может меняться, например, для того, чтобы охватить потребности нуждающейся в лечении группы населения или потребности одного пациента, основанные на тяжести испытываемой им диареи.

Настоящее изобретение, главным образом, относится к комбинированным препаратам, которые включают (а) одну или несколько стандартых лекарственных форм антидиарейного агента и (б) одну или несколько стандартых лекарственных форм производного формулы I, в частности, эпотилона В.

Антидиарейный агент вводится для того, чтобы предотвратить, регулировать или ликвидировать диарею, которая иногда ассоциирована с введением эпотилонов, особенно эпотилона В. Следовательно, настоящее изобретение относится также к способу предотвращения или регулирования диареи, ассоциированной с введением производного эпотилона формулы I, который включает введение эффективного количества антидиарейного агента пациенту, получающему лечение производным эпотилона.

Термин "солидная опухоль" означает, главным образом, рак молочной железы, рак яичника, рак ободочной кишки и, как правило, желудочно-кишечного тракта, рак шейки матки, рак легкого, в частности, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы или саркому Калоши. Настоящая комбинация подавляет рост солидных, а также несолидных опухолей. Более того, в зависимости от типа опухоли и конкретной применяемой комбинации может быть достигнуто уменьшение объема опухоли. Комбинации, раскрытые в контексте, применимы также для предотвращения метастазирования опухолей и роста или развития микрометастазов.

Структура активных агентов, идентифицированных кодовыми числами, родовыми или торговыми названиями, может быть взята из действующего издания стандартного указателя "The Merck Index" или из базы данных Patents International (например, IMS World Publications). Соответствующее их содержание включено тем самым с помощью ссылки.

Будет понятно, что ссылки на входящие в комбинацию соединения (а) и (б) подразумевают также включение фармацевтически приемлемых солей. Если эти входящие в комбинацию соединения (а) и (б) имеют, например, по меньшей мере, по одному основному центру, то они могут образовать кислотно-аддитивные соли. Соответствующие кислотно-аддитивные соли могут также быть образованы, имея при необходимости дополнительно присутствующий основный центр. Входящие в комбинацию соединения (а) и (б), имеющие кислотную группу (например, СООН), могут образовать также соли с основаниями. Входящие в комбинацию соединения (а) или (б) или их фармацевтически приемлемая соль могут также применяться в форме гидрата или включать другие растворители, использованные для кристаллизации.

Производные эпотилона формулы I, где А означает кислород или NR_N, где R _N означает водород или (низш.)алкил, R означает водород или (низш.)алкил и Z означает кислород или связь, и способы получения таких эпотилоновых производных, в родовом обозначении или конкретно раскрытые в патентах и заявках WO 93/10121, US 6194181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 и WO 00/31247, в каждом случае, в частности, в пунктах формулы изобретения, касающихся соединений, и конечные продукты рабочих примеров, объект конечных продуктов, фармацевтические препараты и пункты формулы изобретения включены тем самым в настоящую заявку путем ссылки на данную публикацию. Подобным образом охвачены соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие кристаллические модификации, например сольваты и полиморфы, которые раскрываются в контексте.

Превращение эпотилона B в соответствующий лактам раскрывается в заявке WO 99/02514 на схеме 21 (стр. 31, 32) и в примере 3 (стр. 48-50). Трансформация соединения формулы I, которое отличается от эпотилона В, в соответствующий лактам может быть выполнена аналогично. Соответствующие производные эпотилона формулы I, где R_N означает (низш.)алкил, могут быть получены способами, известными в данной области, такими как реакция восстановительного алкилирования, исходя из эпотилонового производного, где R_N означает водород.

Производные эпотилона формулы I, особенно эпотилон В, могут вводиться как часть фармацевтических композиций, которые раскрываются в заявке WO 99/39694.

В специфическом варианте воплощения изобретения производное эпотилона представляет собой соединение формулы I, в которой А означает кислород или NR_N, где R_N означает водород или (низш.)алкил, R означает водород или (низш.)алкил и Z означает кислород или связь.

В производном эпотилона формулы I предпочтительно А означает кислород, R означает (низш.)алкил, например, этил, или наиболее предпочтительно метил, и Z означает предпочтительно кислород.

