общий синтез мириапоронов

Классы МПК:C07D303/42 ациклические соединения, содержащие цепь из семи или более атомов углерода, например эпоксидированные жиры
C07D407/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
A61K31/336  содержащие трехчленные кольца, например оксиран, фумагиллин
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):ФАРМА МАР, С.А.У. (ES)
Приоритеты:
подача заявки:
2003-07-30
публикация патента:

Изобретение относится к соединению формулы I, где R выбран из Н, SiR'3, SOR', SO 2R', C(=O)R' или необязательно замещенного C 16алкила; R' выбран из C 16алкильной группы; R'' выбран из CH2OR, C16алкила, C1 6галогеналкила, С2 6алкенила или C1 6алкилидена; заместителями являются алкоксигруппы. Изобретение также относится к соединению формулы (I-31), (I-34), (I-43), (I-46), где R1, R2 , R4 и R6 выбраны из РМВ, бензила, 2,6-диметилбензила, о-нитробензила, 2,6-дихлорбензила, 3,4-дихлорбензила, TBS, TES, TBDPS, TIPS и TMS; R 5 выбран из OR', N(R')2, N(R')(C1-C4алкокси); и R' выбран из C1 6алкила и С710 аралкила, L является стереоспецифической уходящей группой. Предложен способ синтеза соединения формулы 5, включающий удаление защитных групп с гидроксильных групп предшественника. Предложены способ получения соединения формулы 14 и способ получения соединения формулы 26, которые включают наращивание цепи предшественника путем взаимодействия с соединением СН3С(O)R 5, где R5 представляет собой группу, выбранную из OR', N(R')2, N(R')(С 14алкокси); и R' представляет собой C16алкил и С710аралкил. Предложены способ получения соединения формулы 19 и способ получения соединения формулы 30, которые включают наращивание цепи предшественника путем взаимодействия с этилмагнийбромидом. Предложена фармацевтическая композиция с цитотоксической активностью на основе соединения формулы I. Предложено применение соединения формулы I для получения лекарственного препарата для лечения опухоли. Технический результат - соединение формулы I с цитотоксической активностью, способ их получения. 12 н. и 35 з.п. ф-лы, 1 табл.

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

(56) (продолжение):

CLASS="b560m"reaction of a chiral beta, gamma-unsaturated methyl ketone. Organic Letters, 1999, 1(1): 1999:95-8. TAYLOR R.E. et al. Zirconium-mediated allylations: a diastereoselective approach to the myriaporones. Abstracts of Papers American Chemical Society, 1999, 218(1-2):591. TAYLOR R.E. et al. "Synthetic efforts toward the total synthesis of myriaporone 1" Abstracts of Papers American Chemical Society, 1999, 218(1-2):621. ZHENG B.Z. Studies on the synthesis of myriaporones: stereoselective synthesis of the C5-C13 fragment starting from D-glucose via regioselective reductive opening of methoxybenzylidene acetal. Chemical & Pharmaceutical Bulletin. Japan, 2000, 48(11):1761-5. EVANS D.A. et al. Total synthesis of the macrolide antibiotic cytovaricin. J. Am. Chem. Soc., 1990, 112:7001-31. RU 2158268 C2, 27.10.2000.

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

Формула изобретения

1. Соединение мириапоронов общей формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в котором каждую из замещающих групп, обозначенных R, независимо выбирают из группы, включающей H, SiR' 3, SOR', SO2R', C(=O)R' или незамещенный или замещенный C1 6алкил;

группу R' выбирают из C 16алкильной группы; а

группу R'' выбирают из группы, включающей CH 2OR, C16алкил, C16галогеналкил, C26алкенил или C16алкилиден;

заместителями являются алкоксигруппы, при условии, что соединение не является одним из следующих соединений

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

2. Соединение по п.1 со следующей стереохимией

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

3. Соединение по п.1, где R'' представляет собой СН2ОН

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

которое может существовать в виде смеси изомера кетона и изомера полукеталя, или в виде одной из двух изомерных форм.

4. Соединение по п.3 со следующей стереохимией

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

5. Соединение по п.4 со следующей стереохимией

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

6. Соединение по п.4 со следующей стереохимией

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

7. Соединение по п.1 или 2, в котором R'' представляет собой C1 6алкилиден.

8. Соединение по любому из пп.3-6, в котором, по меньшей мере, одним из заместителей R является C(=O)R'.

9. Соединение по п.8, имеющее формулу 47

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

10. Соединение по п.1, в котором, по меньшей мере, одиним из заместителей R является SiR' 3, SOR', SO2R', C(=O)R' или незамещенный или замещенный C1 6алкил.

11. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере, один из заместителей R является водородом.

12. Соединение по п.10, имеющее формулу

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в котором R1, R 2, R6 и R7 представляют собой защитные группы для гидрокси, независимо выбранные из TBS (третбутилдиметилсилил), TES (триэтилсилил), TBDPS (третбутилдифенилсилил), TIPS (триизопропилсилил), ТМС (триметилсилил), MOM (СН 3ОСН2), MEM (СН3 ОСН2СН2OCH 2), SEM ((СН3)3 SiCH2СН2OCH 2), ВОМ (бензилоксиметил) или Ас (СН3 СО).

13. Соединение по п.12, имеющее формулу 19

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в котором R1, R 2, R6 и R7 представляют собой защитные группы для гидрокси.

14. Соединение по п.12, имеющее формулу 30

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в котором R1, R 2, R6 и R7 представляют собой защитные группы для гидрокси.

15. Соединение по любому из пп.12-14, в котором R1, R 2, R6 и R7 представляют собой одну и ту же защитную группу.

16. Соединение по любому из пп.12-15, в котором R1, R 2, R6 и R7 выбирают из TBS (tBuMe2Si-), TES (Et 3Si-), MOM (СН3ОСН 2-), MEM (СН3ОСН2 СН2OCH2-), SEM ((СН 3)3SiCH2СН 2OCH2-) и Ас-(СН3 СО-).

17. Соединение по п.16, в котором R 1, R2, R6 и R7 выбирают из TBS (tBuMe 2Si-).

18. Соединение по п.10 или 11, имеющее формулу

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в котором R1 представляет собой защитную группу для гидрокси независимо выбранную из TBS (третбутилдиметилсилил), TES (триэтилсилил), TBDPS (третбутилдифенилсилил), TIPS (триизопропилсилил), ТМС (триметилсилил), MOM (СН 3ОСН2), MEM (СН3 ОСН2СН2ОСН 2), SEM ((CH3)3 SiCH2CH2OCH 2), ВОМ (бензилоксиметил) или Ас (СН3 СО).

19. Соединение по п.18, имеющее формулу 20

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

20. Соединение по п.18, имеющее формулу 31

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

21. Соединение по любому из пп.11-20, в котором R1 является TBS (tBuMe2 Si-).

22. Фармацевтическая композиция, обладающая цитотоксической активностью, содержащая в качестве активного агента в эффективном количестве соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль или его стереоизомер, определенное в любом из пп.1-21, и фармацевтически приемлемый носитель.

23. Применение соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли или его стереоизомера, определенного в любом из пп.1-21, при получении лекарственного препарата для лечения опухоли.

24. Способ синтеза мириапоронового соединения формулы 5 по любому из предшествующих пунктов

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

которое может существовать в виде смеси изомера кетона и изомера полукеталя, или в виде одной из двух изомерных форм;

в котором каждая из замещающих групп, обозначенных R, принимает значения, определенные в п.1;

указанный способ включает снятие защитной группы в промежуточном соединении формулы

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в котором каждую из замещающих групп, обозначенных R, независимо выбирают из группы, включающей Н, SiR' 3, SOR', SO2R', C(=O)R', незамещенный или замещенный C1 6алкил, и в котором одна или каждая группа R, которая станет водородом в соединении 5, в промежуточном соединении является защитной группой;

и в котором группа R' является C 16алкилом и заместителями являются алкоксигруппы.

25. Способ по п.24, в котором более одной группы R в промежуточном соединении является защитной группой.

26. Способ по п.24, который включает снятие, по меньшей мере, одной защитной группы в соединении формулы 19

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в котором R1, R 2, R6 и R7 представляют собой защитные группы для гидрокси.

27. Способ по п.24, который включает снятие, по меньшей мере, одной защитной группы в соединении формулы 30

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в котором R1, R 2, R6 и R7 представляют собой защитные группы для гидрокси.

28. Способ по любому из пп.24-27, в котором удаляют одинаковые защитные группы, которые представляют собой R1, R2, R6 и R 7.

29. Способ по п.24, который включает снятие защитной группы в соединении формулы 20

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в котором R1 представляет собой защитную группу для гидрокси.

30. Способ по п.24, который включает снятие защитной группы в соединении формулы 31

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в котором R1 представляет собой защитную группу для гидрокси.

31. Соединение формулы

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в котором R1, R 2 и R4 представляют собой защитные группы для гидрокси, выбранные из РМВ, бензила, 2,6-диметилбензила, о-нитробензила, 2,6-дихлорбензила, 3,4-дихлорбензила, TBS (трет-бутилдиметилсилил), TES (триэтилсилил), TBDPS (трет-бутилдифенилсилил), TIPS (триизопропилсилил) и TMS (гриметилсилил), а L является стереоспецифической уходящей группой, которая обуславливает хиральность.

32. Соединение по п.31, имеющее формулу 10

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

33. Соединение по п.31, имеющее формулу 22

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

34. Соединение формулы

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в котором R1, R 2, R4 и R6 представляют собой защитные группы для гидрокси, независимо выбранные из РМВ, бензила, 2,6-диметилбензила, о-нитробензила, 2,6-дихлорбензила, 3,4-дихлорбензила, TBS (трет-бутилдиметилсилил), TES (триэтилсилил), TBDPS (трет-бутилдифенилсилил), TIPS (триизопропилсилил) и TMS (триметилсилил); R5 выбирают из группы, включающей OR', N(R')2, N(R')(С 14алкокси); и

R' выбирают из C16алкила и С710аралкила.

35. Соединение по п.34, в котором N(R')(C 1-C4алкокси) представляет собой N(C 16алкил)(С14алкокси).

36. Соединение по п.35, в котором R5 представляет собой N(Me)(MeO).

37. Соединение по п.35, имеющее формулу 14

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

38. Соединение по п.35, имеющее формулу 26

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

39. Способ получения соединения формулы 14, включающий наращивание цепи соединения формулы 13 путем взаимодействия с соединением СН3С(O)R5 , в котором R5 представляет собой группу, выбранную из OR', N(R')2, N(R')(C 14алкокси); и R' представляет собой C16алкил и С710аралкил.

40. Способ получения соединения формулы 26, включающий наращивание цепи соединения формулы 25 путем взаимодействия с соединением СН3С(O)R5, в котором R5 представляет собой группу, выбранную из OR', N(R')2, N(R')(C 14алкокси); и R' представляет собой C16алкил и С710аралкил.

41. Способ получения соединения формулы 19, включающий наращивание цепи соединения формулы 18 путем взаимодействия с этилмагнийбромидом.

42. Способ получения соединения формулы 30, включающий наращивание цепи соединения формулы 29 путем взаимодействия с этилмагнийбромидом.

43. Соединение формулы

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в котором R1, R 2 и R4 представляют собой защитные группы для гидрокси, независимо выбранные из РМВ, бензила, 2,6-диметилбензила, о-нитробензила, 2,6-дихлорбензила, 3,4-дихлорбензила, TBS (трет-бутилдиметилсилил), TES (триэтилсилил), TBDPS (трет-бутилдифенилсилил), TIPS (триизопропилсилил) и TMS (триметилсилил).

44. Соединение по п.43, имеющее формулу 11

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

45. Соединение по п.43, имеющее формулу 23

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

46. Соединение формулы

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в котором R1, R 2 и R4 представляют собой защитные группы для гидрокси независимо выбранные из РМВ, бензила, 2,6-диметилбензила, о-нитробензила, 2,6-дихлорбензила, 3,4-дихлорбензила, TBS (трет-бутилдиметилсилил), TES (триэтилсилил), TBDPS (трет-бутилдифенилсилил), TIPS (триизопропилсилил) и TMS (триметилсилил).

47. Соединение по п.46, имеющее формулу 8

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым аналогам мириапоронов и к их использованию для лечения рака. Настоящее изобретение относится также к общему синтезу мириапоронов и аналогов.

Уровень техники

Мириапороны представляют собой новый класс производных поликетидов морских веществ, выделенных из бриозоанов Myriapora truncata.

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

Описано, что мириапороны обладают противоопухолевой активностью. Полная структура данных родственных соединений была приведена K. L. Rinehart et al., J. Nat. Prod. 1995, 58, 344 и в патенте США № 5514708. Описанные там мириапороны 3 и 4 находятся в форме равновесной смеси между свободным гидроксикетоном и полукеталем, как изображено выше.

Было предпринято несколько безуспешных попыток синтеза мириапоронов, см., например, Taylor, R. E.; Ciavarri, J. C.; Hearn, B. R. "A Divergent Approach the Myriaporones and Tedanolide: Enantioselective Preparation of the Common Intermediate" Tetrahedron Lett. 1998 , 39, 9361; Taylor et al., Org. Lett. 2002, 4, 2853, доступные на Web с 02 августа 2002 г.

Ввиду их интересных биологических свойств существует потребность в предоставлении эффективного стереоконтролируемого общего синтеза мириапоронов и родственных соединений.

Сущность изобретения

В первом аспекте настоящее изобретение направлено на соединения общей формулы I, или их фармацевтически приемлемые соли, производные, пролекарства или стереоизомеры

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в которых каждый из заместителей, обозначенных R, независимо выбирают из группы, включающей H, SiR' 3, SOR', SO2R', C(=O)R', C(=O)OR', C(=O)NR', замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, арил, гетероарил, или аралкил;

группу R' выбирают из замещенной или незамещенной алкильной, замещенной или незамещенной алкенильной, замещенной или незамещенной алкинильной, аминоалкильной, арильной, аралкильной и гетероциклической групп, а

группу R'' выбирают из группы, включающей H, OH, OR', OCOR', SH, SR', SOR', SO2R', NO 2, NH2, NHR', N(R') 2, NHCOR', N(COR')2, NHSO 2R', CN, галогена, C(=O)H, C(=O)R', CO 2H, CO2R', CH2OR, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный галогеналкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкилиден, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил, или замещенный или незамещенный гетероароматический радикал;

при условии, что соединение не является соединением 1, 3 или 4 патента США № 5514708.

Соединение 1 патента США № 5514708 соответствует приведенной выше формуле 1 в описании предшествующего уровня техники.

Согласно исследованиям авторов изобретения, природные соединения 3 и 4 патента США № 5514708 соответствуют соединениям 3а и 4а, описанным в приведенных ниже примерах.

В том случае, когда R'' представляет собой СН2 ОН, соединения формулы I могут существовать в виде смеси изомера кетона и изомера полукеталя (5),

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в которых заместители, обозначенные R, являются определенными выше.

В частности, авторы изобретения предпочитают, чтобы, по меньшей мере, один из заместителей R не являлся водородом. Авторами изобретения найдено, что подобные соединения проявляют повышенную цитотоксичность.

Мириапороны получают из природных источников. Следующей целью настоящего изобретения является предоставление синтетического подхода к получению мириапоронов и их производных. Таким образом, настоящее изобретение направлено на синтез соединений формулы I, определенных выше, включая те из них, в которых все группы R являются Н, и на промежуточные соединения, используемые в процессе синтеза.

Согласно настоящему изобретению предлагаемый способ включает в себя снятие защитной группы в соединении формулы 5а, в котором, по меньшей мере, одна группа R представляет собой защитную группу, с получением соответствующего соединения формулы 5b, в котором, по меньшей мере, одна указанная группа R представляет собой водород. Данный синтетический подход можно использовать для новых и известных мириапоронов.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, включающую в себя соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, производное, пролекарство, или стереоизомер, или промежуточное соединение для его синтеза, и фармацевтически приемлемый носитель.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой использование соединений формулы I, или их фармацевтически приемлемых солей, производных, пролекарств, или стереоизомеров в качестве противоопухолевых агентов.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше.

В данных соединениях заместители могут быть выбраны согласно следующему принципу.

Алкильные группы предпочтительно содержат от 1 до 12 атомов углерода. Один из более предпочтительных классов алкильных групп содержит от 1 до 8 атомов углерода, еще более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода и наиболее предпочтительно 1, 2, 3, или 4 атома углерода. В соединениях настоящего изобретения метил, этил и пропил, включая изопропил, являются особенно предпочтительными алкильными группами. Как использовано здесь, термин алкил, если нет иных изменений, относится как к циклическим, так и к ациклическим группам, хотя циклические группы будут содержать, по меньшей мере, три углеродных члена цикла.

Предпочтительные алкенильные и алкинильные группы в соединениях настоящего изобретения содержат одну или более ненасыщенных связей и от 2 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода, еще более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода и даже более предпочтительно 2, 3, или 4 атома углерода. Используемые здесь термины алкенил и алкинил относятся как к циклическим, так и к ациклическим группам, хотя линейные или разветвленные ациклические группы, как правило, более предпочтительны.

Алкилиденовые группы могут быть разветвленными или неразветвленными и предпочтительно содержат от 1 до 12 атомов углерода. Один из более предпочтительных классов алкилиденовых групп содержит от 1 до 8 атомов углерода, еще более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода и наиболее предпочтительно 1, 2, 3, или 4 атома углерода. В соединениях настоящего изобретения метилиденовая, этилиденовая и пропилиденовая, включая изопропилиденовую, являются особенно предпочтительными алкилиденовыми группами.

Предпочтительные алкилсульфинильные группы в соединениях настоящего изобретения включают в себя группы, содержащие одну или более сульфоксидных (SO) групп и от 1 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода и еще более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. В особенности предпочтительны алкилсульфинильные группы, содержащие 1, 2, 3, или 4 атома углерода.

Предпочтительные алкилсульфонильные группы в соединениях настоящего изобретения включают в себя группы, содержащие одну или более сульфонильных (SO2) групп и от 1 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода и еще более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. В особенности предпочтительны алкилсульфонильные группы, содержащие 1, 2, 3, или 4 атома углерода.

Предпочтительные аминоалкильные группы включают в себя группы, содержащие одну или более первичных, вторичных и/или третичных аминогрупп и от 1 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, еще более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода и еще более предпочтительно 1, 2, 3, или 4 атома углерода. Обычно вторичные и третичные аминогруппы более предпочтительны, чем первичные аминогруппы.

