соединения, воздействующие на глюкокиназу

Формула изобретения

1. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в приготовлении лекарства для использования в лечении или предупреждении заболевания или медицинского состояния, опосредованного глюкокиназой (GLK):

где m равен 0, 1 или 2;

n равен 0, 1, 2, 3 или 4;

и n+m>0;

каждый R¹ независимо выбран из ОН, -(CH₂) _1-4OH, -СН_3-aF_a , (СН₂)_1-4СН _3-аF_а, -ОСН_3-a F_a, галогено, C_1-6 алкила, С_2-6алкенила, С _2-6алкинила, NH₂,

группы -NH-С _1-4алкил, группы -N-ди-(С_1-4алкил), CN, формила или фенила;

каждый R² представляет собой группу Y-X-,

где каждый Х представляет собой линкер, независимо выбранный из:

-O-Z-, -O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO₂ -Z-, -N(R⁶)-Z-, -N(R⁶ )SO₂-Z-, -SO₂N(R ⁶)-Z-, -(CH₂)_1-4 -, -CH=CH-Z-, -C C-Z-, -N(R⁶)CO-Z-, -CON(R ⁶)-Z-, -C(O)N(R⁶)S(O) ₂-Z-, -S(O)₂N(R⁶ )C(O)-Z-, -C(O)-Z-, -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R⁶ )-C(O)-Z-O-Z-, -O-Z-N(R⁶)-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z- или прямой связи;

каждый Z независимо представляет собой прямую связь, С_2-6алкенилен или группу формулы -(CH₂)_p-C(R ^6a)₂-(CH₂) _q-;

каждый Y независимо выбран из групп арил-Z ¹-, гетероциклил-Z¹-, С _3-7циклоалкил-Z¹-, C _1-6алкил, С_2-6алкенил, С _2-6алкинил,

-(СН₂) _1-4СН_3-аF_а или -СН(ОН)СН_3-аF_а ; причем каждый Y независимо возможно замещен группами R ⁴ в количестве до 3;

каждый R⁴ независимо выбран из галогено, -СН_3-aF _a, CN, NH₂, C_1-6 алкила, группы -ОС_1-6алкил, -СООН, группы -C(O)OC_1-6алкил, ОН или фенила, возможно замещенного C_1-6алкилом или группой -С(O)ОС _1-6алкил,

или R⁵-X ¹-, где X¹ независимо является таким, как определено выше для X, и R⁵ выбран из водорода, C_1-6алкила, -СН _3-aF_a, фенила, нафтила, гетероциклила или С_3-7циклоалкила; и R ⁵ возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из: галогено, C_1-6 алкила, группы -OC_1-6алкил, -СН _3-aF_a, CN, ОН, NH ₂, СООН или группы -C(O)OC_1-6алкил;

каждый Z¹ независимо представляет собой прямую связь, С_2-6алкенилен или группу формулы -(CH₂)_p-C(R ^6a)₂-(CH₂) _q-;

R³ выбран из фенила или R³ выбран из тиазола, бензотиазола, тиадиазола, пиридина, пиразина, пиридазина, пиразола, фурана, имидазола, пиримидина, тиофена, оксазола, изоксазола, индола, бензофурана, бензотиофена, бензимидазола и бензоксазола, и R ³ возможно замещен одной или более чем одной группой R ⁷;

R⁶ независимо выбран из водорода, C_1-6алкила или группы -С _2-4алкил-О-С_1-4алкил;

R ^6а независимо выбран из водорода, галогено, C _1-6алкила или группы -С_2-4алкил-O-С _1-4алкил;

каждый R⁷ независимо выбран из:

С_1-6алкила, С _2-6алкенила, С_2-6алкинила, групп (СН₂)_0-3арил, (СН ₂)_0-3гетероциклил, (СН ₂)_0-3С_3-7циклоалкил, ОН, C_1-6алкил-ОН, галогено, С _1-6алкил-галогено, ОС_1-6алкил, (СН ₂)_0-3S(O)_0-2 R⁸, SH, SO₃Н, тиоксо, NH₂, CN, (CH₂) _0-3NHSO₂R⁸, (СН₂)_0-3СООН, (СН ₂)_0-3-O-(СН₂ )_0-3R⁸, (СН ₂)_0-3С(O)(СН₂ )_0-3R⁸, (СН ₂)_0-3С(O)OR⁸ , (CH₂)_0-3C(O)NH ₂, (СН₂)_0-3 C(O)NH(CH₂)_0-3R ⁸, (CH₂)_0-3 NH(CH₂)_0-3R ⁸, (СН₂)_0-3 NHC(O)(СН₂)_0-3R ⁸, (CH₂)_0-3 C(O)NHSO₂-R⁸ и (СН ₂)_0-3SO₂NHC(O)-R ⁸, где алкильная цепь, циклоалкильное кольцо или гетероциклильное кольцо в R⁷ возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из: С _1-4алкила, ОН, галогено, CN, NH₂, N-С_1-4алкиламино, N,N-ди-С _1-4алкиламино и группы ОС_1-4алкил;

R⁸ выбран из водорода, C _1-6алкила, арила, гетероциклила, С_3-7 циклоалкила, ОН, С_1-6алкил-ОН, СООН, групп С(O)ОС_1-6алкил, N(R⁶ )C_1-6алкил, ОС_1-6 алкил, С_0-6алкилОС(O)С_1-6 алкил, C(OH)(C_1-6алкил)С _1-6алкил; где алкильная цепь или арильное, гетероциклильное либо циклоалкильное кольцо в R⁸ возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из: С_1-4алкила, ОН, галогено, CN, NH ₂, групп -NH-C_1-4алкил, -N-ди-(С _1-4алкил) и ОС_1-4алкил;

каждый а независимо равен 1, 2 или 3;

р является целым числом между 0 и 3;

q является целым числом между 0 и 3;

и р+q<4,

где гетероциклил в Y или R⁵ является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным моноциклическим или конденсированным бициклическим кольцом, где каждое кольцо содержит 5 или 6 атомов, из которых от 1 до 3 атомов являются азотом, серой или кислородом;

гетероциклил в R ⁷ или R⁸ является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным моноциклическим кольцом, где каждое кольцо содержит 5 или 6 атомов, из которых от 1 до 4 атомов являются азотом, серой или кислородом;

при условии, что когда R ³ является 2-пиридилом и Х отличен от -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R⁶)-C(O)-Z-O-Z- или -O-Z-N(R ⁶)-Z-, тогда R³ не может быть моно-замещен по положению 5 группой R⁷, выбранной из СООН или группы С(O)ОС_1-6алкил; и при условии, что когда R³ является 2-пиридилом, Х представляет собой Z или -C(O)-Z-O-Z-, и Z выбран таким образом, что Х при этом представляет собой прямую связь, -(CH₂ )_1-4-, -CH=CH-Z- или -C(O)O-Z-, тогда R ³ не может быть моно-замещен по положению 5 группой R ⁷, выбранной из СООН или группы С(O)ОС_1-6 алкил.

2. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем для применения в приготовлении лекарства для использования в лечении или предупреждении заболевания или медицинского состояния, опосредованного GLK.

3. Соединение формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват

где m равен 0, 1 или 2;

n равен 1, 2 или 3;

и n+m равно 2 или 3;

каждый R¹ независимо выбран из ОН, формила, -СН_3-a F_a, -ОСН_3-aF _a, галогено, C_1-6алкила, NH ₂, CN или -(CH₂)_1-4 OH;

каждый R² представляет собой группу Y-X-,

при условии, что Y-X- не может представлять собой СН₃О, С₂Н ₅О или СН₃С(O)O-;

где каждый Х представляет собой линкер, независимо выбранный из:

-Z-, -CH=CH-Z-, -O-Z-, -C(O)-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO₂-Z-, -N(R⁶)-Z-, -N(R⁶)CO-Z-, -CON(R⁶)-Z-, -N(R⁶ )-C(O)-Z-O-Z-, -SO₂N(R⁶ )-Z-, -N(R⁶)SO₂-Z- или -O-Z-N(R⁶)-Z-;

каждый Y независимо выбран из C_1-6алкила, С _2-6алкенила, групп арил-Z¹-, гетероциклил-Z ¹-, С_3-7циклоалкил(СН ₂)_0-2, -(СН₂ )_1-4СН_3-аF _а, и каждый Y независимо возможно замещен R ⁴;