Антидиарейные агенты и протоколы для их введения известны специалистам в данной области. Антидиарейные агенты, пригодные для использования в способах и композициях по изобретению, включают, но без ограничения, природные опиоиды, такие как настойка опия, камфарная настойка опия и кодеин, синтетические опиоиды, такие как дифеноксилат, дифеноксин и лоперамид, субсалицилат висмута, ланреотид, вапреотид и октреотид, антагонисты мотилина, ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2), как целекоксиб, глутамин, талидомид и традиционные антидиарейные лекарственные средства, такие как каолин, пектин, берберин и мускариновые агенты. В одном варианте воплощения изобретения антидиарейный агент выбирают из кодеина, настойки опия, камфарной настойки опия, дифеноксилата, дифеноксина и лоперамида. В другом варианте воплощения изобретения антидиарейный агент выбирают из ланреотида, вапреотида и октреотида. Из этих трех соединений особенно предпочтительным является октреотид. Последнее соединение или его ацетат могут быть получены и применены, как описано в патенте US 4395403, или, например, в форме его ацетата или памоата, как описано в патенте US 5538739. В частности, пациенту может быть введен октреотид, продаваемый под торговыми названиями SANDOSTATIN и SANDOSTATIN LAR .

Антидиарейный агент, применяемый по настоящему изобретению, может также быть ингибитором DPP-IV. Ингибиторы DPP-IV известны в данной области при лечении диабета. Протоколы по их введению для лечения диабета известны специалистам. Однако по настоящему изобретению ингибитор DPP-IV действует, чтобы предотвратить и/или контролировть диарею, которая иногда ассоциирована с введением производных эпотилона.

Дипептидилпептидаза ответственна за инактивацию GLP-1(глюкозилпептидазы-1). Более конкретно, DPP-IV генерирует антагонист рецептора GLP-1 и тем самым укорачивает физиологическую реакцию на GLP-1. GLP-1 является главным стимулятором секреции инсулина поджелудочной железой и оказывает прямое благотворное воздействие на удаление глюкозы.

Ингибитор DPP-IV может иметь пептидную или непептидную природу. Предпочтительно ингибитор DPP-IV имеет непептидную природу.

По настоящему изобретению предпочтительно используются ингибиторы DPP-IV, которые в родовом обозначении или конкретно раскрыты в заявках WO 98/19998, DE 19616486 A1, WO 00/34241 и WO 95/15309, 31247, в каждом случае, в частности, в пунктах формулы изобретения, касающихся соединений, и конечные продукты рабочих примеров, объект конечных продуктов, фармацевтические препараты и пункты формулы изобретения включены тем самым в настоящую заявку путем ссылки на эти публикации. Ингибиторы DPP728 и LAF237 конкретно раскрыты в примере 3 заявки WO 98/19998 и в примере 1 заявки WO 00/34241, соответственно. Другой подходящий ингибитор DPP-IV формулы VI (смотри ниже) конкретно раскрыт в Diabetes 1998, 47, 1253-1258. Ингибитор DPP728 может быть получен, как описано на стр. 20 заявки WO 98/19998.

N-Пептидил-О-ароилгидроксиламины, например, формулы VII или VIIa (смотри ниже), описаны H.U. Demuth и др., в J. Enzyme Inhibition 1988, том 2, стр.129-142, в частности, на стр.130-132.

Если не указано иначе, в настоящем раскрытии органический радикал, обозначаемый термином "низший", содержит не более чем 7, предпочтительно не более чем 4 атома углерода, и следующие термины имеют значения, приведенные ниже.

Галоид означает предпочтительно фтор, хлор или бром.

Если не указано иначе, (низш.)алкил означает предпочтительно этил или наиболее предпочтительно метил. (С₁-С₈)алкил означает разветвленный или предпочтительно неразветвленный алкил, предпочтительно (низш.)алкил, например метил или этил.

Термин "(низш.)алкилен" означает предпочтительно метилен, этилен или пропилен. Он может быть незамещенным или замещенным, например, гидроксигруппой.

Термин "(низш.)алкокси" означает предпочтительно метокси или этокси. (С ₂-С₄)Алкокси означает, например, этокси или пропокси.

Циклоалкил означает, например, (С ₃-С₁₂)циклоалкил, предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклодецил; или бициклоалкил, такой как бициклогептил. Циклоалкенил означает предпочтительно 1-циклогексенил, 2-циклогексенил, 3-циклогексенил, 1-циклопентенил или 2-циклопентенил.