Подходящие гетероциклические группы включают в себя гетероароматические и гетероалициклические группы. Подходящие гетероароматические группы в соединениях настоящего изобретения содержат один, два или три гетероатома, выбранных из N, O или S атомов, и включают в себя, например, кумаринил, включая 8-кумаринил, хинолинил, включая 8-хинолинил, пиридил, пиразинил, пиримидил, фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, индолил, бензофуранил и бензотиазол. Подходящие гетероалициклические группы в соединениях настоящего изобретения содержат один, два или три гетероатома, выбранных из N, O или S атомов, и включают в себя, например, тетрагидрофуранильную, тетрагидропиранильную, пиперидинильную, морфолино- и пирролидинильную группы.

Подходящие арильные группы в соединениях настоящего изобретения включают в себя моно- и полициклические соединения, включая полициклические соединения, содержащие отдельные и/или конденсированные арильные группы. Обычные арильные группы содержат от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец и от 6 до около 18 атомов углерода цикла. Особенно предпочтительные арильные группы включают в себя замещенный или незамещенный фенил, нафтил, дифенил, фенантрил и антрацил.

Приведенные здесь ссылки на замещенные группы в соединениях настоящего изобретения относятся к конкретной группе, обычно алкилу или алкенилу, которые могут быть замещены в одном или более возможных положениях одной или более подходящими группами, например галогеном, таким как фтор, хлор, бром или йод, циано, гидроксилом, нитро, азидо, карбоксамидо, алкильными группами, включая группы, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода и более предпочтительно 1-3 атома углерода, алкенильными и алкинильными группами, включая группы, содержащие одну или более ненасыщенных связей и от 2 до около 12 атомов углерода, или от 2 до около 6 атомов углерода, алкоксигруппами, включая группы, содержащие одну или более связей с кислородом и от 1 до около 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до около 6 атомов углерода, арилокси, таким, как фенокси, алкилтиогруппами, включая группы, содержащие одну или более тиоэфирных связей и от 1 до около 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до около 6 атомов углерода, алкилсульфинильными группами, включая группы, содержащие одну или более сульфинильных связей и от 1 до около 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до около 6 атомов углерода, алкилсульфонильными группами, включая группы, содержащие одну или более сульфонильных связей и от 1 до около 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до около 6 атомов углерода, аминоалкильными группами, такими, как группы, содержащие один или более N атомов и от 1 до около 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до около 6 атомов углерода, арилом, содержащим 6 и более атомов углерода, в частности фенилом, аралкилом, таким, как бензил, гетероциклическими группами, включая гетероалициклические и гетероароматические группы, в особенности содержащие от 5 до 10 атомов цикла, из которых от 1 до 4 являются гетероатомами, более предпочтительно гетероциклическими группами, содержащими 5 или 6 атомов цикла и 1 или 2 гетероатома, или содержащими 10 атомов цикла и от 1 до 3 гетероатомов.

Предпочтительные группы R включают алкил, алкенил и алкинил, которые могут быть замещены в одном или более возможных положениях одной или более подходящими группами, например галогеном, таким, как фтор, хлор, бром и йод, в особенности, общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 -хлор или перфтор, аминоалкильными группами, такими, как группы, содержащие один или более атомов N и от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, арилом, содержащим 6 или более атомов углерода, в частности фенилом, аралкилом, таким, как бензил, гетероциклическими группами, включая гетероалициклические и гетероароматические группы, в особенности содержащие от 5 до 10 атомов цикла, из которых от 1 до 4 являются гетероатомами, более предпочтительно гетероциклическими группами, содержащими 5 или 6 атомов цикла и 1 или 2 гетероатома или содержащими 10 атомов цикла и от 1 до 3 гетероатомов, при этом гетероциклические группы необязательно замещены одним или более заместителями, в особенности амино, таким, как диметиламино или кето.

Термин «фармацевтически приемлемые соли, производные, пролекарства» относится к любой фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, сольвату, гидрату или любому другому соединению, которое при введении реципиенту способно дать (непосредственно или косвенно) описанное здесь соединение. Однако понятно, что в рамки данного изобретения входят также не фармацевтически приемлемые соли, поскольку их можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей. Получение солей, пролекарств и производных можно осуществить способами, известными в данной области техники.

Например, фармацевтически приемлемые соли предоставленных здесь соединений получают из исходных соединений, содержащих основную или кислотную группу, обычными химическими способами. Как правило, подобные соли получают, например, вводя во взаимодействие данные соединения в форме свободной кислоты или свободного основания со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или органическом растворителе, или в их смеси. Обычно предпочитают неводные среды, например эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Примеры солей присоединения кислоты включают в себя соли присоединения минеральных кислот, например такие, как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, нитрат, фосфат, и соли присоединения органических кислот, такие, например, как ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат и п-толуолсульфонат. Примеры солей присоединений оснований включают в себя неорганические соли, например такие, как соли натрия, калия, кальция и аммония, и соли органических оснований, например таких, как этилендиамин, этаноламин, N,N-диалкиленэтаноламин, триэтаноламин и соли основных аминокислот.

Соединения данного изобретения могут находиться в кристаллическом состоянии либо в виде свободных соединений, либо в виде сольватов (например, гидратов) и подразумевается, что в рамки настоящего изобретения входят обе формы. Методы сольватирования общеизвестны в данной области техники.

Любое соединение, являющееся пролекарством соединения формулы I, соответствует рамкам и духу настоящего изобретения. Термин «пролекарство» использован в его самом широком смысле и включает в себя такие производные, которые превращаются in vivo в соединения данного изобретения. Подобные производные легко может представить себе специалист в данной области техники и они включают, например, соединения, в которых свободная гидроксигруппа переведена в сложноэфирное производное.

Соединения настоящего изобретения, представленные описанной выше формулой I, могут включать энантиомеры в зависимости от их асимметрии или диастереоизомеры. Отдельные изомеры и смеси изомеров входят в рамки настоящего изобретения.

В одном из аспектов настоящее изобретение распространяется на соединения формулы I, отличающиеся от известных мириапоронов в том, что касается одного или более положений стереохимии. Таким образом, в данном аспекте соединения представляют собой изомеры и изомерные производные.

Предпочтительной стереохимией соединений формулы I является

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

В случае, когда R'' является СН 2ОН, предпочтительной стереохимией соединений формулы (5) является

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

Особенно предпочтительными являются соединения со следующей стереохимией:

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

и

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

Авторами изобретения найдено, что данные конкретные группы соединений проявляют улучшенные биологические свойства.

В следующем предпочтительном варианте осуществления R'' представляет собой замещенный или незамещенный алкилиден.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления соединений формулы (5), по меньшей мере, один из заместителей R является С(=О)R'. Особенно предпочтительным является соединение формулы (47):

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

В следующем варианте осуществления соединений формулы I или формулы (5), по меньшей мере, один из заместителей R не является водородом. Подходящим образом каждая группа, не являющаяся водородом, представляет собой защитную группу, которая может быть одинаковой или различной.

Предпочтительны соединения следующей формулы:

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в которой R1, R 2, R6 и R7 являются защитными группами для гидрокси.

В особенности предпочтительными являются соединения формулы (19):

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в которой R1, R 2, R6 и R7 являются защитными группами для гидрокси;

и формулы (30):

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в которой R1, R 2, R6 и R7 являются защитными группами для гидрокси.

Подходящим образом R1, R2, R 6 и R7 являются одинаковыми защитными группами. Их можно выбрать из числа TBS (tBuMe 2Si-), TBDPS (tBuPh2Si-), TES (Et 3Si-), MOM (CH3OCH 2-), MEM (CH3OCH2 CH2OCH2-), SEM ((CH 3)3SiCH2CH 2OCH2-) и Ac- (CH 3CO-). Особенно предпочтительными являются TBS (tBuMe 2Si-) или TBDPS (tBuPh2Si-).

Предпочтительными являются также соединения следующей формулы:

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в которой R1 является защитной группой для гидрокси.

В особенности предпочтительны соединения формул (20) и (31):

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

В приведенных выше соединениях R 1 подходящим образом является TBS (tBuMe 2Si-).

В настоящем изобретении также предоставлен способ синтеза мириапоронового соединения формулы (5):

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

которое может существовать в виде смеси изомера кетона и изомера полукеталя или в виде одной из этих двух изомерных форм;

в котором каждую из замещающих групп, обозначенных R, независимо выбирают из группы, включающей H, SiR' 3, SOR', SO2R', C(=O)R', C(=O)OR', C(=O)NR', замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, арил, гетероарил, или аралкил, и в котором, по меньшей мере, одна группа R является водородом;

и в котором группу R' выбирают из замещенной или незамещенной алкильной, замещенной или незамещенной алкенильной, замещенной или незамещенной алкинильной, аминоалкильной, арильной, аралкильной и гетероциклической групп;

который включает снятие защитной группы в промежуточном соединении формулы:

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в котором каждую из замещающих групп, обозначенных R, независимо выбирают из группы, включающей H, SiR' 3, SOR', SO2R', C(=O)R', C(=O)OR', C(=O)NR', замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, арил, гетероарил или аралкил, и в котором одна или каждая группа R, которая должна стать водородом в соединении 5, в промежуточном соединении является защитной группой;

и в котором группа R' аналогична определенной.

Подходящим образом в промежуточном соединении более одной группы R являются защитными.

Способ изобретения может включать в себя снятие, по меньшей мере, одной защитной группы в соединении формулы (19):

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в котором R1, R 2, R6 и R7 являются защитными группами для гидрокси.

Родственный способ данного изобретения может включать в себя снятие, по меньшей мере, одной защитной группы в соединении формулы (30):

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в котором R1, R 2, R6 и R7 являются защитными группами для гидрокси.

Подходящим образом R1, R2, R 6 и R7 являются одинаковыми защитными группами и их удаляют.

Другой способ изобретения включает в себя снятие защитной группы в соединении формулы (20):

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в котором R1 является защитной группой для гидрокси.

Родственный способ данного изобретения включает в себя снятие защитной группы в соединении формулы (31):

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в котором R1 является защитной группой для гидрокси.

Кроме того, в изобретении предоставлен способ синтеза мириапоронового соединения формулы I:

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в котором заместители R и R'' аналогичны описанным выше для формулы I;

который включает в себя получение производного соединения формулы (5):

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

которое может существовать в виде смеси изомера кетона и изомера полукеталя или в виде одной из этих двух изомерных форм;

и в котором заместители аналогичны описанным в п. 25.

Кроме того, в изобретении предоставлены соединения следующей формулы:

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в котором R1, R 2 и R4 являются защитными группами для гидрокси, а L представляет собой стереоспецифическую уходящую группу, наводящую хиральность.

Предпочтительными являются соединения формул (10) и (22):

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

Кроме того, в изобретении предоставлены соединения следующей формулы:

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в которых R1, R 2, R4 и R6 являются защитными группами для гидрокси;

R 5 выбирают из группы, включающей H, SOR', SO 2R', C(=O)R', C(=O)OR', C(=O)NR', замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, арил, гетероарил или аралкил;

а R' имеет значение, аналогичное определенному в п. 1.

Предпочтительными являются соединения формул (14) и (26):

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

В изобретении также предоставлен способ получения соединения формулы (14), включающий в себя наращивание цепи в соединении формулы (13), способ получения соединения формулы (26), включающий в себя наращивание цепи в соединении формулы (25), способ получения соединения формулы (19), включающий в себя наращивание цепи в соединении формулы (18) и способ получения соединения формулы (30), включающий в себя наращивание цепи в соединении формулы (29).

Кроме того, в изобретении представлены соединения следующей формулы:

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в которых R1, R 2 и R4 являются защитными группами для гидрокси.

Предпочтительными являются соединения формул (11) и (23):

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

Кроме того, в изобретении представлены соединения следующей формулы:

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

в которых R1, R 2 и R4 являются защитными группами для гидрокси.

Предпочтительными являются соединения формулы (8):

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

Соединения настоящего изобретения можно синтезировать из промежуточного соединения 6, описанного W. R. Roush et al., Org. Lett. 1999, 1, 95, или из его стереоизомеров.

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

Способ получения соединений формулы I приведен на схеме 1.

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

Схема 1

Для обсуждения данной схемы атомам углерода в каждой взятой в отдельности молекуле приписан номер, соответствующий их конечному положению в конечном продукте формулы I с использованием системы нумерации, приведенной ранее для известного соединения 3/4. Схема 1 включает

- защиту соединения 6 с получением защищенного соединения 7. Данную защиту осуществляют при помощи соответствующего реагента для выбранной защитной группы (такого, как TBSCl, TESOTf, MOMBr или tBu 2Si(OTf)2) в условиях, соответствующих известным методикам органического синтеза (например, имидазол, DIPEA, или 2,6-лутидин в ДМФА или CH2Cl 2), рассматриваются также альтернативные защитные группы,

- превращение терминальной винильной группы при 6 и 7 атомах углерода в альдегид в соединении (8). Это превращение осуществляют озонолизом данной винильной группы (например, при действии О 3 в CH2Cl2 при -78°С) или за счет образования соответствующего дигидроксипроизводного (например, при действии NMO, OsO4 в смеси ТГФ:Н2О) и расщепления данного диола (например, NaIO4 в смеси ТГФ:Н2 О) в соответствующий альдегид,

- взаимодействие с оксазолидиноном 9 с получением соединения 10. Оксазолидинон 9 переводят в соответствующий енолят (например, при действии Bu2BOTf и Et3N в CH2Cl 2 при -78°С) и прибавляют к 8 при низкой температуре (-30°С), получая 10. В рамках защиты данного изобретения рассматриваются также другие стереоспецифические уходящие группы, наводящие требуемую хиральность,

- восстановление соединения 10 с получением 17-гидроксиметильной боковой цепи в соединении 11. Данное восстановление проводят при действии соответствующего реагента (такого, как LiBH4) в условиях (например, в смеси ТГФ:Н2О, или в CH 2Cl2) по известным методикам органического синтеза, хотя в рамках защиты данного изобретения рассматриваются также другие восстанавливающие агенты,

- последующую защиту 17-гидроксигруппы с получением соединения 12. Данную защиту осуществляют при помощи соответствующего реагента для выбранной защитной группы (такого, как TBSCl, TESCl, MEMCl или SMCl) в условиях, соответствующих известными методиками органического синтеза (например, имидазол, DIPEA, DMAP, или Et3N в ДМФА, или CH 2Cl2), при этом в изобретении рассматриваются также другие защитные группы,

- превращение терминальной винильной группы при 4 и 5 атомах углерода в альдегид в соединении 13. Данное превращение осуществляют озонолизом данной винильной группы (например, при действии О3 в CH 2Cl2 при -78°С), или за счет образования соответствующего дигидроксипроизводного (например, при действии NMO, OsO4 в смеси ТГФ:Н 2О) и расщепления данного диола (например, NaIO 4 в смеси ТГФ:Н2О или Pb(OAc) 4 в толуоле) в соответствующий альдегид,

- наращивание цепи при 5 атоме углерода с получением соединения 14. В иллюстративном примере выбранный реагент (СН3С(О)N(CH 3)OCH3) переводят в соответствующий енолят ([(СН3)3Si] 2NLi в ТГФ при -78°С) и прибавляют к 13 при низкой температуре (-78°С), получая 14, при этом для достижения той же цели также можно использовать альтернативные методики наращивания цепи, известные специалисту в данной области техники,

- последующую защиту 5-гидроксигруппы с получением соединения 15. Данную защиту осуществляют при помощи соответствующего реагента для выбранной защитной группы (такого, как TBSOTf) в условиях (2,6-лутидин в CH2Cl2 ), соответствующих известным методикам. Можно также использовать альтернативные защитные группы,

- окисление гидроксигруппы при 7 атоме углерода для получения соединения 16. Данное окисление проводят при помощи соответствующего реагента (такого, как перйодинан Десс-Мартина) в условиях, соответствующих известным методикам органического синтеза (например, в CH2Cl 2),

- снятие защиты с 13-защищенной гидроксигруппы с получением соединения 17 со снятой терминальной защитой. Данное снятие защиты проводят при помощи соответствующего реагента (например, DDQ) для выбранной защитной группы (например, РМВ) в условиях, соответствующих известным методикам (например, в смеси CH 2Cl2:H2O),

- формирование терминальной олефиновой группы путем наращивания цепи за счет 14 и 15 атомов углерода с получением соединения 18. Данное превращение осуществляют в две стадии: а) окисление первичной гидроксигруппы в соответствующий альдегид при действии выбранного реагента (например, перйодинана Десс-Мартина) и b) образование цис-двойной связи по реакции Виттига или Хорнера-Водсворта-Эммонса в стандартных условиях, при этом для достижения той же цели также можно использовать альтернативные методы наращивания цепи, известные специалисту в данной области техникик,

- образование, в том случае, если таковой еще отсутствует, 7-кето-заместителя в соединении 19. Данное окисление проводят при помощи соответствующего реагента (такого, как перйодинан Десс-Мартина) в условиях, соответствующих известным методикам органического синтеза (например, в CH 2Cl2),

- наращивание цепи за счет атомов углерода 1 и 2, если оно еще отсутствует в соединении 19. Данное расширение проводят при помощи соответствующего реагента (такого, как BrMgEt) в условиях, соответствующих известным методикам органического синтеза (например, в ТГФ),

- частичное или полное снятие защиты, приводящее к соединению 20 или 4/3. Данное снятие защиты проводят при помощи соответствующего реагента (такого, как TBAF или AcOH) для выбранной защитной группы (например, TBS) в условиях, соответствующих известным методикам (например, в CH2Cl2),

- и необязательная дериватизация с получением производного, представленного как соединение (I), в котором, по меньшей мере, один R не является водородом, например, реакцией с Ас2О, любым алкилкарбонилхлоридом, или ангидридом в присутствии соответствующего основания (например, Et3N) в любом подходящем растворителе, например таком, как CH2Cl 2.

Кроме того, из промежуточного соединения 8 получают различные изомерные синтетические мириапороны при использовании другой стереоспецифической уходящей группы, например при использовании (S)-оксазолидинона вместо (R)-оксазолидинона. Способ получения данных соединений представлен на схеме 2.

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

Схема 2

В схему реакции 2 входят те же реакции, что и реакции из схемы 1, с другой стереохимией оксазолидинона 9.