каждый Z независимо представляет собой прямую связь, С_2-6алкенилен или группу формулы -(CH₂)_p-C(R ^6a)₂-(CH₂) _q-;

каждый R⁴ независимо выбран из галогено, -СН_3-aF_a , CN, NH₂, C_1-4алкила, группы -OC_1-6алкил, -СООН, группы -С(O)ОС _1-6алкил, ОН или фенила, возможно замещенного C _1-6алкилом или группой -С(O)ОС_1-6 алкил,

или R⁵-X¹ -, где X¹ независимо является таким, как определено выше для X, и R⁵ выбран из водорода, С_1-6алкила, -СН_3-a F_a, фенила, нафтила, гетероциклила или С_3-7циклоалкила; и R⁵ возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из: галогено, C_1-6алкила, группы -OC_1-6алкил, -СН_3-a F_а, CN, ОН, NH₂, COOH или группы -C(O)OC_1-6алкил;

каждый Z¹ независимо представляет собой прямую связь, С_2-6алкенилен или группу формулы -(CH₂)_р-С(R ^6a)₂-(CH₂) _q-;

R³ выбран из тиазола, бензотиазола, тиадиазола, пиридина, пиразина, пиридазина, пиразола, фурана, имидазола, пиримидина, тиофена, оксазола, изоксазола, индола, бензофурана, бензотиофена, бензимидазола и бензоксазола, и R ³ возможно замещен одной или более чем одной группой R ⁷;

R⁶ независимо выбран из водорода, C_1-6алкила или группы -С _2-4алкил-О-С_1-4алкил;

R ^6a независимо выбран из водорода, галогено, C _1-6алкила или группы -С_2-4алкил-О-С _1-4алкил;

каждый R⁷ независимо выбран из:

C_1-6алкила, С _2-6алкенила, С_2-6алкинила, групп (СН₂)_0-3арил, (СН ₂)_0-3гетероциклил, (СН ₂)_0-3С_3-7циклоалкил, ОН, С_1-6алкил-ОН, галогено, C _1-6алкил-галогено, OC_1-6алкил, (СН ₂)_0-3S(O)_0-2 R⁸, SH, SO₃Н, тиоксо, NH₂, CN, (CH₂) _0-3NHSO₂R⁸, (СН₂)_0-3СООН, (СН ₂)_0-3-O-(СН₂ )_0-3R⁸, (СН ₂)_0-3С(O)(СН₂ )_0-3R⁸, (СН ₂)_0-3С(O)OR⁸ , (СН₂)_0-3С(O)NH ₂, (СН₂)_0-3 С(O)NH(СН₂)_0-3R ⁸, (CH₂)_0-3 NH(CH₂)_0-3R ⁸, (CH₂)_0-3 NHC(O)(CH₂)_0-3R ⁸, (CH₂)_0-3 C(O)NHSO₂-R⁸ и (CH ₂)_0-3SO₂NHC(O)-R ⁸, где алкильная цепь, циклоалкильное кольцо или гетероциклильное кольцо в R⁷ возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из: C _1-4алкила, ОН, галогено, CN, NH₂, N-С_1-4алкиламино, N,N-ди-С _1-4алкиламино и группы ОС_1-4алкил;

R⁸ выбран из водорода, С _1-6алкила, арила, гетероциклила, С_3-7 циклоалкила, ОН, С_1-6алкил-ОН, COOH, групп С(O)ОС_1-6алкил, N(R⁶ )C_1-6алкил, ОС_1-6 алкил, С_0-6алкилОС(O)С_1-6 алкил, C(OH)(C_1-6алкил)С _1-6алкил; где алкильная цепь или арильное, гетероциклильное либо циклоалкильное кольцо в R⁸ возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из: С_1-4алкила, ОН, галогено, CN, NH ₂, групп -NH-C_1-4алкил, -N-ди-(С _1-4алкил) и ОС_1-4алкил;

каждый а независимо равен 1, 2 или 3;

р является целым числом между 0 и 3;

q является целым числом между 0 и 3;

и р+q<4,

где гетероциклил в Y или R⁵ является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным моноциклическим или конденсированным бициклическим кольцом, где каждое кольцо содержит 5 или 6 атомов, из которых от 1 до 3 атомов являются азотом, серой или кислородом;