(С ₁-С₃)Гидроксиалкил означает, например, 3-гидроксипропил, 1-гидроксиэтил или гидроксиметил.

(С ₄-С₆)Алкиленимино, который является незамещенным или замещенным одной или двумя (низш.)алкильными группами, означает, например, пирролидинил, метилпирролидинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 2-метил-1-пиперидинил или гексаметиленимино. Предпочтительно (С₄ -С₆)алкиленимино означает 1-пиперидинил.

Необязательно замещенная [3.1.1]бициклическая карбоциклическая часть, как определено выше, предпочтительно означает бицикло[3.1.1]гепт-2-ил, необязательно дизамещенный по положению 6 метилом, или бицикло[3.1.1]гепт-3-ил, необязательно тризамещенный одним метилом в положении 2 и двумя метальными группами в положении 6. Предпочтительно [2.2.1]бициклической карбоциклической частью, необязательно замещенной, как определено выше, является бицикло[2.1.1 ]гепт-2-ил.

Арил включает предпочтительно 6-12 атомов углерода и означает, например, фенил, толил или нафтил, каждый из которых может быть замещен, например, (низш.)алкилом или галоидом.

Термин "гетероарил" относится к ароматическим гетероциклическим радикалам, выбранным, например, из группы, состоящей из пирролидинила, пирролила, пиразолила, оксетанила, пиразолинила, имидазолила, имидазолинила, имидазолидинила, оксазолила, оксазолидинила, изоксазолинила, изоксазолила, тиазолила, тиадиазолила, тиазолидинила, изотиазолила, изотиазолидинила, фурила, тетрагидрофурила, тиенила, оксадиазолила, пиперидинила, пиперазинила, азепинила, 4-пиперидинила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, тетрагидропиранила, морфолинила, тиаморфолинила, тиаморфолинилсульфоксида, тиаморфолинилсульфона, 1,3-диоксолана, индолила, бензотиазолила, бензоксазолила, бензотиенила, хинуклидинила, хинолинила, тетрагидроизохинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, бензопиранила, индолизинила, бензофурила, хромонила, кумаринила, циннолинила, хиноксалинила, индазолила, пирролопиридила, фторпиридинила, дигидробензоизотиазолила, дигидроизоиндолила, дигидрохиназолинила и тетрагидрохиназолинила.

Предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются N(N -замещенный глицил)-2-цианопирролидины, представленные формулой (I),

где R означает:

(а) R₁ R_1aN(CH₂) _m, где

R₁ означает пиридильную или пиримидильную часть, необязательно моно- или независимо дизамещенную (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, галоидом, трифторметилом, циано или нитро; или фенил, необязательно моно- или независимо дизамещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси или галоидом;

R _1a означает водород или (С₁-С ₈)алкил; и

m означает 2 или 3;

(б) (С ₃-С₁₂)циклоалкил, необязательно замещенный в положении 1 (С₁-С₃ )гидроксиалкилом;

(в) R₂(CH ₂)_n, где или

R ₂ означает фенил, необязательно моно- или независимо тризамещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, галоидом или фенилтио, необязательно монозамещенным в фенильном кольце гидроксиметилом; или означает (C₁-C₈)алкил; или означает [3.1.1]бициклическую карбоциклическую часть, необязательно моно- или полизамещенную (С₁-С ₈)алкилом; пиридинильную или нафтильную часть, необязательно моно- или независимо дизамещенную (низш.)алкилом, (низш.)алкокси или галоидом; циклогексен; или адамантил; и

n означает 1-3; или

R₂ означает фенокси, необязательно моно- или независимо дизамещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси или галоидом; и

n означает 2 или 3;

(г) (R ₃)₂СН(СН₂) ₂, где каждый R₃ означает независимо фенил, необязательно моно- или или дизамещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси или галоидом;

(д) R₄ (СН₂)_р, где R ₄ означает 2-оксопирролидинил или (С₂ -С₄)алкокси и р означает 2-4;

(е) изопропил, необязательно монозамещенный в положении 1 (С ₁-С₃)гидроксиалкилом;

(ж) R ₅, где R₅ означает инданил; пирролидинильную или пиперидинильную часть, необязательно замещенную бензилом; [2.2.1]- или [3.1.1]бициклическую карбоциклическую часть, необязательно моно- или полизамещенную (С₁-С ₈)алкилом; адамантил; или (С₁-С ₈)алкил, необязательно моно- или независимо полизамещенный гидроксигруппой, гидроксиметилом или фенилом, необязательно моно- или независимо дизамещенным (низш.)алкилом, (низш.)алкокси или галоидом;

(з) замещенный адамантил;

в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли.