Цель данного изобретения состоит в предоставлении первого общего синтеза мириапоронов 3 и 4 и получении из этих соединений или предшествующих промежуточных соединений других соединений формулы I. Данный синтез предпочтительно позволил бы получать наибольшие возможные количества мириапоронов 3 и 4 при помощи простых подходов и способов. Данный синтез также дал бы возможность получать наибольшее возможное число определенных производных мириапоронов 3 и 4. Кроме того, данный синтез предпочтительно происходил бы стереоселективно, так что можно было бы получать четыре диастереоизомера мириапоронов 3 и 4 в индивидуальном состоянии. Следующая цель изобретения заключается в предоставлении некоторых промежуточных соединений общего синтеза, что сделает синтез гибким, насколько это возможно и, таким образом, позволит получать широкий ряд производных.

В предыдущих схемах реакций защитные группы для гидроксигрупп R1, R 2, R4, R6 и R7 могут представлять собой любой пример защитной группы для гидроксигруппы, приведенный в "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G. Wuts, Ed. Wiley-Interscience, 3rd Edition. Примеры защитных групп для гидроксигрупп приведены в следующем перечне:

Простые эфирыЗащита ОН-группы

(Аббревиатура)
Метиловый  
Метоксиметиловый MOM
Бензилоксиметиловый BOM
Метоксиэтоксиметиловый MEM
2-(Триметилсилил)этоксиметиловый SEM
Метилтиометиловый MTM
Фенилтиометиловый PTM
Азидометиловый  
Цианометиловый  
2,2-Дихлор-1,1-дифторэтиловый  
2-Хлорэтиловый  
2-Бромэтиловый  
Тетрагидропиранильный THP
1-Этоксиэтиловый EE
Фенациловый  
4-Бромфенациловый  
Циклопропилметиловый  
Аллиловый  
Пропаргиловый  
Изопропиловый  
Циклогексиловый  
Третбутиловый  
Бензиловый  
2,6-Диметилбензиловый  
4-Метоксибензиловый MPM или PMB
О-Нитробензиловый  
2,6-Дихлорбензиловый  
3,4-Дихлорбензиловый  
4-(Диметиламино)карбонилбензиловый  
4-Метилсульфинилбензиловый Msib
9-Антрилметиловый  
4-Пиколиловый  
Гептафтор-п-толиловый  
Тетрафтор-4-пиридиловый  
Триметилсилиловый TMS
Третбутилдиметилсилиловый TBDMS
Третбутилдифенилсилиловый TBDPS
Триизопропилсилиловый TIPS
Сложные эфиры  
Арилформиат  
Арилацетат  
Ариллевулинат  
Арилпивалоат ArOPv
Арилбензоат  
Арил-9-фторкарбоксилат  
Арилметилкарбонат  
1-Адамантилкарбонат  
Третбутилкарбонат BOC-OAr
4-Метилсульфинилбензилкарбонат Msz-Oar
2,4-Диметилпент-3-илкарбонат Doc-Oar
Арил-2,2,2-трихлорэтилкарбонат  
Арилвинилкарбонат  
Арилбензилкарбонат  
Арилкарбамат  
Диметилфосфинил Dmp-OAr
Диметилфосфинотиоил Mpt-OAr
Дифенилфосфинотиоил Dpt-Oar
Арилметансульфонат  
Арилтолуолсульфонат  
Арил-2-формилбензолсульфонат  

Предпочтительными R2, R4, R 6 и R7 являются TBS (tBuMe 2Si-), TBDPS (tBuPh2Si-), TES (Et 3Si-), MOM (CH3OCH 2-), MEM (CH3OCH2 CH2OCH2-), SEM ((CH 3)3SiCH2CH 2OCH2-) и Ас-, а более предпочтительными являются TBS и TBDPS. Кроме того, предпочтительно, чтобы R 2, R4, R6 и R7 являлись одинаковыми защитными группами. Предпочтительным R1 является PMB (п-МеО-Ph-CH 2-). Реакции защиты и снятия защиты, представленные на предшествующих схемах реакций, проводят согласно состоянию данной области техники.

Представленную на схемах группу R 3 выбирают из группы, включающей H, OH, =O, OR', OSiR', OSOR', OSO2R', OCOR', OCOOR', CONR', NHR' и NR'R'. R' имеет значение, аналогичное определенному в формуле I. Предпочтительный R 3 является гидрокси или =О.

Группу, представленную на схемах как R5, выбирают из группы, включающей H, SOR', SO2R', C(=O)R', C(=O)OR', C(=O)NR', замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, арил, гетероарил, или аралкил. И R' имеет значение, аналогичное определенному в формуле I. Предпочтительный R 5 является С16 , а более предпочтительный - этилом.

Тождественность соединений 9 и 21 можно изменить, получая соединения 11 и 23 из соединения 8 другими способами, в соответствии с состоянием данной области техники.

Относительную стереохимию при атомах С-8-С-12 соединений 3 и 4 считают аналогичной той, которая описана в патенте № 5514708, 1996, исходя из сопоставления приведенных там констант спин-спинового взаимодействия. Кроме того, стереохимия описанного выше исходного соединения 6 была уже указана W.R. Roush et al., Org. Lett. 1999, 1, 95.

Для подтверждения данной информации стереохимия указанных атомов углерода была установлена на основании экспериментов NOESY и COSY на продукте 33 раскрытия внутримолекулярного эпоксида, полученного в две стадии из 11а (схема 3).

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

Схема 3

Абсолютная конфигурация атомов от С-8 до С-12 была легко установлена при помощи NOE экспериментов. Вывод об относительной син-конфигурации при С-11-С-12 был сделан на основании константы спин-спинового взаимодействия (J=1,5 Гц). Сигнал NOE между Н-11 и Н-14 указывает на то, что оба атома должны находиться в аксиальных положениях.

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

Вывод об относительной антиконфигурации при С-6-С-7 был сделан на основании небольшой величины константы спин-спинового взаимодействия ацетонида 34, полученного из соединения 11а (схема 4).

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

Схема 4

Наконец, стереохимия соединений 3а, 3b, 4a и 4b при С-5 была установлена при помощи превращения 1,3-диола 15а и 15b в 1,3-син и антиацетониды соответственно (схема 5).

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

Схема 5

Стереохимия ацетонидов син- и анти-1,3-диолов была установлена в соответствии с S.D. Rychnovsky et al., J. Org. Chem, 1993, 58, 3511-3515 исходя из химических сдвигов 13С метильных групп ацеталя. Как правило, сдвиги ацетальных метилов ацетонидов син-1,3-диола находятся при 19 и 30 м.д. соответственно, тогда как сдвиги обоих метилов анти-ацетонидов находятся примерно при 25 м.д. В самом деле, авторы изобретения проверили надежность данного метода, поскольку в спектре ЯМР 13С син-ацетонида 35b аксиальная метильная группа проявляется приблизительно при 20,2 м.д, а экваториальная метильная группа приблизительно при 30,0 м.д., тогда как в спектре 13С антиацетонида 35а обе метильные группы проявляются при 24,4 и 25,2 м.д.

К сожалению, определить стереохимию 3с, 3d, 4c и 4d, получив ацетониды 26а и 26b, оказалось невозможно, поскольку данные соединения нельзя было разделить обычными методами. В этих случаях конфигурация положения С-5 была установлена при помощи превращения 11а в 1,3-диолы 38а и 38b, которые можно легко разделить. После нескольких реакций данные соединения приводят к известным промежуточным соединениям 27с и 27d соответственно. Стереохимия этих соединений была установлена на основании химических сдвигов 13С соответствующих ацетонидов 36а (общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 =24,1, 25,0 м.д.) и 36b (общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 =19,7, 29,9 м.д.) (схема 6).

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

Схема 6

Вывод об относительной стереохимии Н-5 и Н-6 в мириапоронах 3 и 4 был сделан при изучении констант спин-спинового взаимодействия между протонами шестичленных циклов полукетальных монозащищенных мириапоронов 20 и 31 (схема 7).

В случае 20а и 31b, Н-4 при общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 =1,73 и 1,58 м.д. соответственно, где оба имеют константы спин-спинового взаимодействия 14,5, 3,5 Гц, была приписана аксиальная конфигурация. Прочие Н-4 со смещенным в сильное поле химическим сдвигом при общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 2,02 и 2,03 м.д. для каждого соединения, имеют константы спин-спинового взаимодействия 14,0, 3,5 Гц и 14,5, 3,5 Гц соответственно. Данные величины указывают на то, что протон Н-5 должен быть экваториальным.

Аналогичным образом, константы спин-спинового взаимодействия между Н-5 и Н-6 в обоих случаях составляют около 2 Гц, вновь свидетельствуя о том, что Н-5 должен быть экваториальным. Таким образом, был сделан вывод о син относительной стереохимии Н-5 и Н-6.

С другой стороны, спектры ЯМР 1 Н соединений 20b и 31а отличаются от соединений 20а и 31b по величине констант спин-спинового взаимодействия и, в первую очередь, по химическому сдвигу. Для данных соединений константы спин-спинового взаимодействия между Н-4(акс) и Н-5 составляют около 12, 13 Гц, указывая на то, что Н-5 должен быть аксиальным.

Кроме того, константы спин-спинового взаимодействия между Н-5 и Н-6 согласуются с тем фактом, что Н-6 находится в аксиальном положении для минимального взаимодействия и, следовательно, делается вывод об антиотносительной стереохимии Н-5 и Н-6.

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

Схема 7

Стереохимию при С-3 в полукетальных соединениях нельзя было определить при помощи NOE экспериментов. На схеме 7 полукетальную гидроксильную группу при С3 произвольно поместили в экваториальном положении.

Другим, в особенности предпочтительным, вариантом осуществления настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, применимые в качестве противоопухолевых агентов, содержащие в качестве активного ингредиента соединение или соединения данного изобретения, а также способы их получения.

Важной особенностью описанных выше соединений формулы I является их биологическая активность и, в частности, их цитотоксическая активность. При помощи данного изобретения авторы предоставляют новые фармацевтические композиции соединений общей формулы I, обладающие цитотоксической активностью, и их использование в качестве противоопухолевых агентов. Таким образом, в настоящем изобретении предоставлены также фармацевтические композиции, содержащие соединение данного изобретения, его фармацевтически приемлемые соли, производные, пролекарства или стереоизомеры с фармацевтически приемлемым носителем.

Примеры фармацевтических композиций включают в себя любую твердую форму (таблетки, пилюли, капсулы, гранулы и так далее) или жидкость (растворы, суспензии, или эмульсии) с подходящей композицией для перорального, местного или парентерального введения.

Введение соединений или композиций настоящего изобретения можно осуществлять при помощи любого подходящего способа, такого как внутривенное вливание, пероральный препарат, внутрибрюшинный и внутривенный препарат. Авторы предпочитают, чтобы использовались продолжительности вливаний до 24 часов, более предпочтительно 2-12 часов, при этом наиболее предпочтительно 2-6 часов. В особенности предпочтительны небольшие продолжительности вливаний, которые позволят проводить лечение без ночного пребывания в больнице. Однако при необходимости вливание может длиться от 12 до 24 часов или даже дольше. Вливание можно проводить с подходящими интервалами, скажем, от 1 до 4 недель. Фармацевтические композиции, содержащие соединения изобретения, можно доставлять путем липосомного или наносферного инкапсулирования, при помощи препаратов с продолжительным высвобождением или другими стандартными способами доставки.

Точная дозировка соединений будет изменяться в соответствии с конкретным препаратом, способом применения и конкретным участком, хозяином и опухолью, подлежащей лечению. Во внимание будут приниматься другие факторы, такие, как возраст, масса тела, пол, питание, время введения, скорость экскреции, состояние хозяина, сочетания лекарственных препаратов, чувствительности реакций и тяжесть заболевания. Введение можно осуществлять непрерывно или периодически в пределах максимально переносимой дозы.

Соединения и композиции данного изобретения можно применять совместно с другими лекарственными средствами для получения комбинационной терапии. Другие лекарственные средства могут составлять часть той же композиции или представлять собой отдельную композицию для введения в то же время или в другое время.

Противоопухолевая активность данных соединений включает, помимо прочего, лейкемию, рак легких, рак ободочной кишки, рак почки, рак предстательной железы, рак матки, рак груди, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, саркомы и меланомы.

Далее настоящее изобретение будет объяснено при помощи следующих примеров, которые не являются ограничивающими. Можно видеть, что данная методология позволяет проводить синтез мириапороновых соединений с требуемой стереспецифичностью.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Соединение 7а

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 6 (3,51 г, 7,8 ммоль) в CH 2Cl2 (40 мл) добавляли имидазол (1,59 г, 23,4 ммоль) и TBSCl (1,76 г, 11,7 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 3 ч. Прибавляли 0,1 N HCl до рН 4-5 и экстрагировали смесь CH2 Cl2 (2х). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 , фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 10:1), получая соединение 7а (3,44 г, 78%) в виде бесцветного масла.

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,23 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 6,86 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 5,83 (м, 1H), 4,99 (дд, J= 10,5, 1,8 Гц, 1H), 4,86 (дд, J= 17,4, 2,1 Гц, 1H), 4,42 (c, 2H), 3,80 (c, 3H), 3,44 (м, 2H), 3,33 (д, J= 6,6 Гц, 1H), 2,47 (д, J= 9,6 Гц, 1H), 2,24 (м, 1H), 1,75 (м, 1H), 1,08 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 0,91 (c, 9H), 0,88 (c, 9H), 0,13 (c, 3H), 0,04 (c, 3H), 0,02 (c, 3H), 0,01 (c, 3H).

13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 159,1, 136,2, 130,3, 129,1, 117,1, 113,7, 72,9, 72,6, 64,9, 64,6, 63,9, 55,2, 51,3, 33,1, 25,9, 25,8, 18,2, 18,1, 14,9, 13,3, -4,2, -5,3, -5,4, -5,5. MC (ESI) m/z: 587 (М+23) +.

[общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 ]25 D -9,5 (c 0,52, CH2Cl2).

Rf = 0,61 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 2: Соединение 7b

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

Соединение 7b получали в виде бесцветного масла так же, как 7b из соответствующего предшественника 6 по методике, описанной W. Roush et al., Org. Lett. 1999, 1, 95, при использовании TESOTf вместо TBSOTf в эквивалентных количествах на стадии защиты вторичного спирта.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,24 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 6,87 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 5,92-5,80 (м, 1H), 5,02 (дд, J= 10,2, 1,8 Гц, 1H), 4,90 (дд, J= 17,4, 1,8 Гц, 1H), 4,42 , 2H), 3,78 (с, 3H), 3,56-3,42 (м, 3H), 3,38-3,34 (м, 2H), 2,52 (д, J= 9,0 Гц, 1H), 2,27-2,23 (м, 1H), 1,81-1,76 (м, 1H), 1,27 (с, 3H), 1,10 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 0,98 (т, J= 7,8 Гц, 9H), 0,90 (с, 9H), 0,71-0,62 (м, 6H), 0,05 (с, 3H), 0,04 (с, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 159,1, 136,4, 130,2, 129,0, 116,8, 113,6, 76,9, 72,8, 72,6, 64,7, 64,6, 63,8, 55,0, 51,1, 33,2, 25,7, 18,0, 14,8, 13,1, 6,9, 4,8, -5,3, -5,5.

МС (ESI) m/z: 587 (М+23) +, 565 (М+1)+.

R f= 0,62 (Hexane:EtOAc, 4:1).

Пример 3: Соединение 7с

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 6 (450 мг, 1 ммоль) в CH 2Cl2 (20 мл) добавляли DIPEA (1,74 мл, 10 ммоль) и MOMBr (0,45 мл, 5 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч. Затем прибавляли насыщенный раствор NH4Cl и экстрагировали смесь CH2Cl2 (2×30 мл). Объединенные органические слои сушили над Na 2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 10:1), получая соединение 7с (250 мг, 51%) в виде бесцветного масла.

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,24 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 6,87 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 5,90-5,78 (м, 1H), 5,04 (дд, J= 10,2, 2,1 Гц, 1H), 4,95 (дд, J= 17,4, 2,1 Гц, 1H), 4,56 (с, 2H), 4,43 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,51-3,40 (м, 1H), 3,37-3,34 (м, 4H), 3,33 (с, 3H), 2,52 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,43-2,40 (м, 1H), 1,79-1,65 (м, 1H), 1,25 (с, 3H), 1,09 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 0,91 (с, 9H), 0,14 (с, 3H), 0,04 (с, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 159,4, 136,4, 130,6, 129,4, 117,6, 114,0, 96,8, 78,2, 73,1, 72,7, 69,0, 64,8, 64,7, 55,6, 55,5, 49,2, 33,4, 26,2, 18,5, 15,2, 13,5, -3,9, -5,3.

Rf = 0,52 (Нех:EtOAc, 4:1).

Пример 4: Соединение 7d

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору соответствующего диола (581 мг, 1,73 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли 2,6-лутидин (0,61 г, 5,2 ммоль) и t-Bu 2Si(OTf)2 (9,48 мл, 2,6 ммоль) при 0°С. Затем прибавляли насыщенный водный раствор NH 4Cl и экстрагировали смесь CH2Cl 2 (2×30 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 10:1), получая соединение 7d (330 мг, 40%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,23 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 6,87 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 6,40 (ддд, J= 17,1, 9,9, 8,7 Гц, 1H), 5,10 (дд, J= 10,5, 1,8 Гц, 1H), 5,06 (дд, J= 17,1, 1,8 Гц, 1H), 4,41 (с, 2H), 4,35 (дд, J= 11,1, 3,0 Гц, 1H), 4,06 (д, J= 3,0 Гц, 1H), 4,00 (дд, J= 11,1, 2,4 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,34 (д, J= 6,3 Гц, 2H), 2,72 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,41-2,37 (м, 1H), 1,78-1,73 (м, 1H), 1,28 (с, 3H), 1,09 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 1,07 (с, 9H), 1,05 (с, 9H).

13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 159,4, 136,9, 130,7, 129,2, 116,9, 114,0, 79,6, 73,1, 72,8, 70,4, 63,7, 62,3, 55,5, 47,0, 33,3, 28,6, 27,7, 23,5, 21,0, 15,1.

МС (ESI) m/z: 499 (М+23)+.