гетероциклил в R ⁷ или R⁸ является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным моноциклическим кольцом, где каждое кольцо содержит 5 или 6 атомов, из которых от 1 до 4 атомов являются азотом, серой или кислородом;

при условии, что

(1) когда R³ является 2-пиридилом и Х отличен от -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R⁶)-C(O)-Z-O-Z- или -O-Z-N(R⁶)-Z-, тогда R ³ не может быть моно-замещен по положению 5 группой R ⁷, выбранной из СООН или группы С(O)ОС_1-6 алкил;

(2) положения 3, 5 на фенильном кольце (по которым присоединены R¹ и R² ) относительно амидной связи замещены и по меньшей мере одна из групп по положению 3 и 5 является группой R ²;

(3) неразветвленная незамещенная алкильная цепь по длине не может превышать С₆алкил;

(4) когда n равен 2 или 3, тогда только одна группа Х может представлять собой -NHC(O)- или -C(O)NH-;

(5) когда R ³ является пиридилом и R⁷ является галогено или метилом, тогда фенильное кольцо, к которому присоединен R², не может быть замещено группой R ² по положению 2 относительно амидной связи, где Х представляет собой -C(O)NH- и Y является возможно замещенным фенилом, возможно замещенным тиенилом или возможно замещенным пиридилом;

(6) когда n+m равно 2, m равен 0 или m равен 1 и R ¹ представляет собой ОН, n равен 1 и Х представляет собой -NHC(O)- или n равен 2 и Х независимо выбран из -C(O)NH-, -NHC(O)-, -O-, -S(O₂)NH- или прямой связи, где одна группа Х представляет собой -NHC(O)- или -C(O)NH-, Y выбран из фенила, нафтила, циклогексила, 4,5-дигидро-5-оксо-пиразолила, тиенила, 1,3-дигидро-1,3-диоксо-изоиндолинила, 2-оксо-1-бензопиран-метила или пиридила и Y возможно замещен R⁴, тогда R³ не может быть незамещенным тиазолом, 4,5-дигидро-5-оксо-пиразолилом, замещенным трихлорфенилом, 4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофеном, замещенным этоксикарбонилом, или пиридилом, возможно независимо моно- или ди-замещенным метилом, этокси или пропилкарбониламино;

(7) когда n+m равно 3, m равен 0 или 1, R¹ независимо выбран из метила, метокси или гидрокси, n равен 1, 2 или 3, X независимо выбран из -O-, -S(O₂ )NH-, -C(O)-, -S(O₂)-, -СН ₂- или прямой связи, Y выбран из пирролидинила, морфолино, фенила, тетразолила или пропила, где Y возможно замещен R ⁴, и R⁴ выбран из дигидрокси, метокси, С_1-4алкила, тогда R³ не может быть незамещенным тетразолилом, незамещенным тиазолилом или тиазолилом, замещенным этоксикарбонилметилом;

(8) [(R ¹)m+(R²)_n]-Ph не может быть [3,5-(ди-tBu)-4-ОН]-Ph; и

(9) когда R ³ является 2-пиридилом, Х представляет собой Z или -C(O)-Z-O-Z-, и Z выбран таким образом, что Х при этом представляет собой прямую связь, -(СН₂)_1-4-, -CH=CH-Z- или -C(O)O-Z-, тогда R³ не может быть моно-замещен по положению 5 группой R⁷ , выбранной из СООН или С(O)ОС_1-6алкила.

4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R³ выбран из тиазола, бензотиазола, тиадиазола, пиридина, пиразина, пиридазина, пиразола, имидазола, пиримидина, оксазола и индола.

5. Соединение по п.3 или 4 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R³ не замещен или замещен одной группой R⁷.

6. Соединение по п.3 или 4 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где Y представляет собой фенил-Z¹-, возможно замещенный галогено или C_1-6алкилом.

7. Соединение по п.3 или 4 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где каждый R² представляет собой группу Y-X-, Z в определении Х является прямой связью, и Z ¹ в определении Y является группой формулы -(CH ₂)_р-С(R^6a) ₂-(CH₂)_q-.

8. Соединение по п.3 или 4 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где m равен 0 или 1, и n равен 1 или 2.