В предпочтительном варианте воплощения изобретения N-(N -замещенный глицил)-2-цианопирролидин представлен формулой (I), где

R означает R₁R _1aN(CH₂)_m, где

R₁ означает пиридинильную или пиримидинильную часть, необязательно моно- или независимо дизамещенную (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, галоидом, трифторметилом, циано или нитро; или фенил, необязательно моно- или независимо дизамещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси или галоидом;

R _1a означает водород или (C₁-C ₈)алкил; и

m означает 2 или 3;

в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли.

Более предпочтительно N-(N -замещенный глицил)-2-цианопирролидин представлен формулой (I), где

R означает R₁R _1aN(CH₂)_m, где

R₁ означает пиридинильную часть, необязательно моно- или независимо дизамещенную (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, галоидом, трифторметилом, циано или нитро;

R_1а означает водород или (С ₁-С₈)алкил; и

m означает 2 или 3;

в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли.

Наиболее предпочтительно N-(N -замещенный глицил)-2-цианопирролидин формулы I означает (S)-1-{2-[5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламиноацетил}-2-циано-пирролидин (DPP728) или (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-циано-пирролидин (LAF237).

В другом предпочтительном варианте воплощения изобретения ингибитор DPP-IV выбирают из соединений формул II, III, IV и V:

где В означает

f означает 1 или 2;

g означает 0, 1 или 2;

X означает СН₂, кислород, серу, SO, SO₂, NH или NR ₁,

где

R ₁ означает (низш.)алкил (C ₁-С₆);

- Y означает -N, -СН или -С=(когда группа -СО в А замещена -СН- или -CF=);

R означает водород, CN, СНО, В(ОН)₂ , РО₃Н или их сложный эфир, CC-R ₇ или CH=N-R ₈, где

R ₇ означает водород, фтор, (низш.)алкил (С₁-С₆), CN, NO ₂, OR ₉, CO₂R ₉ или COR ₉;

R ₉ означает (низш.)алкил (C ₁-С₆);

R ₈ означает фенил, ОН, OR ₉, OCOR ₉ или OBn;

А соединяется с Y;

и где для соединений группы G1

(а) когда R означает водород, А означает -аминоацильную группу, образованную из -аминокислоты, несущей циклоалифатическую боковую цепь, общей формулы

где h означает 1-6, в любом случае кольцо необязательно ненасыщенное и/или с замещением гетероатомом;

(б) когда R означает CN, CC-R ₇ или CH=NR ₈, А имеет значения по п.(а) и, кроме того, может быть производным из любой L- -аминокислоты, содержащей липофильную боковую цепь;

(в) и когда R означает СНО или В(ОН)₂, А означает -аминоацильную группу, как описано по п.(а);

для соединений группы G2

R означает водород, CN, C=C-R ₇ или -CH=NR ₈, и

А означает

или

где

а означает 1-5;

D ¹ означает -G-(CH₂) _b-(R ₄)_q-R ₃;

G означает О, NH или NMe;

b означает 0-12;

q означает s 0-5;

D означает s D с G O;

R ₄ означает Z-NH-(CH ₂)_c- или NH-Z-(CH ₂)_c-, где с означает 1-12 и

Z означает СО, СН₂ или SO ₂;

Р ₃ означает СО₂ Н или его сложный эфир, CONH₂, CONHNH ₂, CONR ₅R ₆, CONHNR ₅R ₆, РО₃Н или его сложный эфир, SO₃Н, SO ₂NH₂, SO₂NR ₅R ₆, ОН, OR ₅, замещенный или незамещенный арил или гетероарил, NH₂, NR ₅R ₆, NHCO₂R ₅, NHSO₂NR ₅R ₆, NHCOR ₅, NH-SO₂R ₅, NH-CH(:NR ₅)NR ₅R ₆, NHCONHR ₅R ₆, сахар, СО-аминосахар, NHCO-аминосахар или NHCS-амино сахар; и

R ₅ и R ₆ независимо выбирают из Н и (низш.)алкила, фторалкила и циклоалкильной группы, содержащей до 8 атомов, и арильной, гетероарильной и алкилгетероарильной групп, содержащих до 11 атомов, или