Rf= 0,41 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 5: Соединение 8а

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

В раствор 7а (21,94 г, 38,7 ммоль) в CH 2Cl2 (150 мл) барботировали ток О 3 в течение 50 мин при -78°С. После этого прибавляли Ph3P (30,45 г, 116,1 ммоль) и оставляли смесь нагреться до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали остаток колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 20:1), получая соединение 8а (15,82 г, 72%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 9,67 (д, J= 3,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 6,84 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 4,38 (м, 2H), 3,84 (дд, J= 10,2, 5,1 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,69 (м, 2H), 3,41 (дд, J= 9,3, 5,1 Гц, 1H), 3,31 (т, J= 9,0 Гц, 1H), 2,59 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,50 (м, 1H), 1,81 (м, 1H), 1,30 (с, 3H), 1,06 (д, J= 6,3 Гц, 3Н), 0,86 (с, 18Н), 0,14 (с, 3H), 0,04 (с, 3H), 0,02 (с, 3H), 0,01 (с, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 203,8, 159,5, 130,3, 129,4, 114,0, 76,5, 73,2, 73,0, 65,1, 64,0, 60,1, 57,9, 55,4, 33,6, 26,0, 26,0, 18,3, 15,0, 13,0, -4,0, -5,2, -5,3, -5,5.

МС(ESI) m/z:589(М+23) +.

[общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 ]25 D -11,6 (c 0,50, CH2Cl2).

Rf= 0,59 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 6: Соединение 8b

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 7b (0,86 г, 1,52 ммоль) в смеси ТГФ:Н 2О (10:1, 22 мл) добавляли NMO (0,623 г, 5,32 ммоль) и OsO4 (4,56 мл, 0,456 ммоль, 0,1 М в tBuOH) при 23°С и перемешивали реакционную смесь при 23°С в течение ночи. Прибавляли флоризил (6 г), NaHSO 3 (6 г) и EtOAc (100 мл) и энергично перемешивали смесь в течение 30 мин. Смесь фильтровали через слой целита и концентрировали фильтрат, получая соответствующий диол. К раствору данного диола в ТГФ (10 мл) добавляли раствор NaIO4 (1,95 г, 9,12 ммоль) в Н2О (8 мл) при 0°С и перемешивали реакционную смесь при 23°С в течение 1 ч. Реакцию гасили, добавляя насыщенный водный раствор NH 4Cl (20 мл), а затем экстрагировали CH2 Cl2 (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 , фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 10:1), получая соединение 8b (0,67 г, 78%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 9,68 (д, J= 2,4 Гц, 1H), 7,17 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 6,83 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 4,36 (кв, J= 11,4 Гц, 2H), 3,83 (дд, J= 10,2, 5,1 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,74 (д, J= 6,3 Гц, 1H), 3,67 (дд, J= 10,2, 5,7 Гц, 1H), 3,39 (дд, J= 9,3, 5,1 Гц, 1H), 3,30 (т, J= 9,0 Гц, 1H), 2,60 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,47-2,40 (м, 1H), 1,82-1,78 (м, 1H), 1,28 (с, 3H), 1,04 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 0,92 (т, J= 7,8 Гц, 9H), 0,85 (с, 9H), 0,62 (кв, J= 7,8 Гц, 6H), 0,01 (с, 3H), 0,00 (с, 3H).

13C ЯМР (75 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 203,4, 159,1, 129,9, 129,0, 113,6, 75,9, 72,8, 72,6, 64,9, 63,5, 59,7, 57,4, 55,0, 33,3, 25,6, 17,9, 14,6, 12,5, 6,7, 4,6, -5,5, -5,7.

МС (ESI) m/z: 589 (М+23)+ .

Rf= 0,54 (Hexane:EtOAc, 4:1).

Пример 7: Соединение 9

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

Соединение 9 получали по методике, описанной D.A. Evans et al., J. Am. Chem. Soc, 1984, 106, 4261-4263.

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,21 (м, 1H), 7,12 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,20 (м, 2H), 2,36 (м, 1H), 1,91 (дд, J= 6,6, 1,2 Гц, 3H), 0,88 (д, J= 6,9 Гц, 3H), 0,83 (д, J= 6,9 Гц, 3H).

Пример 8: Соединение 10а

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 9 (17,75 г, 0,09 моль) в CH 2Cl2 (270 мл) добавляли Bu 2BOTf (99 мл, 1М в CH2Cl 2, 0,099 моль) и Et3N (17,56 мл, 0,126 моль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при -78°С, 15 мин при 0°С и повторно охлаждали до -78°С. Данный раствор прибавляли в виде трех порций в течение 5 ч к раствору 8а (17,18 г, 0,03 моль) в CH2 Cl2 (100 мл) при 0°С и перемешивали смесь при -30°С еще в течение 12 ч. После этого прибавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (300 мл) и экстрагировали реакционную смесь CH2Cl 2 (2×200 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 400 мл эфира, 200 мл буферного раствора и 200 мл Н 2О2 и перемешивали смесь при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали и промывали органическую фазу насыщенным водным раствором NaHCO 3 (200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 , фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, от 10:1 до 2:1), получая соединение 10а (21 г, 92%) в виде бесцветного масла.

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,19 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 6,85 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 5,93 (м, 1H), 5,41 (д, J= 17,1 Гц, 1H), 5,28 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 4,92 (т, J= 9,6 Гц, 1H), 4,63 (дддд, J= 9,3, 6,3, 5,1, 1,5 Гц, 1H), 4,43 (с, 3H), 4,34 (м, 1H), 4,12 (м, 2H), 3,85 (м, 1H), 3,80 (с, 3Н), 3,73 (м, 2H), 4,44 (м, 2H), 2,58 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,30 (м, 1H), 1,81 (м, 1H), 1,38 (с, 3Н), 1,10 (д, J= 6,6 Гц, 3Н), 0,93 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,84 (д, J= 7,5 Гц, 3Н), 0,80 (д, J= 6,9 Гц, 3Н), 0,17 (с, 3Н), 0,12 (с, 3Н), 0,09 (с, 3Н), 0,04 (с, 3Н).

13C ЯМР (75 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 172,0, 159,0, 153,3, 135,3, 129,9, 128,6, 113,7, 77,4, 72,6, 71,0, 64,0, 63,4, 62,6, 59,8, 58,4, 58,0, 55,2, 51,2, 45,2, 40,1, 33,6, 26,7, 28,3, 27,8, 26,1, 25,8, 18,3, 17,9, 15,1, 14,6, 14,3, 13,1, -4,4, -5,4, -5,5, -5,6.

МС (ESI) m/z: 786 (М+23) +.

[общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 ]25 D+3,1 (c 0,53, CH2Cl2).

Rf= 0,35 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 9: Соединение 10b

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

Указанное в заголовке соединение получали аналогично описанному выше из 8b (1,2 г, 2,11 ммоль). После хроматографии (SiO2) получали 10b (1,16 г, 80%) в виде бесцветного масла.

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,20 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 6,84 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 5,85-6,03 (м, 1H), 5,19-5,44 (м, 2H), 4,93 (т, J= 9,3 Гц, 1H), 4,59-4,64 (м, 1H), 4,42-4,46 (м, 1H), 4,42 (с, 2H), 4,19-4,36 (м, 4H), 4,05-4,15 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,65-3,83 (м, 3H), 3,40-3,46 (м, 1H), 2,57 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,27-2,36 (м, 1H), 1,78-1,86 (м, 1H), 1,56-1,64 (м, 1H), 1,37 (с, 3H), 1,28-1,38 (м, 6H), 0,92 (с, 9H), 0,88-0,99 (м, 6H), 0,62-0,68 (м, 9H), 0,09 (с, 3H), 0,04 (с, 3H).

Rf = 0,42 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 10: Соединение 11а

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 10а (14,5 г, 18,9 ммоль) в смеси ТГФ:Н2О (5:1, 120 мл) прибавляли LiBH 4 (141,9 мл, 2,0 М в ТГФ, 283,7 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и 6 ч при 23°С. Добавляли насыщенный водный раствор NH4 Cl (150 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 400 мл эфира, 200 мл буферного раствора и 200 мл Н2О2 и перемешивали смесь при 0°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали и промывали органическую фазу насыщенным водным раствором NaHCO 3 (2×200 мл). Органический слой сушили над Na 2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 5:1), получая соединение 11а (10,5 г, 87%) в виде бесцветного масла.

1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,22 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 6,87 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 5,84 (м, 1H), 5,21 (д, J= 8,7 Гц, 1H), 5,14 (д, J= 17,4 Гц, 1H), 4,42 (с, 2H), 4,19 (м, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,75 (м, 1H), 3,61 (м, 2H), 3,48 (м, 2H), 3,36 (м, 2H), 2,53 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,27 (м, 1H), 1,80 (м, 1H), 1,32 (с, 3H), 1,05 (д, J= 6,9 Гц, 3H), 0,91 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,15 (с, 3H), 0,09 (с, 3H), 0,05 (с, 3H), 0,04 (с, 3H).

13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 159,5, 137,6, 130,3, 129,4, 118,3, 114,0, 73,2, 73,0, 71,2, 64,9, 64,4, 60,4, 55,5, 51,1, 47,0, 33,5, 29,9, 26,4, 26,3, 26,0, 18,4, 18,2, 15,0, 14,0, -4,2, -5,1, -5,2.

МС (ESI) m/z: 662 (М+23)+.

[общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 ]25 D+0,7 (c 0,54, CH2Cl2).

Rf= 0,2 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 11: Соединение 11b

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

Указанное в заголовке соединение получали аналогично описанному выше из 10b (1,53 г, 2 ммоль). После хроматографии (SiO2) получали 11b (1 г, 80%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,22 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 6,87 (д, J= 8,7 Гц, 2Н), 5,92-5,80 (м, 1H), 5,92-5,80 (м, 1H), 5,21 (дд, J= 10,2, 2,1 Гц, 1H), 5,14 (дд, J= 17,1, 2,1 Гц, 1H), 4,40 (с, 2Н), 4,19-4,16 (м, 1H), 3,84 (дд, J= 6,0, 1,5, 1H), 3,80 (с, 3Н), 3,72 (дд, J= 6,3, 2,4 Гц, 1H), 3,62 (д, J= 4,5 Гц, 1H), 3,56 (д, J= 3,6, 1H), 3,52-3,48 (м, 1H), 3,38-3,33 (м, 2Н), 2,53 (д, J= 9,0 Гц, 1H), 2,27-2,22 (м, 1H), 1,83-1,78 (м, 1H), 1,73-1,67 (м, 1H), 1,30 (с, 3Н), 1,04 (д, J= 6,9 Гц, 3Н), 0,95 (т, J= 7,8 Гц, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,67 (кв, J= 7,8 Гц, 6H), 0,05 (с, 3Н), 0,04 (с, 3Н).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 159,2, 137,4, 130,1, 129,1, 118,0, 113,7, 77,4, 72,9, 72,7, 71,1, 64,9, 64,3, 64,2, 60,2, 55,2, 51,0, 46,6, 33,3, 25,7, 17,9, 14,8, 13,5, 6,8, 4,7, -5,3, -5,5.

R f= 0,18 (Hex:EtOAc 4:1).

Пример 12: Соединение 12а

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 11а (7,43 г, 11,6 ммоль) в CH 2Cl2 (100 мл) добавляли имидазол (3,16 г, 46,4 ммоль) и TBSCl (3,48 г, 23,2 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 4 ч. Прибавляли 0,1 N HCl до рН 4-5 и экстрагировали реакционную смесь CH 2Cl2 (2×150 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, от 10:1 до 4:1), получая соединение 12а (8,47 г, 97%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,22 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 6,86 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 5,86 (м, 1H), 5,07 (м, 2H), 4,41 (м, 2H), 4,29 (уш. с, 1H), 3,88 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,74 (м, 1H), 3,62 (м, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,34 (д, J= 6,8 Гц, 2H), 3,17 (д, J= 4,9 Гц, 1H), 2,55 (д, J= 9,2 Гц, 1H), 2,26 (м, 1H), 1,78 (м, 2H), 1,32 (c, 3Н), 1,06 (д, J= 6,6 Гц, 3Н), 0,92 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,16 (с, 3Н), 0,10 (с, 3Н), 0,05 (с, 3Н), 0,03 (с, 9H).

13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 159,4, 138,0, 130,5, 129,2, 117,1, 114,0, 77,4, 73,1, 72,8, 69,4, 65,0, 64,8, 64,5, 60,7, 55,4, 51,9, 46,9, 33,7, 29,9, 26,3, 26,2, 26,1, 18,6, 18,5, 18,1, 15,1, 13,5, -4,3, -5,0, -5,1, -5,2.

МС (ESI) m/z: 775 (М+23)+, 753 (М+1)+.

[общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 ]25 D+3,0 (c 0,54, CH2Cl2).

Rf= 0,66 (Нех:EtOAc, 4:1).

Пример 13: Соединение 12b

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 12а (500 мг, 0,663 ммоль) в CH 2Cl2 (30 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (562 мг, 1,32 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 3 ч. После этого добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали смесь CH2Cl 2 (3×40 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 10:1), получая соединение 12b (414 мг, 83%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3 ) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,24 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 6,87 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 5,78 (м, 1H), 5,23 (м, 2H), 4,42 (дд, J= 16,2, 11,4, 2H), 4,02 (дд, J= 10,2, 4,8 Гц, 1H), 3,81 (c, 3Н), 3,74 (м, 1H), 3,61 (м, 2H), 3,33 (м, 3Н), 2,48 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 1,77 (м, 1H), 1,29 (с, 3Н), 1,06 (д, J= 6,6 Гц, 3Н), 0,87 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,84 (с, 9H), 0,11 (с, 3Н), 0,04 (с, 3Н), 0,03 (с, 3Н), 0,02 (с, 3Н), -0,01 (с, 3Н), -0,03 (с, 3Н).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 209,2, 159,1, 134,3, 130,2, 129,0, 119,3, 113,7, 77,5, 72,7, 72,2, 64,3, 63,0, 62,3, 62,2, 61,1, 55,9, 55,2, 33,6, 29,7, 26,0, 25,9, 25,8, 18,2, 18,1, 15,0, 12,2, -4,5, -5,2, -5,3, -5,4, -5,4, -5,5.

МС (ESI) m/z: 773 (М+23)+ .

Пример 14: Соединение 12с

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 12а (1,5 г, 1,99 ммоль) в CH 2Cl2 (30 мл) прибавляли Et 3N (5,55 мл, 39,82 ммоль), DMAP (24 мг, 0,119 ммоль) и Ас2О (1,88 мл, 19,91 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 12 ч. После этого добавляли насыщенный водный раствор NaHCO 3 (50 мл) и экстрагировали смесь CH2 Cl2 (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали 0,1 N HCl, сушили над Na2 SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 10:1), получая соединение 12с (1,12 г, 71%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3 ) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,23 (д, J= 8,5 Гц, 2H), 6,86 (д, J= 8,5 Гц, 2H), 5,66 (м, 1H), 5,48 (м, 2H), 5,09 (м, 2H), 4,42 (м, 2H), 3,80 (с, 3Н), 3,60 (м, 2H), 3,46 (м, 2H), 3,34 (м, 4Н), 2,61 (м, 1H), 2,48 (д, J= 9,1 Гц, 1H), 1,95 (с, 3Н), 1,77 (м, 1H), 1,34 (с, 3Н), 1,06 (д, J= 6,6 Гц, 3Н), 0,91 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,11 (с, 3Н), 0,05 (с, 3Н), 0,03 (с, 6H), 0,01 (с, 3Н), -0,01 (с, 3H).

13C ЯМР (75 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 169,8, 159,4, 136,7, 130,6, 129,3, 118,3, 114,0, 76,9, 73,0, 72,6, 70,6, 64,4, 59,9, 55,4, 52,5, 47,1, 33,4, 26,3, 26,1, 26,1, 21,4, 18,6, 18,3, 15,2, 13,3, -4,1, -4,9, -5,0, -5,1, -5,2, -5,2.

МС (ESI) m/z: 817 (М+23)+, 812 (М+18)+.

Rf = 0,63 (Нех:EtOAc, 4:1).

Пример 15: Соединение 12d

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 12а (215 мг, 0,285 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавляли Py (0,46 мл, 5,7 ммоль), DMAP (53 мг, 0,427 ммоль) и (CF3CO)2О (0,40 мл, 2,85 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 12 ч. После этого добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (7 мл) и экстрагировали реакционную смесь CH2Cl 2 (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали 0,1 N HCl (2×4 мл), сушили над Na2 SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 18:1), получая соединение 12d (221 мг, 91%) в виде бесцветного масла.

1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,22 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 6,87 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 5,75 (м, 1H), 5,65 (м, 1H), 5,09 (м, 2H), 4,42 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,47 (м, 8H), 2,78 (м, 1H), 2,51 (д, J= 9,0 Гц, 1H), 2,11 (м, 1H), 1,78 (м, 1H), 1,33 (с, 3H), 1,06 (д, J= 6,9 Гц, 3H), 0,91 (с, 9H), 0,88 (с, 18H), 0,12 (с, 3H), 0,06 (с, 3H), 0,03 (с, 3H), 0,01 (с, 6H), 0,00 (с, 3H).

13 С ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 159,2, 156,0 (д, JC-F= 41,0 Гц), 134,6, 130,2, 129,1, 119,4, 113,8, 76,0, 75,4, 72,9, 72,7, 64,3, 64,0, 63,8, 59,3, 55,2, 51,6, 46,2, 33,1, 26,1, 25,9, 18,3, 18,0, 14,8, 14,1, 13,2, -4,5, -5,0, -5,4, -5,5, -5,6, -5,7.

МС (ESI) m/z: 866(М+18)+.

R f = 0,45 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 16: Соединение 12е

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

Указанное в заголовке соединение получали аналогично описанному выше в примере 12 исходя из 11b (0,7 г, 1,09 ммоль). После хроматографии (SiO2, Hex:EtOAc, 15:1) получали 12е (661 г, 80%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,22 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 6,86 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 5,95-5,82 (м, 1H), 5,13-5,03 (м, 2H), 4,41 (дд, J= 15,6, 11,7 Гц, 2H), 4,30-4,26 (м, 1H), 3,86 (дд, J= 13,8, 3,6 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,74 (дд, J= 10,5, 6,3 Гц, 1H), 3,64 (д, J= 5,7 Гц, 1H), 3,61 (д, J= 6,3 Гц, 1H), 3,50 (дд, J= 9,9, 5,1 Гц, 1H), 3,34 (д, J= 7,5 Гц, 2H), 3,18 (д, J= 4,8 Гц, 1H), 2,56 (д, J= 9,0 Гц, 1H), 2,32-2,23 (м, 1H), 1,85-1,79 (м, 1H), 1,74-1,71 (м, 1H), 1,31 (с, 3H), 1,06 (д, J= 6,9 Гц, 3H), 0,97 (т, J= 7,5 Гц, 9H), 0,89 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,68 (кв, 7,2, 6H), 0,05 (с, 3H), 0,04 (с, 6H), 0,03 (с, 3H).