9. Соединение по п.3 или 4 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R⁷ выбран из ОН, CN, NH₂, SO₃Н, тиоксо, галогено, C_1-4алкила, групп С _1-4алкил-ОН, O-С_1-4алкил, С _1-4алкил-галогено, (CH₂) _0-1COOH, (CH₂)_0-1 C(O)OR⁸, (CH₂) _0-1NH(CH₂)_0-2 R⁸, (CH₂) _0-1NHC(O)(CH₂)_0-2 R⁸, (CH₂) _0-1C(O)NH(CH₂)_0-2 R⁸, -(CH₂) _0-2S(O)_0-2R⁸ , -(CH₂)_0-1N(R ⁶)SO₂R⁸, (CH ₂)_0-1C(O)N(R⁶ )S(O)₂R⁸ или (СН ₂)_0-1гетероциклил, где гетероциклил выбран из фуранила, морфолино, 5-оксо-оксадиазолила или тетразолила.

10. Соединение по п.3 или 4 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R⁸ выбран из водорода, ОН, СООН, СН₃, изопропила, 2-метил-бутила, пент-3-ила, -O-СН₃, -С(O)-O-С ₂Н₅, -СН₂-O-С(O)-СН ₃, -СН₂-O-С(O)-С₂ Н₅, -С(СН₃) ₂-O-С(O)-СН₃, группы NH-изопропил, группы NH-трет-бутил, N(СН₃)-СН ₃, фенила, изоксазолила, пиразолила, пиридила, тиенила, циклопропила или циклобутила.

11. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, которое представляет собой соединение формулы (II)

где X, Z¹, R ³ и R⁴ являются такими, как определено в п.3.

12. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, которое представляет собой соединение формулы (IIb)

где С_1-6алкильная группа возможно замещена группами в количестве до 3, выбранными из R ⁴;

С_1-6алкильная группа возможно содержит двойную связь; и

X, Z¹, R³ и R⁴ являются такими, как определено в п.3.

13. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, которое представляет собой соединение формулы (IIf)

где Het представляет собой моноциклический гетероциклил,

Het и C_1-6алкильные группы возможно независимо замещены группами в количестве до 3, выбранными из R⁴;

C_1-6алкильная группа возможно содержит двойную связь; и

X, Z ¹, R³ и R⁴ являются такими, как определено в п.3.

14. Соединение по п.13 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где Het является насыщенным моноциклическим гетероциклилом; Х представляет собой -Z-, предпочтительно -СН₂-; R ⁴ является группой R⁵-X ¹-;

X¹ является таким, как определено в п.1; R⁵ является C _1-6алкилом, фенилом, гетероциклилом, каждый из которых возможно замещен.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п.3 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем для применения в приготовлении лекарства для использования в лечении или предупреждении заболевания или медицинского состояния, опосредованного GLK.

16. Применение соединения формулы (Ib), как определено в п.3, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в приготовлении лекарства для использования в комбинированном лечении или предупреждении диабета и ожирения.

17. Применение соединения формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено в п.3, в качестве лекарственного средства.

18. Применение соединения формулы (Ib), как определено в п.3, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в приготовлении лекарства для использования в лечении или предупреждении заболевания или медицинского состояния, опосредованного GLK.

19. Способ получения соединения формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по п.1, при котором:

(а) осуществляют взаимодействие соединения формулы (IIIa) с соединением формулы (IIIb),

где X¹ представляет собой уходящую группу;

(б) для соединений формулы (I), где R ³ замещен -(СН₂)_0-3 СООР¹, осуществляют удаление защиты с соединения формулы (IIIc),

где Р¹ представляет собой защитную группу;

(в) для соединений формулы (I), где n равен 1, 2, 3 или 4, осуществляют взаимодействие соединения формулы (IIId) с соединением формулы (IIIe),

где Х' и X'' содержат группы, которые при взаимодействии друг с другом образуют группу X;

(г) для соединения формулы (I), где n равен 1, 2, 3 или 4 и X или X¹ представляет собой -SO-Z- или -SO ₂-Z-, осуществляют окисление соответствующего соединения формулы (I), где Х или Х¹, соответственно, представляет собой -S-Z-;

(д) осуществляют взаимодействие соединения формулы (IIIf) с соединением формулы (IIIg),

где X² представляет собой уходящую группу;

и затем при необходимости осуществляют:

(1) превращение соединения формулы (Ib) в другое соединение формулы (Ib);

(2) удаление любых защитных групп;

(3) образование его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.