R ₅ и R ₆ могут вместе составить (С ₃-С₈)цепочку; или означает

или

где

R ₁₀ означает водород или метил, кольцо может содержать один или несколько гетероатомов,

Е означает J-(CH₂)_b-(R ₄)_q-R ₃,

J означает СО, СН ₂ или SO₂, и a, b, q, R ₃ and R ₄ имеют значения, определенные по п.(i); или означает

или

где

R ₂ означает водород или метил, кольцо может содержать один или несколько гетероатомов, и

L означает (CH₂)_d-(CO) _r-(CH₂)_b-(R ₄)_q-R ₃ или (CH₂) _e-NR ₁₀-(CH₂) _b-(R ₄)_q-R ₃, где

r означает 0 или 1,

d означает 0-4,

е означает 2-4, и

b, q, R ₃ и R ₄ имеют значения, определенные по п.(i);

и для соединений группы G3 каждый заместитель В может иметь значение, определенное выше, каждый заместитель А может быть выбран из группы G2 из любой структуры (i), (ii) или (iii), приведенной выше, с концевой группой R ₃ в заместителе А, замененной на сопряженную группу - - - - или - - - или, - -, и и выбирают независимо из CH₂, О, NH, CO, S, SO₂, Ph и NHMe; и где в группах G2 и G3, по меньшей мере, одна группа СН₂ в цепочке может быть заменена ее биоизостером или любой амидной группой, которая соединяет А и B в соединение группы G1, G2 или G3 или которая в боковой цепочке заместителя А соединения группы G2 или G3 может быть заменена амидным биоизостером, в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ингибитор DPP-IV является соединением формулы VI

в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления изобретения ингибитором DPP-IV является N-пептидил-О-ароилгидроксиламин или его фармацевтически приемлемая соль. Ароил означает, например, нафтилкарбонил; или бензоил, который является незамещенным или моно- либо дизамещенным, например, (низш.)алкокси, (низш.)алкилом, галоидом или предпочтительно нитрогруппой. Пептидильная часть включает предпочтительно две -аминокислоты, например, глицин, аланин, лейцин, фенилаланин, лизин или пролин, из которых одна, присоединенная непосредственно к атому азота гидроксиламина, является предпочтительно пролином.

Предпочтительно N-пептидил-О-ароилгидроксиламин является соединением формулы VII

где

j означает 0,1 или 2;

R ₁ означает боковую цепочку природной аминокислоты; и

R ₂ означает (низш.)алкокси, (низш.)алкил, галоид или нитро; или его фармацевтически приемлемой солью.

В очень предпочтительном варианте воплощения изобретения N-пептидил-O-ароилгидроксиламин является соединением формулы VIIa

или его фармацевтически приемлемой солью.

В чрезвычайно предпочтительном варианте воплощения изобретения компонент (а) ингибитор DPP-IV является (S)-1-{2-[5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламиноацетил)-2-цианопирролидином (DPP728), а компонент (б) производное эпотилона является эпотилоном В.

В другом чрезвычайно предпочтительном варианте воплощения изобретения компонент (а) ингибитор DPP-IV является (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидином (LAF237), а компонент (б) производное эпотилона является эпотилоном В.

Настоящее изобретение, главным образом, относится к комбинированным препаратам, которые включают одну или несколько стандартных лекарственных форм ингибитора DPP-IV и (б) одну или несколько стандартных лекарственных форм производного эпотилона формулы I, в частности, эпотилона В.

Комбинация, которая включает (а) антидиаррейный агент и (б) производное эпотилона формулы I, соединение, в котором А означает кислород или NR _N, где R_N означает водород или (низш.)алкил, R означает водород или (низш.)алкил и Z означает кислород или связь, комбинация, в которой активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, будет упоминаться далее как комбинация по изобретению.

Когда входящие в комбинацию соединения, используемые в комбинации по изобретению, применяют в форме, продаваемой как одиночные препараты, то их дозирование и способ введения могут осуществляться в соответствии с информацией, предусмотренной на упаковочном вкладыше соответствующего продаваемого препарата, чтобы получить благоприятное воздействие, описанное в контексте, если в нем не упомянуто иначе.

Антидиарейный агент вводят в качестве превентивной меры на всем протяжении цикла лечения или по необходимости, когда случается диарея.