13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 158,9, 137,6, 130,0, 128,8, 116,6, 113,5, 77,0, 72,6, 72,4, 69,1, 64,7, 64,6, 64,0, 60,2, 54,9, 51,3, 46,2, 33,3, 25,7, 25,6, 18,0, 17,7, 14,7, 12,9, 6,7, 4,5, -5,5, -5,7.

МС (ESI) m/z: 775 (M+23)+, 773 (М+1) +.

Rf = 0,6 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 17: Соединение 12f

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 11а (500 мг, 0,78 ммоль) в CH 2Cl2 (10 мл) добавляли DIPEA (327 мкл, 1,87 ммоль) и MEMCl (107 мкл, 0,94 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 14 ч. После этого реакционную смесь экстрагировали 0,1 N HCl (10 мл) и сушили органический слой над Na2SO 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 10:1), получая соединение 12f (445 мг, 78%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,22 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 6,87 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 5,92-5,79 (м, 1H), 5,16-5,09 (м, 2H), 4,67 (с, 2H), 4,42 (дд, J= 15,3, 11,7 Гц, 2H), 4,23-4,18 (м, 1Н), 4,85 (дд, J= 10,5, 4,8 Гц, 1H), 3,80 (c, 3H), 3,67-3,64 (м, 2H), 3,60 (д, J= 5,7 Гц, 2Н), 3,57-3,51 (м, 2H), 3,49-3,40 (м, 2H), 3,37 (3, 3H), 2,56 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,45-2,40 (м, 1H), 1,85-1,77 (м, 1H), 1,74-1,72 (м, 1H), 1,30 (с, 3H), 1,06 (д, J= 6,6 Гц, 3Н), 0,91 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,15 (с, 3H), 0,09 (с, 3H), 0,05 (с, 3H), 0,04 (с, 3H).

МС (ESI) m/z:749(М+23)+.

R f= 0,25 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 18: Соединение 12g

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 12f (438 мг, 0,6 ммоль) в CH 2Cl2 (10 мл) прибавляли Et 3N (1,67 мл, 12 ммоль), DMAP (74 мг, 0,6 ммоль) и Ас 2О (567 мкл, 6 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 12 ч. После этого реакционную смесь экстрагировали 0,1 N HCl (10 мл) и сушили органический слой над Na 2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 7:1), получая соединение 12g (343 мг, 74%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,23 (д, J= 8,1 Гц, 2H), 6,87 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 5,74 (дт, J= 19,8, 9,9 Гц, 1H), 5,52-5,49 (м, 1H), 5,13-5,07 (м, 2H), 4,65 (с, 2H), 4,42 (дд, J= 13,5, 12,0 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,66-3,62 (м, 2H), 3,60-3,57 (м, 1H), 3,54-3,47 (м, 4H), 3,40-3,34 (м, 1H), 3,38 (с, 3H), 3,28 (д, J= 5,7 Гц, 1H), 2,81-2,76 (м, 1H), 2,48 (д, J= 8,7 Гц, 1H), 1,97 (с, 3H), 1,83-1,73 (м, 1H), 1,56 (уш.с, 1H), 1,31 (c, 3H), 1,07 (д, J= 6,9 Гц, 3H), 0,91 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,12 (с,3H), 0,06 (с, 3H), 0,03 (с, 6H).

МС (ESI) m/z: 791 (M+23)+.

R f = 0,26 (Нех:EtOAc, 4:1).

Пример 19: Соединение 12h

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 11а (75 мг, 0,117 ммоль) в CH 2Cl2 (3 мл) добавляли DIPEA (82 мкл, 0,47 ммоль) и TESCl (40 мкл, 0,234 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 3 ч. После этого добавляли 0,1 N HCl до рН 4-5 и экстрагировали реакционную смесь CH 2Cl2 (2х10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 , фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 12:1), получая соединение 12h (77 мг, 87%) в виде бледно-желтого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,22 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 6,87 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 5,94-5,82 (м, 1H), 5,11 (дд, J= 9,9, 2,1 Гц, 1Н), 5,08 (дд, J= 16,8, 2,1 Гц, 1H), 4,41 (дд, J= 17,1, 11,7 Гц, 2H), 4,33-4,29 (м, 1H), 3,87 (дд, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,65-3,60 (м, 2Н), 3,49 (дд, J= 9,9, 5,1 Гц, 1H), 3,33 (д, J= 6,9 Гц, 2H), 3,24 (д, J= 4,5 Гц, 1H), 2,56 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,30-2,25 (м, 1H), 1,82-1,75 (м, 2H), 1,31 (с, 3H), 1,03 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 0,93-0,90 (м, 9H), 0,92 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,57 (кв, J= 7,8 Гц , 6H), 0,16 (с, 3H), 0,10 (с, 3H), 0,07 (с, 3H), 0,05 (с, 3H).

МС (ESI) m/z: 775 (М+23)+.

Rf = 0,58 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 20: Соединение 12i

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 11а (128 мг, 0,2 ммоль) в CH 2Cl2 (10 мл) добавляли DIPEA (104 мкл, 0,6 ммоль), DMAP (2 мг, 0,02 ммоль) и SEMCl (53 мкл, 0,3 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 6 ч. После этого добавляли 0,1 N HCl до рН 4-5 и экстрагировали реакционную смесь CH2Cl 2 (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 10:1), получая соединение 12i (142 мг, 92%) в виде бледно-желтого масла.

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,22 (д, J= 8,5 Гц, 2H), 6,86 (д, J= 8,5 Гц, 2H), 5,79-5,88 (м, 1H), 5,10-5,17 (м, 2H), 4,61 (с, 2H), 4,42 (дд, J= 15,9, 11,5 Гц, 2H), 4,17-4,22 (м, 1Н), 3,76-3,87 (м, 1H), 3,79 (с, 3Н), 3,42-3,62 (м, 3Н), 3,36 (д, J= 6,8 Гц, 1H), 2,56 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,40-2,45 (м, 1H), 1,72-1,83 (м, 2H), 1,25 (с, 3H), 1,06 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 0,91 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,15 (с, 3H), 0,09 (с, 3Н), 0,05 (с, 3H), 0,04 (с, 3H), 0,00 (с, 9H).

13C-ЯМР (75 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 159,4, 137,8, 130,4, 129,3, 117,4, 114,0, 95,2, 73,1, 72,8, 70,3, 69,4, 65,3, 64,8, 64,2, 60,6, 55,4, 49,2, 47,0, 33,8, 29,9, 26,3, 26,0, 18,5, 18,3, 18,1, 15,1, 13,7, -1,2, -4,2, -5,1, -5,2.

МС (ESI) m/z: 792 (М+23)+.

Rf= 0,56 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 21: Соединение 12j

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 11а (600 мг, 0,93 ммоль) в CH 2Cl2 (10 мл) прибавляли Et 3N (2,61 мл, 18,76 ммоль), DMAP (115 мг, 0,93 ммоль) и Ас2О (887 мкл, 9,39 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 3 ч. После этого добавляли 0,1 N HCl до рН 4-5 и экстрагировали реакционную смесь CH2Cl2 (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na 2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, от 10:1 до 5:1), получая соединение 12j (592 г, 87%) в виде бледно-желтого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,22 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 6,87 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 5,72-5,60 (м, 1H), 5,53-5,50 (м, 1H), 5,16-5,07 (м, 2H), 4,42 (с, 2H), 4,03 (дд, J= 11,1, 6,3 Гц, 1H), 3,90 (дд, J= 11,1, 6,9 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,58 (дд, J= 10,2, 5,7 Гц, 1Н), 3,47 (дд, J= 10,2, 6,3 Гц, 1H), 3,38-3,34 (м, 3H), 2,88-2,83 (м, 1H), 2,48 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,01 (с, 3H), 1,98 (с, 3H), 1,95-1,90 (м, 1H), 1,83-1,74 (м, 1H), 1,32 (с, 3H), 1,06 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 0,88 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,12 (с, 3H), 0,06 (с, 3H), 0,03 (с, 3H), 0,02 (с, 3H).

МС (ESI) m/z: 745 (М+23)+ .

Rf= 0,34 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 22: Соединение 12к

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору сырого 12е (545 мг, 0,73 ммоль) в смеси CH2Cl2 2О (8:0,4 мл) добавляли 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (329 мг, 1,45 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 45 мин. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали смесь CH 2Cl2 (3×40 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН и добавляли NaBH4 (70 мг, 1,9 ммоль). Смесь перемешивали при 23°С в течение 2 ч, а затем концентрировали реакционную смесь при пониженном давлении. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO 3 (20 мл) и экстрагировали смесь CH2 Cl2 (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 , фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 10:1), получая 12k (300 мг, 65%) в виде бледно-желтого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 5,88-5,80 (м, 1H), 5,15-5,09 (м, 2Н), 4,18-4,17 (м, 1H), 3,92 (дд, J= 10,5, 4,5 Гц, 1H), 3,86-3,68 (м, 1H), 3,66-3,56 (м, 3H), 3,50-3,47 (м, 1H), 3,33 (д, J= 3,9, 1H), 2,54 (д, 7= 9,3 Гц, 1H), 2,38-2,34 (м, 1H), 1,87-1,86 (м, 1H), 1,71-1,62 (м, 1H), 1,33 (с, 3H), 1,03 (д, J= 6,9 Гц, 3H), 0,95 (т, J= 8,1 Гц, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,67 (кв, J= 8,4 Гц, 6H), 0,05 (с, 3H), 0,04 (с, 3H), 0,03 (с, 5H), 0,02 (с, 3H).

МС (ESI) m/z: 655 (М+23)+, 633 (М+1) +.

Rf= 0,38 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 23: Соединение 12l

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 12е (100 мг, 0,13 ммоль) в CH 2Cl2 (6 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (113 мг, 0,26 ммоль) и каталитическое количество NaHCO3 при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 2 ч. После этого добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали смесь CH2Cl 2 (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 20:1), получая 12l (110 мг, 96%) в виде бледно-желтого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,27 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 6,90 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 5,78 (ддд, J= 16,8, 10,2, 9,0 Гц, 1H), 5,29-5,22 (м, 2H), 4,43 (кв, J= 11,4 Гц, 2H), 4,04 (дд, J= 10,2, 4,2 Гц, 1H), 3,84 (с, 3Н), 3,77-3,72 (м, 1H), 3,66-3,60 (м, 2H), 3,45-3,30 (м, 5H), 2,50 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 1,85-1,75 (м, 1H), 1,32 (с, 3H), 1,09 (д, J= 6,6 Гц, 1H), 0,95 (т, J= 7,8 Гц, 9H), 0,91 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,63 (кв, J= 7,8 Гц, 6H), 0,08 (с, 3H), 0,07 (с, 3H), 0,01 (с, 3H), 0,00 (с, 3H).

13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 209,9, 159,1, 134,3, 130,2, 129,0, 119,3, 113,7, 78,0, 72,3, 72,1, 64,8, 63,0, 62,6, 62,3, 61,1, 56,1, 55,2, 33,6, 29,7, 25,9, 25,8, 18,2, 18,1, 15,1, 11,9, 6,8, 4,6, -5,3, -5,4, -5,5.

МС (ESI) m/z: 773 (М+23)+.

R f= 0,57 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 24: Соединение 12m

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 12к (280 мг, 0,44 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавляли Et3N (368 мкл, 2,64 ммоль), DMAP (5 мг, 0,04 ммоль) и Ас2О (125 мкл, 1,32 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 1 ч. После этого добавляли 0,1 N HCl до рН 4-5 и экстрагировали реакционную смесь CH2 Cl2 (2×10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 , фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 15:1), получая соединение 12m (258 мг, 87%) в виде бледно-желтого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 5,90 (ддд, J= 17,1, 10,8, 9,6 Гц, 1H), 5,16-5,09 (м, 2H), 4,32-4,28 (м, 1H), 4,09 (дд, J= 11,1, 5,7 Гц, 1H), 3,89-3,76 (м, 3Н), 3,70-3,67 (м, 2H) 3,56 (дд, J= 9,9, 5,1 Гц, 1H), 3,08, (д, J= 4,5 Гц, 1H), 2,57 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,40-2,31 (м, 1H), 2,05 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н), 1,10 (д, J= 6,9 Гц, 3Н), 0,96 (т, J= 8,1 Гц, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,69 (кв, J= 8,1 Гц, 6H), 0,05 (с, 3Н), 0,03 (с, 6H), 0,02 (с, 3H).

R f=0,66(Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 25: Соединение 12n

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 11а (110 мг, 0,17 ммоль) в CH 2Cl2 (50 мл) добавляли PhB(OH) 2 (33 мг, 0,26 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 23°С в течение 1 ч. После этого раствор фильтровали через слой целита. Фильтрат сушили над Na2 SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, от 20:1 до 10:1), получая соединение 12n (94 мг, 75%) в виде бледно-желтого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,81 (дд, J= 7,8, 1,2 Гц, 2H), 7,65-7,60 (м, 1H), 7,56-7,42 (м, 2H), 7,24 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 6,83 (д, J= 8,7 Гц, 2 Гц), 5,88 (ддд, J= 18,9, 10,2, 8,7 Гц, 1H), 5,23-5,17 (м, 2 H), 4,54 (дд, J= 6,6, 2,4 Гц, 1H), 4,39 (дд, J= 18,0, 11,1 Гц, 2H), 4,27 (дд, J= 11,1, 3,3 Гц, 1H), 4,03 (уш.д, J= 0,5 Гц, 1H), 3,97 (дд, J= 10,2, 6,3 Гц, 1H), 3,82 (д, J= 5,1 Гц, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,65 (дд, J= 10,5, 3,6 Гц, 1H), 3,46-3,35 (м, 2H), 2,87 (уш.д, J= 8,4 Гц, 1H), 2,70 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 1,93-1,83 (м, 2H), 1,30 (с, 3H), 1,11 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 0,95 (с, 9H), 0,92 (с, 9H), 0,18 (с, 3H), 0,14 (с, 3H), 0,08 (с, 3H), 0,07 (с, 3H).

Rf= 0,46 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 26: Соединение 12о

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

Указанное в заголовке соединение получали как соединение-предшественник 11а реакцией восстановления 10а перед обработкой Н2О2.

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,20 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 6,85 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 5,87-5,79 (м, 1H), 5,22-5,17 (м, 2H), 4,38 (дд, J= 10,8 Гц, 13,2 Гц, 2H), 4,30 (дд, J= 6,6, 2,7 Гц, 1H), 4,07 (дд, J= 10,8, 3,0 Гц, 1H), 3,83-3,72 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,69 (д, J= 5,1 Гц, 1H), 3,50 (дд, J= 9,9, 3,0 Гц, 1H), 3,37-3,32 (м, 2H), 2,67 (уш.д, J= 8,4 Гц, 1H), 2,62 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 1,81-1,76 (м, 2H), 1,21 (с, 3H), 1,06 (д, J= 6,9 Гц, 3H), 0,91 (с, 9H), 0,89 (с, 9H), 0,12 (с, 3H), 0,05 (с, 3H), 0,03 (с, 3H), 0,02 (с, 3H).

13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 159,1, 134,0, 130,2, 129,1, 118,4, 113,7, 76,2, 72,9, 70,0, 67,1, 64,8, 59,5, 55,2, 45,7, 43,9, 33,4, 26,4, 26,0, 25,9, 25,5, 18,2, 14,9, 14,0, 13,3, -4,3, -4,9, -5,3, -5,4.

МС (ESI) m/z: 661 (М+23)+.

R f = 0,50 (Нех:EtOAc, 4:1).

Пример 27: Соединение 12р

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 11а (119 мг, 0,18 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли CDI (49 мг, 0,3 ммоль) и NaH (8 мг, 0,2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 23°С в течение 3 ч. После этого добавляли насыщенный раствор NaHCO 3 (10 мл) и экстрагировали смесь CH2 Cl2 (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 , фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 5:1), получая соединение 12р (97 мг, 78%) в виде бледно-желтого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,19 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 6,87 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 5,79-5,70 (м, 1H), 5,32-5,26 (м, 2H), 4,67 (дд, J= 7,5, 2,4 Гц, 1H), 4,43 (дд, J= 10,5, 3,6 Гц, 1H), 4,35 (кв, J= 10,2 Гц, 2H), 4,25 (дд, J= 16,2, 15,3 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,77-3,69 (м, 2H), 3,54 (дд, J= 10,5, 3,0 Гц, 1H), 3,42 (дд, J= 9,3, 4,8 Гц, 1H), 3,30 (т, J= 9,3 Гц, 1H), 2,92 (уш.д, J= 8,4 Гц, 1Н), 2,66 (д, J= 9,6 Гц, 1H), 1,95-1,92 (м, 1Н), 1,21 (с, 3H), 1,05 (д, J= 6,9 Гц, 3H), 0,89 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,11 (с, 3H), 0,07 (с, 6H), 0,05 (с, 3H).

13C ЯМР (75 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 173,8, 159,4, 154,1, 130,5, 129,4, 114,0, 99,3, 76,5, 73,0, 72,6, 68,0, 66,0, 64,7, 64,6, 63,6, 61,2, 59,5, 58,8, 55,4, 44,5, 42,1, 41,6, 33,7, 29,7, 28,8, 26,3, 26,3, 26,2, 26,1, 19,0, 18,6, 18,3, 18,2, 15,2, 14,9, 13,7, -4,1, -4,2, -5,1, -5,2.

МС (ESI) m/z: 687 (М+23)+.