В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения субъект получает производное эпотилона формулы I один раз в неделю в течение нескольких недель, например, трех недель, с перерывом в одну или несколько недель, а антидиарейный агент вводят в качестве превентивной меры, предварительно давая субъекту антидиарейный агент до начала введения производного эпотилона и продолжая введение антидиарейного агента на всем протяжении циклов, или вводя антидиарейный агент на всем протяжении циклов без предварительного лечения, или вводя антидиарейный агент по необходимости, когда диарея случается в ходе циклов, с предварительным лечением или без него. В качестве примера, когда производное эпотилона вводят один раз в неделю в течение трех недель с перерывом в одну неделю, каждый четырехнедельный интервал будет считаться одним циклом.

Эффективным количеством антидиарейного агента является количество, достаточное для того, чтобы предотвратить, регулировать или ликвидировать диарею, ассоциированную с введением производного эпотилона, в частности, это количество, которое увеличивает количество производного эпотилона, которое может вводиться, когда диарея является проявлением дозолимитирующей токсичности производного эпотилона, особенно эпотилона В.

Комбинация по изобретению может быть комбинированным препаратом или фармацевтической композицией.

Одна цель по данному изобретению состоит в обеспечении фармацевтической композиции, содержащей количество, которое терапевтически эффективно в отношении пролиферативного заболевания, включающей комбинацию по изобретению, т.е. в такой фармацевтической композиции входящие в комбинацию соединения (а) и (б) вводятся вместе в заданном сочетании.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены известным по сути способом и пригодны для энтерального введения, такого как пероральное или ректальное, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая человека.

Новая фармацевтическая композиция содержит, например, от примерно 10% до примерно 100%, предпочтительно от примерно 20% до примерно 60% активных ингредиентов. Фармацевтические препараты для комбинационной терапии при энтеральном или парентеральном введении представляют собой, например, препараты в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки с сахарным покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории и, кроме того, ампулы. Если не указано иначе, их получают известным по сути способом, например, посредством обычного смешивания, грануляции, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Будет признано, что не требуется, чтобы стандартное содержание комбинационного соединения в отдельной дозе каждой лекарственной формы само по себе составляло эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество может быть достигнуто путем введения множества стандартных доз.

При получении композиций для пероральной лекарственной формы может быть использована любая из обычных фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, ароматизаторы, консерванты, красители; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, смазки, связующие вещества, дезинтеграторы и тому подобное в случае пероральных твердых препаратов, таких как, например, порошки, капсулы и таблетки, причем твердые пероральные препараты предпочтительнее жидких препаратов. Благодаря легкости их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее благоприятную пероральную стандартную лекарственную форму, случай, в котором, безусловно, используют твердые фармацевтические носители.

В частности, терапевтически эффективное количество каждого комбинационного соединения комбинации по изобретению может быть введено отдельно, т.е. компоненты могут вводиться одновременно или последовательно и в любом порядке. Например, способ лечения пролиферативного заболевания согласно изобретению может включать (i) введение первого соединения комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и (и) введение второго соединения комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, одновременно или последовательно в любом порядке, в терапевтически совместно эффективных количествах, предпочтительно в синергически эффективных количествах, например, в суточных дозах, соответствующих количествам, описанным в контексте. Индивидуальные комбинационные компоненты комбинации по изобретению могут быть введены по отдельности в разное время в течение курса терапии или конкурентно в форме дробной или единой комбинации. Один компонент может быть, например, энтеральной композицией, а другой может быть введен парентерально. Более того, термин "введение" охватывает также применение депо-формы комбинационного соединения, которая in vivo превращается в соединение комбинации как таковое. Следовательно, данное изобретение следует понимать как охватывающее все такие режимы одновременной или альтернативной обработки и термин "введение" должен интерпретироваться соответственно.

Эффективная доза каждого комбинационного компонента, используемого в комбинации по изобретению, может изменяться в зависимости от применяемого конкретного соединения или фармацевтической композиции, способа введения, состояния, подвергающегося лечению, и его тяжести. Так, дозовый режим комбинации по изобретению выбирают в соответствии с множеством факторов, включающих путь введения и состояние почечной и печеночной функций пациента. Врач, клиницист или ветеринар обычной квалификации может легко определить и прописать эффективное количество ингредиентов одной активности, требуемых для того, чтобы предотвратить, противодействовать или остановить прогрессирование состояния. Оптимальная точность в достижении концентрации производного эпотилона в диапазоне, который обеспечивает эффективность без проявления токсичности, требует режима, основанного на кинетике доступности активных ингредиентов в намеченных локализациях. Это включает рассмотрение распределения, равновесия и элиминирования активных ингредиентов.

Если теплокровным млекопитающим является человек, доза соединения формулы I предпочтительно находится в диапазоне примерно 0,25-75 мг/м², предпочтительно 0,5-50 мг/м ², например, 2,5 мг/м² один раз в неделю в течение 2-4 недель, например, 3 недель с перерывом 6-8 дней в случае взрослого пациента.

Антидиарейный агент предпочтительно вводят от одного до четырех раз в день в соответствии с установленными протоколами для антидиарейного агента.

Ингибитор DPP-IV, если используют, предпочтительно вводят в соответствии с известными протоколами лечения диабета. Предпочтительно доза находится в диапазоне от 25 мг до 1000 мг в день.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу обработки теплокровных животных, страдающих пролиферативным заболеванием, включающему введение животному комбинации по изобретению в количестве, которое терапевтически эффективно в отношении пролиферативного заболевания и которое ослабляет любую диарею, ассоциированную с введением производного эпотилона.

К тому же, настоящее изобретение имеет отношение к применению комбинации по изобретению для лечения пролиферативного заболевания и получения лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания.

Более того, настоящее изобретение предусматривает торговую упаковку, включающую в качестве активных ингредиентов комбинацию по изобретению наряду с инструкциями для одновременного, раздельного или последовательного их применения в лечении пролиферативного заболевания.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, описанное выше; однако они никоим образом не претендуют на ограничение объема изобретения. Благоприятные эффекты комбинации по изобретению могут быть также продемонстрированы с помощью других тест-моделей, известных как таковые специалисту в соответствующей области.

Пример 1. Пациента, страдающего пролиферативным заболеванием, подвергали лечению с использованием 6 циклов эпотилона В, где каждый цикл состоял из капельного введения в течение 5 мин один раз в неделю 2,5 мг эпотилона В или капельного введения в течение 15 мин на протяжении трех недель с последующими 14 днями отдыха. В ходе лечения пациент ежедневно получал от 2 мг до 16 мг лоперамида в виде его гидрохлоридной соли для регулирования диареи.

Пример 2. Пациента, страдающего пролиферативным заболеванием, подвергали лечению с помощью 6 циклов эпотилона В, где каждый цикл состоял из капельного введения в течение 5 мин один раз в неделю 2,5 мг эпотилона В на протяжении трех недель с последующими 14 днями отдыха. Пациент ежедневно получал до 16 мг лоперамида в виде его гидрохлоридной соли, когда случалась диарея.

Пример 3. Пациента, страдающего пролиферативным заболеванием, подвергали лечению с помощью 6 циклов эпотилона В, где каждый цикл состоял из капельного введения в течение 5 мин один раз в неделю 2,5 мг эпотилона В на протяжении трех недель с последующими 14 днями отдыха. В ходе лечения пациент ежедневно получал от одной до шести доз по 50 мг DPP728 для регулирования диареи.

Пример 4. Пациента, страдающего пролиферативным заболеванием, подвергали лечению с помощью 6 циклов эпотилона В, где каждый цикл состоял из капельного введения в течение 5 мин один раз в неделю 2,5 мг эпотилона В на протяжении трех недель с последующими 14 днями отдыха. Пациент ежедневно получал до 300 мг DPP728, когда случалась диарея.

Пример 5. Пациента, страдающего пролиферативным заболеванием, подвергали лечению с помощью 6 циклов эпотилона В, где каждый цикл состоял из капельного введения в течение 5 мин один раз в неделю 2,5 мг эпотилона В на протяжении трех недель с последующими 14 днями отдыха. В ходе лечения пациент ежедневно получал от одной до шести доз по 50 мг LAP 237 для регулирования диареи.

Пример 6. Пациента, страдающего пролиферативным заболеванием, подвергали лечению с помощью 6 циклов эпотилона В, где каждый цикл состоял из капельного введения в течение 5 мин один раз в неделю 2,5 мг эпотилона В на протяжении трех недель с последующими 14 днями отдыха. Пациент получал ежедневно до 300 мг LAF 237, когда случалась диарея.