R f= 0,47 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 28: Соединение 12q

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

Указанное в заголовке соединение получали как соединение-предшественник 11b в реакции восстановления 10b перед обработкой Н2О2.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,16 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 6,82 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 5,86-5,74 (м, 1H), 5,20-5,15 (м, 2H), 4,40-4,34 (м, 2H), 4,18-4,15 (м, 1H), 4,09-4,03 (м, 1H), 3,85-3,79 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,66 (д, J= 7,8 Гц, 1H), 3,58 (кв, J= 7,2 Гц, 1H), 3,47 (дд, J= 9,9, 2,4 Гц, 1H), 3,37-3,27 (м, 1H), 2,87 (уш. д, J= 8,7 Гц, 1H), 2,74 (кв, J= 7,5 Гц, 1H), 2,63 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 1,72-1,65 (м, 2H), 1,18 (с, 3H), 1,03 (д, J= 6,3 Гц, 3H), 0,91-0,85 (м, 9H), 0,84 (с, 9H), 0,60 (кв, J= 7,8Гц, 6H), -0,01 (с, 3H), -0,02 (с, 3H).

Rf = 0,65 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 29: Соединение 13а

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

В раствор 12а (5,91 г, 7,85 ммоль) в CH 2Cl2 (80 мл) барботировали ток О 3 в течение 15 мин при -78°С. После этого прибавляли Ph3P (6,29 г, 24 ммоль), давали смеси нагреться до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали остаток колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 20:1), получая соединение 13а (4,99 г, 84%) в виде твердого белого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 9,80 (д, J= 3,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 6,85 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 4,66 (м, 1H), 4,39 (с, 2H), 3,84 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,68 (м, 2H), 3,61 (м, 2H), 3,37 (м, 2H), 2,58 (д, J= 9,0 Гц, 1H), 2,44 (м, 1H), 1,82 (м, 1H), 1,72 (м, 1H), 1,29 (с, 3H), 1,05 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 0,91 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,85 (с, 9H), 0,15 (с, 3H), 0,11 (с, 3H), 0,06 (с, 6H), 0,00 (с, 6H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 205,3, 159,2, 130,0, 129,0, 113,7, 76,4, 72,8, 72,7, 67,9, 64,6, 63,9, 60,8, 60,1, 57,7, 55,1, 44,4, 33,5, 26,1, 25,7, 18,3, 18,1, 17,8, 14,8, 12,9, -4,6, -5,3, -5,5, -5,5, -5,7, -5,7.

[общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 ]25 D+2,3 (с 0,50, CH2Cl2 ).

Rf= 0,46 (Нех:EtOAc, 4:1).

Пример 30: Соединение 13b

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 12с (2,25 г, 2,84 ммоль) в смеси ТГФ:Н2О (70:30, 105 мл) добавляли NMO (1,16 г, 9,94 ммоль) и OsO4 (5,68 мл, 0,568 ммоль, 0,1 М в tBuOH) при 23°С и перемешивали реакционную смесь при 23°С в течение ночи. Прибавляли флоризил (16 г), NaHSO3 (16 г) и EtOAc (160 мл) и энергично перемешивали смесь в течение 30 мин. Смесь фильтровали через слой целита и концентрировали фильтрат, получая соответствующий диол. Данный диол растворяли в безводном толуоле (50 мл) и добавляли Pb(OAc)4 (1,57 г, 3,55 ммоль) при 0°С, перемешивали в течение 30 мин, фильтровали через слой целита, промывали EtOAc и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 20:1), получая соединение 13b (0,97 г, 43%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 9,61 (д, J= 3,9 Гц, 1Н), 7,22 (д, J= 8,5 Гц, 2H), 6,87 (д, J= 8,5 Гц, 2H), 5,56 (дд, J= 10,3, 6,6 Гц, 1H), 4,42 (с, 2H), 3,95 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,54 (м, 2H), 3,38 (д, J= 7,0 Гц, 2H), 3,24 (д, J= 6,8 Гц, 1H), 3,04 (м, 1H), 2,49 (д, J= 9,0 Гц, 1H), 1,98 (с, 3H), 1,79 (м, 1H), 1,31 (с, 3H), 1,06 (д, J= 6,8 Гц, 3H), 0,92 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,85 (с, 9H), 0,13 (с, 3H), 0,06 (с, 6H), 0,04 (с, 3H), 0,03 (с, 6H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 203,3, 170,1,159,4, 130,4, 129,3, 114,0, 76,6, 73,1, 72,7, 69,1, 64,4, 63,9, 61,3, 60,0, 58,4, 55,4, 46,4, 33,4, 29,9, 26,4, 26,1, 26,0, 21,2, 18,6, 18,4, 18,3, 15,1, 12,8, -4,1, -5,0, -5,1, -5,2, -5,3, -5,4.

МС (ESI) m/z: 819 (М+23) +.

Rf= 0,47 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 31: Соединение 13с

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 13а (90 мг, 0,12 ммоль) в CH 2Cl2 (10 мл) добавляли Py (0,19 мл, 2,4 ммоль), DMAP (22 мг, 0,18 ммоль) и (CF3 CO)2O (0,17 мл, 1,2 ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 2 ч. После этого реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая 13с, который использовали на последующих стадиях без дополнительной очистки.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 9,63 (д, J= 2,4 Гц, 1H), 7,19 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 6,85 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 5,75-5,79 (м, 1H), 4,34-4,42 (м, 2H), 3,86-3,90 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,48 (д, J= 5,4 Гц, 1H), 3,30-3,38 (м, 3H), 3,08-3,13 (м, 1H), 2,51 (д, J= 9,0 Гц, 1H), 2,21-2,27 (м, 1H), 1,77-1,82 (м, 1H), 1,25 (с, 3H), 1,05 (д, J= 6,8 Гц, 3H), 0,91 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,85 (с, 9H), 0,13 (с, 3H), 0,07 (с, 3H), 0,06 (с, 3H), 0,02 (с, 6H), 0,00 (с, 3H).

R f = 0,70 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 32: Соединение 13d

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

По методике, описанной в примере 29, 12h (1 г, 1,32 ммоль) переводили в 13d (715 мг, 72%, бесцветное масло) после очистки сырого продукта колоночной флэш-хроматографией (Hex:EtOAc, 20:1).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 9,81 (д, J= 3,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 6,86 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 4,70-4,64 (м, 1H), 4,40 (с, 2H), 3,89-3,81 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,75-3,66 (м, 2H), 3,64 (д, J= 6,6 Гц, 2H), 3,38-3,35 (м, 2H), 2,60 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,50-2,46 (м, 1H), 1,85-1,80 (м, 1H), 1,77-1,68 (м, 1H), 1,29 (с, 3H), 1,06 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 0,94-0,87 (м, 9H), 0,92 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,55 (кв, J= 7,8 Гц, 6H), 0,16 (с, 3H), 0,11 (с, 3H), 0,07 (с, 3H), 0,06 (с, 3H).

МС (ESI) m/z: 777 (М+23) +.

Rf= 0,5 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 33: Соединение 13е

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

По методике, описанной в примере 29, 12j (590 мг, 0,81 моль) переводили в 13е (420 мг, 71%, светло-желтое масло) после очистки сырого продукта колоночной флэш-хроматографией (Hex:EtOAc, 10:1).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 9,58 (д, J= 20,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 6,82 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 5,58 (дд, J= 5,1, 4,6 Гц, 1H), 4,38 (с, 2H), 4,30-4,23 (м, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,50 (дд, J= 6,9, 5,1 Гц, 2H), 3,30 (д, J= 7,0 Гц, 2H), 3,25-3,22 (м, 2H), 2,44 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,15-2,12 (м, 1H), 1,93 (с, 3H), 1,92 (с, 3H), 1,23 (с, 3H), 1,12 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 0,84 (с, 9H), 0,82 (с, 9H), 0,09 (с, 3H), 0,02 (с, 3H), 0,01 (с, 3H), 0,00 (с,3H).

Rf= 0,26 (Нех:EtOAc, 4:1).

Пример 34: Соединение 13f

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

По методике, описанной в примере 29, 12g (342 мг, 0,44 моль) переводили в 13f (306 мг, 90%, бледно-желтое масло) после очистки сырого продукта колоночной флэш-хроматографией (Hex:EtOAc, от 4:1 до 0:1).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 9,64 (д, J= 3,3 Гц, 1H), 7,22 (д, J= 8,1 Гц, 2H), 6,86 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 5,64 (дд, J= 6,6, 3,9 Гц, 1H), 4,63 (с, 2H), 4-40 (с, 2H), 3,86 (дд, J= 9,9 7,5 Гц, 1H), 3,79 (c, 3H), 3,74 (дд, J= 10,2, 4,5 Гц, 1H), 3,65-3,61 (м, 2H), 3,53-3,50 (м, 4H), 3,85-3,34 (м, 1Н), 3,37 (с, 3H), 3,21 (д, J= 7,2 Гц, 1Н), 3,15-3,13 (м, 1H) 2,48 (д, J= 9,0 Гц, 1H), 1,98 (с, 3H), 1,80-1,75 (м, 1H), 1,28 (с, 3H), 1,05 (д, J= 6,9 Гц, 3H), 0,90 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,11 (с, 3H), 0,05 (с, 3H), 0,04 (с, 3H), 0,03 (c, 3H).

МС (ESI) m/z: 793(М+23)+.

R f=0,1(Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 35: Соединение 13g

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

По методике, описанной в примере 29, 12m (200 мг, 0,3 ммоль) переводили в 13g (173 мг, 86%, бледно-желтое масло) после очистки сырого продукта колоночной флэш-хроматографией (Hex:EtOAc, 15:1).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 9,84 (д, J= 2,7 Гц, 1H), 4,67-4,61 (м, 1H), 4,08 (дд, J= 11,1, 5,7 Гц, 1H), 3,95-3,84 (м, 3H), 3,81 (д, J= 5,1 Гц, 2H), 3,70 (д, J= 6,9 Гц, 1H), 3,47 (д, J= 5,4 Гц, 1H), 2,64-2,61 (м, 1H), 2,26 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,04 (с, 3H), 1,85-1,80 (м, 1H), 1,30 (с, 3H), 1,11 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 0,96 (т, J= 8,1 Гц, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,85 (с, 9H), 0,68 (кв, J= 8,1 Гц, 6H), 0,07 (с, 3H), 0,06 (с, 3H), 0,03 (с, 6H).

МС (ESI) m/z: 699 (М+23)+, 677 (М+1)+ .

Rf= 0,52 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 36: Соединения 14а и 14b

К раствору N-метокси-N-метилацетамида (0,8 мл, 7,56 ммоль) в ТГФ (2 мл) при -78°С прибавляли бис(триметилсилил)амид лития (7,56 мл, 1,0 М в ТГФ, 7,56 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при -78°С. После этого к предшествующему раствору добавляли раствор 13а (1,61 г, 2,13 ммоль) в ТГФ (10 мл) и перемешивали реакционную смесь еще в течение 1 ч при -78°С. Затем добавляли насыщенный водный раствор NH4 Cl (50 мл) и экстрагировали реакционную смесь EtOAc (3х60 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2 SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, от 4:1 до 2:1), получая 14а и 14b (25:75) в виде бесцветных масел (1,67 г с общим выходом 91%).

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

14a: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,20 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 6,85 (д, J= 8,7 Гц, 2Н), 4,46-4,43 (м, 1H), 4,39 (с, 2H), 4,33 (м, 1H), 4,14 (д, J= 7,2 Гц, 1H), 3,92-3,88 (м, 2H), 3,83 (д, J= 3,6 Гц, 1H), 3,78 (с, 3Н), 3,63 (с, 3H), 3,61-3,57 (м, 3Н), 3,41-3,30 (м, 2H), 3,17 (с, 3Н), 3,0-2,91 (м, 1H), 2,63-2,62 (м, 1H), 2,58 (д, J= 9,0 Гц, 1H), 2,02-1,96 (м, 1H), 1,85-1,78 (м, 1H), 1,75-1,72 (м, 1H), 1,27 (с, 3Н), 1,06 (д, J= 6,6 Гц, 3Н), 0,91 (с, 9H), 0,86 (с, 18H), 0,14 (с, 3Н), 0,11 (с, 3Н), 0,08 (с, 3Н), 0,05 (с, 3Н), 0,02 (с, 3Н), 0,01 (с, 3Н).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 173,8, 159,4, 130,3, 129,3, 114,0, 76,3, 73,0, 72,6, 70,4, 70,1, 64,8, 64,0, 61,9, 61,4, 60,6, 55,4, 47,9, 44,4, 36,9, 34,0, 32,1, 29,9, 26,5, 26,4, 26,1, 26,0, 18,6, 18,3, 18,0, 15,3, 12,8, -4,3, -5,0, -5,1, -5,2, -5,4.

МС (ESI) m/z: 858 (М+1) +.

[общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 ]25 D-10,7 (c0,5, CH2Cl2).

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

14b: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,17 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 6,83 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 4,52-4,51 (м, 1H), 4,45 (с, 3Н), 4,37 (с, 2H), 4,28-4,23 (м, 1H), 3,91-3,88 (м, 1Н), 3,81 (м, 1H), 3,76 (с, 3Н), 3,64 (с, 3Н), 3,61-3,52 (м, 3Н), 3,48-3,43 (дд, J= 10,5, 3,3 Гц, 1H), 3,38-3,35 (м, 2H), 3,15 (с, 3Н), 2,84-2,79 (м, 1H), 2,57 (д, J= 9,0 Гц, 1H), 1,94-1,92 (м, 1H), 1,83-1,81 (м, 1H), 1,72-1,69 (м, 1H), 1,24 (с, 3Н), 1,05 (д, J= 6,3 Гц, 3H), 0,89 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,85 (с, 9H), 0,13 (с, 3H), 0,08 (c, 3H), 0,07 (с, 3H), 0,04 (с, 3H), 0,01 (с, 3H), -0,01 (с, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 174,8, 159,4, 130,3, 129,2, 113,9, 76,4, 73,0, 72,8, 69,2, 68,5, 64,9, 64,1, 61,4, 60,8, 60,1, 55,4, 47,8, 43,7, 34,1, 26,5, 26,3, 26,2, 26,1, 26,0, 25,9, 18,7, 18,2, 17,9, 15,2, 12,7, -4,6, -4,9, -5,0, -5,2, -5,4, -5,5.

МС (ESI) m/z: 880 (М+23) +, 858 (М+1)+.

[общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 ]25 D+12,8 (c 0,50, CH2Cl2).

Rf = 0,44 (Hex:EtOAc, 2:1).

Пример 37: Соединения 14с и 14d

К раствору бензилацетата (38 мкл, 0,53 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) при -78°С прибавляли бис(триметилсилил)амид лития (264 мкл, 1,0 М в ТГФ, 0,264 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при -78°С. После этого к предшествующему раствору добавляли раствор 13а (150 мг, 0,17 ммоль) в ТГФ (5 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 5 ч при -78°С. Затем добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (30 мл) и экстрагировали сырую реакционную смесь EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 , фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, от 20:1 до 5:1), получая 14с (34 мг, 20%) и 14d (77 мг, 44%) в виде бесцветных масел.

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

14c: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,28-7,39 (м, 5H), 7,19 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 6,82 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 5,20 (с, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,58-4,64 (м, 1Н), 4,38 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,58-3,82 (м, 4H), 3,50 (с, 2H), 3,28-3,41 (м, 3H), 2,60 (дд, J= 15,0 и 9,6 Гц, 1Н), 2,53 (д, J= 9,3 Гц, 1Н), 2,25 (дд, J= 153, 4,7 Гц, 1Н), 1,76-1,86 (м, 1Н), 1,59-1,62 (м, 1Н), 1,26 (с, 3H), 1,05 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 0,91 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,17 (с, 3H), 0,11 (с, 3H), 0,05 (с, 3H), 0,04 (с, 3H).

Rf= 0,33 (Hex:EtOAc, 4:1).

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

14d: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,32-7,55 (м, 5H), 7,20 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 6,84 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 5,19 (с, 2H), 4,43-4,48 (м, 1H), 4,40 (с, 2H), 4,32-4,40 (м, 1H), 4,19-4,23 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,75-3,98 (м, 3Н), 3,42-3,64 (м, 3Н), 3,39 (д, J= 7,8 Гц, 2H), 2,60 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,61-2,79 (м, 1H), 1,78-1,93 (м, 2H), 1,74-1,77 (м, 1H), 1,25 (с, H), 1,05 (д, J= 6,7 Гц, 3Н), 0,92 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,82-0,92 (м, 6H), 0,49-0,60 (м, 12H), 0,09 (с, 3Н), 0,05 (с, 3Н), 0,04 (с, 3Н), 0,03 (с, 3H).

МС (ESI) m/z: 927 (М+23)+.

Rf = 0,30 (Нех:EtOAc, 4:1).

Пример 38: Соединение 15а

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 14а (1,09 г, 1,26 ммоль) в CH 2Cl2 (20 мл) добавляли 2,6-лутидин (443 мкл, 3,8 ммоль) и TBSOTf (437 мкл, 1,9 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 40 мин. Затем прибавляли насыщенный водный раствор NH 4Cl (30 мл) и экстрагировали реакционную смесь CH 2Cl2 (2×15 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, от 20:1 до 4:1), получая соединение 15а (1,05 г, 85%) в виде бледно-желтого масла.

1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,23 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 6,87 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 4,87-4,83 (м, 1H), 4,48-4,37 (м, 2H), 4,17-4,14 (м, 2H), 3,86 (дд, J= 10,2, 7,0 Гц, 1H), 3,80 (с, 3Н), 3,66 (с, 3Н), 3,64-3,63 (м, 1H), 3,54 (дд, J= 10,2, 3,6 Гц, 1H), 3,53 (дд, J= 9,0, 5,1 Гц, 1H), 3,35-3,29 (м, 2H), 3,17 (с, 3Н), 3,11-3,05 (м, 1H), 2,56-2,55 (м, 1H), 2,52 (д, J= 8,1 Гц, 1H), 2,31-2,28 (м, 1H), 1,84-1,82 (м, 1H), 1,81-1,78 (м, 1H), 1,29 (с, 3Н), 1,09 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 0,92 (с, 9H), 0,89 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,15 (с, 6H), 0,1 (с, 3Н), 0,09 (с, 3Н), 0,06 (с, 3H), 0,04 (с, 6H), 0,02 (с, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 173,4, 159,4, 130,4, 129,4, 114,0, 76,0, 72,9, 72,4, 69,5, 68,8, 64,6, 64,1, 61,4, 61,0, 59,3, 55,4, 50,1, 43,6, 34,3, 29,9, 26,5, 26,2, 26,1, 26,0, 18,7, 18,3, 17,9, 15,4, 12,7, -4,4, -4,5, -4,6, -4,9, -5,0, -5,2, -5,4, -5,5.

МС (ESI) m/z: 994 (М+23) +, 972 (М+1)+.

[общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 ]25 D-20,0 (с 0,5, СН2Cl2).

Rf = 0,43 (Нех:EtOAc, 4:1).

Пример 39: Соединение 15b

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

По методике, описанной в примере 38, 14b (2,18 г, 2,52 ммоль) переводили в 15b (2,02 г, 82%, твердое белое вещество) после очистки сырого продукта колоночной флэш-хроматографией (Hex:EtOAc, 10:1).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,20 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 6,86 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 4,85-4,82 (м, 1H), 4,44-4,35 (м, 2H), 4,09 (т, J= 9,0 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,77-3,73 (м, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,63-3,60 (м, 1H), 3,42-3,30 (м, 3H), 3,15 (с, 3H), 2,75-2,72 (м, 1H), 2,61 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,48 (дд, J= 15,3, 2,1 Гц, 1H), 1,93-1,88 (м, 1H), 1,84-1,81 (м, 1H), 1,77-1,74 (м, 1H), 1,27 (с, 3H), 1,08 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 0,90 (с, 3H), 0,88 (с, 18H), 0,85 (с, 9H), 0,13, (с, 3H), 0,09 (с, 3H), 0,08 (с, 6H), 0,04 (с, 3Н), 0,03 (с, 3Н), 0,01 (с, 6H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 173,3, 159,4, 130,4, 129,4, 114,0, 76,0, 72,9, 69,5, 68,8, 64,6, 64,1, 61,3, 61,1, 59,3, 55,4, 50,1, 43,5, 34,3, 29,9, 26,5, 26,2, 26,1, 26,0, 18,7, 18,3, 18,2, 17,9, 15,4, 12,7, -4,4, -4,5, -4,6, -4,9, -5,0.

МС (ESI) m/z: 994 (М+23) +, 972 (М+1)+.

[общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 ]25 D+23,1 (с 0,50, СН2Cl2).

Rf= 0,37 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 40: Соединение 16а

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 15а (184 мг, 0,189 ммоль) в CH 2Cl2 (5 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (325 мг, 0,76 ммоль) и каталитическое количество NaHCO3 при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 3 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали смесь CH2Cl2 (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили над Na 2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 10:1), получая 16а (150 мг, 81%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,23 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 6,87 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 4,72-4,67 (м, 1H), 4,43 (кв, J= 11,7 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,78-3,77 (м, 2H), 3,72-3,66 (м, 3H), 3,63 (с, 3H), 3,43-3,38 (м, 1H), 3,32-3,26 (м, 3H), 3,15 (с, 3H), 2,72 (д, J= 9,0 Гц, 1H), 2,65 (уш.д, J= 8,7 Гц, 1H), 2,59-2,51 (м, 1Н), 1,79-1,72 (м, 1H), 1,32 (с, 3H), 1,06 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 0,89 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,86 (с, 18H), 0,14 (с, 3H), 0,09 (с, 3H), 0,06 (с, 3H), 0,05 (с, 6H), 0,04 (с, 3H), 0,00 (с, 6H).

13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 210,7, 172,1, 159,1, 130,3, 129,0, 113,7, 75,9, 72,6, 72,1, 68,1, 63,7, 63,3, 61,4, 61,1, 60,1, 59,9, 57,6, 55,1, 37,2, 33,8, 29,7, 26,1, 26,0, 25,9, 25,8, 18,2, 18,1, 18,0, 15,2, 13,2, -4,3, -4,5, -4,7, -4,9, -5,2, -5,3, -5,4, -5,5.

МС (ESI) m/z: 993 (М+23)+.

[общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 ]25 D-20,3 (с 0,50, СН2Cl2).

Rf= 0,40 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 41: Соединение 16b

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 15b (725 мг, 0,745 ммоль) в CH 2Cl2 (15 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (1,26 г, 2,98 ммоль) и каталитическое количество NaHCO3 при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 2 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали смесь CH2Cl2 (3×40 мл). Объединенные органические слои сушили над Na 2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (720 мг) использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,21 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 6,83 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 4,68-4,64 (м, 1H), 4,41 (кв, J= 11,7 Гц, 2H), 3,98-3,85 (м, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,67 (дд, J= 9,9, 3,0 Гц, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,58 (д, J= 7,8 Гц, 1H), 3,43 (дд, J= 9,3, 6,9 Гц, 1H), 3,30-3,23 (м, 2H), 3,11 (с, 3H), 3,93-2,88 (м, 1H), 2,62-2,57 (м, 2H), 2,55 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 1,75-1,70 (м, 1H), 1,26 (с, 3H), 1,03 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 0,87 (с, 9H), 0,84 (с, 9H), 0,83 (с, 9H), 0,82 (с, 9H), 0,10 (с, 3H), 0,08 (с, 3H), 0,05 (с, 6H), 0,01 (с, 3H), 0,00 (с, 3H), -0,02 (с, 3H), -0,03 (с, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 208,4, 171,3, 159,4, 130,6, 129,3, 114,0, 76,0, 72,9, 66,9, 64,1, 63,0, 61,4, 60,7, 60,6, 58,7, 58,5, 55,4, 34,1, 26,4, 26,3, 26,2, 26,1, 26,0, 18,5, 18,4, 18,3, 18,2, 15,5, 14,4, 13,0, -4,3, -4,4, -4,6, -4,7, -4,9, -5,1, -5,2.

МС (ESI) m/z:992(М+23) +.

[общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 ]25 D+39,7 (с 0,5, СН2Cl2).

Rf= 0,45 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 42: Соединение 17а

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 16а (289 мг, 0,3 ммоль) в смеси CH 2Cl22О (10:0,5 мл) прибавляли 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (200 мг, 0,89 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 45 мин. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали смесь CH 2Cl2 (3×40 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН и добавляли NaBH4 (35 мг, 0,95 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 23°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO 3 (20 мл) и экстрагировали смесь CH2 Cl2 (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 , фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 6:1), получая 17а (153 мг, 60%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 4,56-4,51 (м, 1H), 3,98-3,74 (м, 4H), 3,64 (с, 3H), 3,61 (уш.с, 1H) 3,53 (д, J= 3,9 Гц, 1H), 3,51-3,46 (м, 1H), 3,42-3,37 (м, 1H), 3,23-3,18 (м, 1H) 3,14 (с 3H), 2,69 (уш.д, J= 6,3 Гц, 1H), 2,65 (уш.д, J= 5,1 Гц, 1H), 2,58 (д, J= 9,6 Гц, 1H), 1,72-1,64 (м, 1H), 1,32 (с, 3H), 0,95 (д, J= 6,9 Гц, 3H), 0,90 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,85 (c, 9H), 0,13 (с, 3H), 0,09 (с, 3H), 0,05 (с, 9H), 0,04 (с, 3H), 0,03 (с,3H), 0,00 (с,3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 212,7, 171,9, 75,6, 67,6, 65,5, 64,2, 63,2, 61,4, 61,1, 60,9, 60,6, 60,4, 38,1, 35,7, 32,1, 31,9, 29,7, 26,0, 25,9, 18,4, 18,3, 18,1, 18,0, 14,2, 14,2, -4,5, -4,6, -4,7, -5,2, -5,3, -5,4, -5,5.

МС (ESI) m/z: 872 (М+23)+.

[общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 ]25 D-29,5 (с 0,5, СН2Cl2).

Rf = 0,20 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 43: Соединение 17b

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору сырого 16b (0,745 ммоль) в смеси CH2Cl2 2О (10:0,5 мл) прибавляли 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (507 мг, 2,23 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 40 мин. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали смесь CH 2Cl2 (3×40 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН и добавляли NaBH4 (35 мг, 0,95 ммоль) порциями в течение 2 ч при 23°С. После этого реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали смесь CH2Cl 2 (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 6:1), получая 17b (474 мг, 75% после двух стадий) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 4,58 (дт, J= 9,9, 3,0 Гц, 1H), 4,13-3,99 (м, 3H), 3,88 (тд, J= 9,0, 2,4 Гц, 2H), 3,64 (с, 3H), 3,60 (дд, J= 8,7, 4,0 Гц, 1H), 3,54-3,45 (м, 1H), 3,43 (д, J= 3,6 Гц, 1H), 3,24 (дт, J= 9,9, 3,0 Гц, 1H), 3,15-3,13 (м, 1H), 3,11 (с, 3H), 2,56-2,48 (м, 1H), 2,42 (д, J= 9,6 Гц, 1H), 2,30 (дд, J= 16,2, 2,4 Гц, 1H), 1,27 (с, 3H), 0,93 (с, 9H), 0,91 (м, 3H), 0,88 (с, 9H), 0,86 (с, 18H), 0,15 (с, 3H), 0,14 (с, 3H), 0,12 (с, 3H), 0,07 (с, 6H), 0,04 (с, 6H), 0,01 (с, 3H).

13 C ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 213,0, 171,4, 74,6, 65,7, 65,5, 64,1, 63,6, 63,5, 62,3, 61,1, 60,1, 59,1, 35,9, 34,8, 32,0, 29,6, 26,1, 26,0, 25,8, 25,7, 18,5, 18,3, 17,9, 14,2, 14,0, -4,5, -4,7, -5,0, -5,2, -5,3, -5,5, -5,6.

МС (ESI) m/z: 872 (М+23)+.

[общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 ]25 D-14,4 (с 0,5, СН2Cl2).

Rf= 0,30 (Нех:EtOAc, 4:1).

Пример 44: Соединение 17с

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 15b (289 мг, 0,3 ммоль) в смеси CH 2Cl22О (10:0,5 мл) прибавляли 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (200 мг, 0,89 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 30 мин. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали смесь CH 2Cl2 (3×40 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН и добавляли NaBH4 (35 мг, 0,95 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 23°С в течение 30 мин. После этого реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали смесь CH 2Cl2 (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 7:1), получая 17с (61 мг, 24%) в виде твердого белого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 4,70-4,66 (м, 1Н), 4,05-4,03 (м, 2H), 3,85-3,81 (м, 3Н), 3,68 (с, 3Н), 3,67-3,65 (м, 1H), 3,50 (уш.т, J= 9,3 Гц, 2H), 3,38 (д, J= 7,5 Гц, 1H), 3,18 (уш.с, 3Н), 2,64 (д, J= 8,7 Гц, 1H), 2,50 (дд, J= 15,0, 1,8 Гц, 1H), 2,09-2,07 (м, 1H), 2,00-1,95 (м, 1H), 1,78-1,77 (м, 1H), 1,27 (с, 3Н), 1,09 (д, J= 6,9 Гц, 3Н), 0,91 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,85 (с, 9H), 0,84 (с, 9H), 0,14 (с, 3Н), 0,08 (с, 3Н), 0,07 (с, 3Н), 0,06 (с, 3Н), 0,05 (с, 3Н), 0,04 (с, 3Н), 0,03 (с, 3Н), -0,02 (с, 3Н).

MC (ESI) m/z: 874 (M+23)+.

Rf= 0,26 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 45: Соединение 18а

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 17а (113 мг, 0,13 ммоль) в CH 2Cl2 (2 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (141 мг, 1,33 ммоль) и каталитическое количество NaHCO3 при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 40 мин. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали смесь CH2Cl2 (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na 2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая соответствующий альдегид (Rf=0,33 Hex:EtOAc, 4:1). Тем временем к суспензии бромида трифенилэтилфосфония (395 мг) в толуоле (7 мл) прибавляли 1 М/ТГФ третбутилата калия (0,85 мл) при 0°С. Полученный оранжевый раствор перемешивали при 0°С в течение 25 мин, а затем охлаждали до -78°С. Затем раствор свежего сырого альдегида в толуоле (5 мл) прибавляли по каплям к предшествующей суспензии при -78°С и оставляли смесь нагреваться до 23°С в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 (10 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO 3 (15 мл). Органическую фазу сушили над MgSO 4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 15:1), получая 18а (80 мг, 70% после 2 стадий) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 5,52-5,41 (м, 1H), 5,26 (тд, J=10,2, 1,5 Гц, 1H), 4,73-4,68 (м, 1H), 3,81 (дд, J= 10,5, 4,5 Гц, 1H), 3,75-3,69 (м, 2H), 3,63 (с, 3H), 3,60 (с, 2H), 3,29-3,24 (м, 1H), 3,22-3,16 (м, 1H), 3,14 (с, 3H), 2,71 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,65 (уш.д, J= 7,2 Гц, 1H), 2,52 (дд, J= 15,9, 3,3 Гц, 1H), 2,44-2,35 (м, 1H), 1,61 (дд, J= 6,9, 1,5 Гц, 3H), 1,29 (с, 3H), 1,10 (д, J= 6,3 Гц, 3H), 0,89 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,14 (с, 3H), 0,10 (с, 3H), 0,06 (с, 3H), 0,05 (с, 6H), 0,04 (с, 3H), 0,01 (с, 3H), 0,00 (с, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 211,2, 172,2, 130,9, 124,2, 76,7, 67,7, 64,9, 62,8, 62,2, 61,1, 60,7, 59,5, 57,3, 37,7, 31,8, 29,7, 26,2, 26,0, 25,9, 25,8, 18,9, 18,3, 18,2, 18,1, 18,1, 13,1, 12,3, -4,3, -4,4, -4,7, -4,9, -5,3, -5,4, -5,5.

МС (ESI) m/z: 882 (М+23) +.

Rf = 0,52 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 46: Соединение 18b

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 17b (474 мг, 0,557 ммоль) в CH 2Cl2 (10 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (590 мг, 1,39 ммоль) и каталитическое количество NaHCO3 при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 40 мин. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали смесь CH2Cl2 (3×40 мл). Объединенные органические слои сушили над Na 2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая соответствующий альдегид (Rf=0,38 Hex:EtOAc, 4:1). Тем временем к суспензии бромида трифенилэтилфосфония (1,64 мг) в толуоле (15 мл) прибавляли 1М/ТГФ третбутилата калия (3,56 мл) при 0°С. Полученный оранжевый раствор перемешивали при 0°С в течение 25 мин, а затем охлаждали до -78°С. Затем раствор свежего сырого альдегида в толуоле (10 мл) прибавляли по каплям к предшествующей суспензии при -78°С и оставляли смесь нагреваться до 23°С в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 (20 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO 3 (30 мл). Органическую фазу сушили над MgSO 4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, от 15:1 до 10:1), получая 18b (347 мг, 72% после 2 стадий) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 5,51-5,45 (м, 1H), 5,29 (тд, J= 11,1, 1,5 Гц, 1H), 4,76-4,71 (м, 1H), 3,98 (дд, J= 9,6, 3,3 Гц, 1H), 3,90 (дд, J= 9,6, 7,2 Гц, 1H), 3,69-3,68 (м, 2H), 3,65 (с, 3H), 3,59 (д, J= 8,7 Гц, 1H), 3,36-3,30 (м, 1H), 3,15 (с, 3H), 2,92-2,88 (м, 1H), 2,62 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,58 (д, J= 2,1 Гц, 1H), 2,55-2,52 (м, 1H), 2,43-2,35 (м, 1H), 1,61 (дд, J= 6,6, 1,5 Гц, 3H), 1,26 (с, 3H), 1,10 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,92 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,85 (с, 9H), 0,84 (с, 9H), 0,12 (с, 3H), 0,09 (с, 9H), 0,03 (с, 3H), 0,00 (с, 9H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 208,63, 172,3, 130,9, 124,2, 76,2, 66,7, 65,0, 62,5, 61,3, 61,1, 60,0, 56,8, 36,7, 31,8, 29,7, 26,2, 25,9, 25,9, 18,9, 18,3, 18,2, 18,1, 18,0, 13,1, 12,0, -4,5, -4,7, -4,8, -4,9, -5,2, -5,3, -5,5.

MC (ESI) m/z: 882 (М+23)+.

[общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 ]25 D+73,9 (с 0,5, СН2Cl2).

Rf= 0,50 (Нех:EtOAc, 4:1).

Пример 47: Соединение 18с

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

По методике, описанной в примере 45, 17с (60 мг, 0,07 ммоль) переводили в 18с (30 мг, 50%, светло-желтое масло) после очистки сырого продукта колоночной флэш-хроматографией (Hex:EtOAc, 10:1).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 5,48-5,40 (м, 1H), 5,32-5,25 (м, 1H), 4,85-4,80 (м, 1H), 4,10 (дд, J= 11,1, 2,4 Гц, 1H), 4,01 (уш.т, J= 9,0 Гц, 1H), 3,83 (дд, J= 10,2, 5,4 Гц, 1Н), 3,76 (уш. д, J= 10,8 Гц, 1Н), 3,66 (с, 3H), 3,62 (д, J= 10,2 Гц, 1H), 3,52 (дд, J= 10,2, 6,0 Гц, 1H), 3,37 (д, J= 8,4 Гц, 1H), 3,16 (с, 3H), 2,71 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,61-2,58 (м, 1H), 2,50-2,39 (м, 2Н), 2,03-2,00 (м, 1H), 1,77 (уш.д, J= 8,4 Гц, 1H), 1,59 (дд, J= 6,6, 1,5 Гц, 3H), 1,24 (с, 3H), 1,13 (д, J= 6,9 Гц, 3H), 0,91 (с, 9H), 0,90 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,85 (с, 9H), 0,15 (с, 3H), 0,13 (с, 3H), 0,10 (с, 6H), 0,08 (с, 3H), 0,03 (с, 3H), 0,01 (с, 3H).

МС (ESI) m/z: 862 (М+1)+.

R f= 0,48 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 48: Соединение 19а

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 18а (80 мг, 0,093 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) добавляли BrMgEt (0,28 мл, 1,0 М в ТГФ, 0,28 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 3 ч. Прибавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали смесь CH2Cl 2 (3×15 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 30:1), получая 19а (57 мг, 75%) в виде твердого белого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 5,53-5,43 (м, 1H), 5,26 (тд, J= 10,2, 1,5 Гц, 1H), 4,71-4,66 (м, 1H), 3,77 (дд, J= 10,8, 4,5 Гц, 1H), 3,67 (д, J= 5,7 Гц, 2H), 3,60 (т, J= 9,3 Гц, 1H), 3,50 (д, J= 8,7 Гц, 1H), 3,34-3,27 (м, 1H), 3,20-3,14 (м, 1H), 2,64 (д, J= 9 Гц, 1H), 2,58-2,56 (м, 2H), 2,41-2,34 (м, 3H), 1,61 (дд, J= 6,6, 1,8 Гц, 3H), 1,29 (с, 3H), 1,10 (д, J= 6,3 Гц, 3H), 1,00 (т, J= 7,5 Гц, 3H), 0,89 (с, 18H), 0,87 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,15 (с, 3H), 0,10 (с, 3H), 0,05 (с, 3H), 0,04 (с, 6H), 0,03 (с, 6H), 0,00 (с, 3H).

13C ЯМР (75 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 211,9, 209,2, 130,9, 124,4, 77,3, 67,4, 65,0, 62,7, 62,1, 60,8, 59,8, 57,6, 47,2, 37,1, 31,7, 29,7, 26,3, 26,0, 25,9, 25,8, 18,9, 18,4, 18,3, 18,1, 18,0, 13,1, 12,2, 7,5, -4,2, -4,3, -4,7, -5,0, -5,3, -5,5, -5,6.

МС (ESI) m/z: 851 (М+23) +.

[общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 ]25 D-11,3 (с 0,5, СН2Cl2).

Rf = 0,74 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 49: Соединение 19b

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 18b (347 мг, 0,4 ммоль) в ТГФ (4 мл) прибавляли 1 М/ТГФ BrMgEt (1,5 мл, 1,5 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 3 ч. Прибавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали смесь CH2Cl 2 (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 40:1), получая 19b (280 мг, 84%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 5,54-5,44 (м, 1H), 5,30 (тд, J= 10,2, 1,5 Гц, 1H), 4,71-4,67 (м, 1H), 3,95 (дд, J=9,6, 3,3 Гц, 1H), 3,91-3,85 (м, 1H), 3,69 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 3,67 (с, 3H), 3,57 (д, J= 9,0 Гц, 1H), 3,34-3,27 (м, 1H), 2,89-2,84 (м, 1Н), 2,62-2,58 (м, 1H), 2,60 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,44-2,30 (м, 4H), 1,61 (дд, J= 6,9, 1,5 Гц, 3H), 1,25 (с, 3H), 1,11 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 1,02 (т, J= 7,5 Гц, 3H), 0,90 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,85 (с, 9H), 0,82 (с, 9H), 0,13 (с, 3H), 0,10 (с, 3H), 0,09 (с, 6H), 0,01 (с, 3H), 0,00 (с, 9H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3 ) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 209,0, 208,7, 130,9, 124,1, 76,0, 65,8, 64,9, 62,3, 61,3, 58,0, 57,2, 46,7, 36,7, 31,8, 26,2, 25,9, 25,8, 18,8, 18,3, 18,2, 18,1, 18,0, 13,1, 12,1, 7,5, -4,5, -4,6, -4,8, -4,9, -5,3, -5,4, -5,5.

МС (ESI) m/z: 851 (М+23)+ .

[общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 ]25 D+69,5 (с 0,5, СН2Cl2).

Rf = 0,76 (Нех:EtOAc, 4:1).

Пример 50: Соединения 20а и 20с

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 19а (160 мг, 0,19 ммоль) в ТГФ (6 мл) одновременно прибавляли TBAF (1,52 мл, 1,0 М в ТГФ, 1,52 ммоль) и АсОН (77 мкл, 1,35 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 16 ч. Добавляли Н 2О (10 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2 SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, от 4:1 до 1:1), получая равновесную смесь таутомеров 20а и 20с (77 мг, 82%) в виде твердого белого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl 3) (данные основного продукта) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 5,54-5,49 (м, 1H), 5,24 (м, 1H), 4,79 (д, J= 2,5 Гц, 1H), 4,30 (дд, J= 12,0 Гц, 1H), 3,84 (дд, J= 12,5, 4,0 Гц, 1H), 3,67-3,66 (м, 2H), 3,33 (д, J= 10,0 Гц, 1H), 3,30-3,26 (м, 1H), 2,77 (ддд, J= 11,5, 5,0, 2,5 Гц, 1H), 2,51 (д, J= 8,5 Гц, 1H), 2,45-2,39 (м, 1H), 2,02 (дд, J= 14,0, 3,5 Гц, 1H), 1,73 (дд, J= 14,0, 3,0 Гц, 1H), 1,63 (дд, J= 7,0, 1,5 Гц, 3H), 1,61-1,58 (м, 2H), 1,31 (с, 3H), 1,12 (д, J= 6,5 Гц, 3H), 0,93 (т, J= 7,5 Гц, 3H), 0,86 (с, 9H), 0,11 (с, 3H), -0,04 (с, 3H).

13 C ЯМР (125 МГц, CDCl3) (данные основного продукта) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 213,1, 130,5, 124,8, 97,3, 78,6, 65,3, 65,2, 62,2, 61,3, 55,5, 55,2, 54,7, 37,3, 34,5, 31,6, 29,7, 26,0, 18,7, 13,3, 11,4, 7,4, -4,4, -5,2.

МС (ESI) m/z: 509 (М+23) +, 451 (М+Н-2×H2О) +.

Rf= 0,56 (Hex:EtOAc, 1:2).

Пример 51: Соединения 20b и 20d

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

По методике, описанной в примере 50, 19b (35 мг, 0,04 ммоль) переводили в равновесную смесь таутомеров 20b и 20d (12 мг, 60%, бледно-желтое масло) после очистки сырого продукта колоночной флэш-хроматографией (Hex:EtOAc, от 4:1 до 1:1).

1H ЯМР (500 МГц, CDCl 3) (данные основного продукта) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 5,56-5,50 (м, 1H), 5,32-5,26 (м, 1H), 4,38 (ддд, J= 15,5, 11,5, 5,0 Гц, 1H), 3,86-3,76 (м, 4Н), 3,53 (д, J= 9,5 Гц, 1H), 3,24-3,20 (м, 1H), 2,89 (ддд, J= 14,5, 11,0, 4,5 Гц, 1H), 2,59 (д, J= 9,5 Гц, 1H), 2,46-2,41 (м, 1H), 2,08 (дд, J= 12,5, 5,0 Гц, 1H), 1,69-1,66 (м, 2H), 1,64 (дд, J= 7,0, 2,0 Гц, 3Н), 1,46 (дд, J= 13,0, 12,0 Гц, 1H), 1,30 (с, 3H), 1,13 (д, J= 7,0 Гц, 3H), 0,97 (т, J= 7,5 Гц, 3H), 0,86 (с, 3H), 0,14 (с, 3H), 0,00 (с, 3H).

13C ЯМР (125 МГц, CDCl 3) (данные основного продукта) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 213,1, 130,6, 124,7, 98,8, 77,0, 66,8, 65,1, 62,2, 60,8, 60,0, 59,0, 40,1, 35,5, 31,5, 29,7, 26,1, 18,8, 18,2, 13,3, 11,5, 7,4, -4,3, -5,0.

МС (ESI) m/z: 509 (М+23) +, 451 (М+Н-2×Н2О) +.

[общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 ]25 D+55,0 (с 0,5, СН2Cl2).

Rf=0,51(Hex:EtOAc, 1:2).

Пример 52: Соединения 3а и 4а

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 19а (238 мг, 0,29 ммоль) в ДМФА (5 мл) одновременно прибавляли TBAF (2,9 мл, 1,0 М в ТГФ, 2,9 ммоль) и АсОН (116 мкл, 2 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 7 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na 2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, от 4:1 до 0:1), получая равновесную смесь таутомеров 3а и 4а (25 мг, 23%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (500 МГц, CD3 OD) (данные основного продукта) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 5,56-5,51 (м, 1H), 5,31-5,26 (м, 1H), 4,75 (м, 1Н), 4,29 (дд, J= 11,5, 11,5, Гц, 1H), 3,72 (дд, J= 12,5, 4,0 Гц, 1H), 3,67-3,62 (м, 2H), 3,29-3,27 (м, 1Н), 3,16 (д, J= 10,0 Гц, 1H), 2,89 (ддд, J= 11,5, 4,5, 2,0 Гц, 1H), 2,59 (д, J= 9,5 Гц, 1H), 1,93 (дд, J= 14,0, 3,0 Гц, 1H), 1,75 (дд, J= 14,5, 3,0 Гц, 1Н), 1,65 (дд, J= 6,5, 2,0 Гц, 3H), 1,56 (кв, J= 7,5 Гц, 2H), 1,34 (с, 3H), 1,09 (д, J= 7,0 Гц, 3H), 0,92 (т, J= 7,5 Гц, 3H).

1H ЯМР (500 МГц, CDCl 3) (данные основного продукта) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 5,55-5,48 (м, 1Н), 5,27-5,20 (м, 1Н), 4,74 (уш.д, J= 2,0 Гц, 1Н), 4,32 (дд, 7= 13,0, 13,0 Гц, 1Н), 3,89 (дд, J= 12,5, 4,0 Гц, 1Н), 3,76 (дд, J= 10,0, 9,0 Гц, 1Н), 3,63 (дд, J= 10,5, 3,5 Гц, 1Н), 3,33 (д, J= 9,5 Гц, 1Н), 3,29 (дд, J= 9,5, 4,0 Гц, 1Н), 2,94 (ддд, J= 11,5, 5,0, 2,5 Гц, 1H), 2,68 (д, J= 9,0 Гц, 1Н), 2,44-2,39 (м, 1Н), 2,02 (дд, J= 14,0, 3,0 Гц, 1Н), 1,73 (дд, J= 14,0, 3,0 Гц, 1Н), 1,62 (дд, J= 7,0, 1,5 Гц, 3H), 1,59-1,56 (м, 2H), 1,33 (с, 3H), 1,11 (д, J= 6,0 Гц, 3H), 0,94 (т, J= 7,5 Гц, 3H).

13C ЯМР (125 МГц, CDCl 3) (данные основного продукта) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 214,2, 130,0, 125,0, 97,3, 77,2, 66,8, 66,7, 65,2, 63,0, 55,6, 54,6, 52,9, 37,1, 34,5, 31,3, 18,6, 13,3, 11,6, 7,4.

МС (ESI) m/z: 767 (2×М+23)+, 395 (М+23)+, 377 (М+23-Н2 О)+.

Rf=0,24(Hex:EtOAc, 1:2).

Пример 53: Соединения 3b и 4b

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

По методике, описанной в примере 52, 19b (200 мг, 0,24 ммоль) переводили в равновесную смесь таутомеров 3b и 4b (20 мг, 21%) после очистки сырого продукта колоночной флэш-хроматографией (Hex:EtOAc, от 4:1 до 0:1).

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) (данные основного продукта) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 5,56-5,48 (м, 1Н), 5,28-5,22 (м, 1Н), 4,41-4,37 (м, 1Н), 3,97-3,73 (м, 5Н), 3,34-3,22 (м, 1Н), 2,98 (ддд, J= 4,5 Гц, 11,5 Гц, 14,5 Гц, 1Н), 2,73 (д, J= 9 Гц, 1Н), 2,46-2,42 (м, 1Н), 2,09 (дд, J= 5 Гц, 13 Гц, 1Н), 1,67 (кв, J= 7 Гц, 2H), 1,63 (дд, J= 1,5 Гц, 7 Гц, 3H), 1,48-1,42 (м, 1Н), 1,35 (с,3H), 1,11 (д, J= 7 Гц,3H), 0,96 (т, J= 7 Гц, 3H).

МС (ESI) m/z: 395 (М+23) +, 767 (2М+23)+, 377 (М+23-H 2О)+, 337 (М+1-2H 2O)+, 319 (М+1-3H 2O)+. HRMS (TOF)

Вычислено для C19Н32О 7Na: 395,2046.

Найдено: 395,2019.

R f = 0,15 (Hex:EtOAc, 1:2).

Пример 54: Соединение 21

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

Соединение 21 получали по методике, описанной D.A. Evans et al., J. Am. Chem. Soc, 1984, 106, 4261-4163.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,21 (м, 1H), 7,12 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,20 (м, 2H), 2,36 (м, 1H), 1,91 (дд, J= 6,6, 1,2 Гц, 3Н), 0,88 (д, J= 6,9 Гц, 3Н), 0,83 (д, J= 6,9 Гц, 3Н).

Пример 55: Соединение 22

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 21 (9,39 г, 0,047 моль) в CH 2Cl2 (75 мл) прибавляли Bu 2BOTf (52,4 мл, 1,0 М в CH2Cl 2, 52,4 ммоль) и Et3N (9,3 мл, 0,067 моль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при -78°С, 15 мин при 0°С и повторно охлаждали до -78°С. Данный раствор прибавляли к раствору 8а (9 г, 0,016 моль) в CH 2Cl2 (25 мл) при -50°С и перемешивали смесь при -50°С еще в течение 10 дней. После этого прибавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (150 мл) и экстрагировали реакционную смесь CH2Cl 2 (2×100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, от 15:1 до 2:1), получая соединение 22 наряду приблизительно с 15% другого диастереоизомера (12 г, 80%) в виде бесцветного масла.

1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,20 (д, J=8,7 ГЦ, 2H), 6,86 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 6,20 (дт, J= 17,4, 10,2 Гц, 1H), 5,25 (дд, J= 11,1, 0,6 Гц, 1H), 5,20 (дд, J= 19,2, 0,6 Гц, 1H), 4,47-4,33 (м, 3H), 4,28-4,09 (м, 3H), 3,95 (уш.д, J= 3,6 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3H), 3,65-3,56 (м, 2H), 3,33 (уш.д, J= 7,2 Гц, 2H), 2,90 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,45-2,35 (м, 1H) 2,33-2,23 (кв, J= 6,9 Гц, 1H), 1,83-1,73 (м, 1H), 1,56-1,46 (м, 1H), 1,28 (с, 3H), 1,03 (д, J= 6,9 Гц, 3H), 0,90 (с, 9H), 0,87 (с, J= 6,9 Гц, 3H), 0,83 (с, J= 6,9 Гц, 3H), 0,82 (с, 9H), 0,09 (с, 3H), 0,08 (с, 3H), 0,06 (с, 3H), 0,05 (с, 3H).

13C ЯМР(75 МГц, CDCl3 ) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 172,9, 158,7, 153,0, 132,1, 128,7, 128,3, 118,8, 113,3, 77,0, 74,6, 72,3, 69,0, 64,7, 64,5, 63,0, 62,9, 62,7, 60,0, 58,5, 58,1, 58,0, 54,7, 50,4, 47,1, 32,9, 32,2, 30,9, 28,1, 27,9, 27,3, 25,6, 25,5, 17,8, 17,6, 14,3, 14,3, 14,2, 14,1, -5,1, -5,3, -5,8, -5,9.

МС (ESI) m/z: 786 (М+23)+, 764 (М+Н)+.

Rf = 0,32 (Нех:EtOAc, 4:1).

Пример 56: Соединение 23

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору смеси диастереоизомеров (5:1) 22 (3,9 г, 5,1 ммоль) в смеси ТГФ:Н2О (5:1, 75 мл) прибавляли LiBH4 (13 мл, 2,0 М в ТГФ, 26 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и 2,5 ч при 23°С. Прибавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (100 мл) и экстрагировали реакционную смесь EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток 23 (3,4 г) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,17 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 6,85 (д, J= 9,0 Гц, 2H), 6,17-6,05 (м, 1H), 5,20 (дд, J= 10,5, 1,8 Гц, 1H), 5,13 (дд, J= 17,7, 1,8 Гц, 1H), 4,40-4,35 (м, 2H), 4,02 (д, J= 9,6 Гц, 1H), 3,85-3,73 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,48-3,47 (м, 2Н), 3,39-3,34 (м, 1H), 3,30-3,24 (м, 1H), 2,66 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,31-2,28 (м, 1H), 1,81-1,74 (м, 2H), 1,28 (с, 3H), 1,05 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 0,92 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,17 (с, 3H), 0,12 (с, 3H), 0,00 (с, 3H), -0,01 (с, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 159,4, 135,8, 130,3, 129,2, 118,3, 114,0, 79,1, 73,2, 73,0, 72,3, 67,2, 65,6, 64,4, 60,4, 55,4, 47,7, 46,7, 33,6, 26,2, 18,5, 18,2, 15,0, 12,9, -4,1, -5,0, -5,1, -5,4.

МС (ESI) m/z: 661 (М+23)+, 639 (М+H) +.

Rf =0,18 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 57: Соединение 24

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору сырого 23 (5 ммоль) в CH 2Cl2 (60 мл) прибавляли имидазол (1,02 г, 15 ммоль) и TBSCl (1,13 г, 7,5 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 15 мин. Прибавляли насыщенный водный раствор NH4 Cl (70 мл) и экстрагировали реакционную смесь CH 2Cl2 (2×100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 20:1), получая чистое соединение 24 (1,7 г, 43% после двух стадий) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,19 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 6,86 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 5,96-5,84 (м, 1H), 5,12-5,05 (м, 2H), 4,37 (кв, J= 11,4 Гц, 2H), 4,0 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 3,92 (с, 1H), 3,86-3,77 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,57-3,46 (м, 3H), 3,37-3,29 (м, 2H), 2,67 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,42-2,36 (м, 1H), 1,83-1,76 (м, 2H), 1,30 (с, 3H), 1,06 (д, J= 6,9 Гц, 3H), 0,93 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,17 (с, 3H), 0,12 (с, 3H), 0,03 (с, 9H), 0,00 (с, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 159,4, 136,0, 130,4, 129,2, 118,0, 114,0, 79,2, 73,1, 72,9, 68,2, 65,3, 64,7, 64,6, 60,7, 55,4, 49,1, 47,1, 33,6, 26,3, 26,2, 26,1, 18,5, 15,1, 12,9, -4,1, -4,9,-5,1,-5,2,-5,3.

МС (ESI) m/z: 775 (М+23)+, 753 (М+H) +.

[общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 ]25 D-8,0 (с 0,5, СН2Cl2).

Rf= 0,65 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 58: Соединение 25а

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

В раствор 24 (1,58 г, 2,09 ммоль) в CH 2Cl2 (40 мл) барботировали ток О 3 в течение 2 мин при -78°С. После этого прибавляли Ph3P (1,65 г, 6,27 ммоль) и оставляли смесь нагреваться до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали остаток колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 20:1), получая соединение 25а (1,34 г, 85%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 9,77 (д, J= 3,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 6,89 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 4,39 (с, 2H), 4,18 (дд, J= 9,9, 7,8 Гц, 1H), 4,08 (м, 1H), 4,04-4,03 (м, 1H), 3,90 (дд, J= 9,9, 6,0 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,73-3,68 (м, 2H), 3,55-3,50 (дд, J= 10,5, 3,3 Гц, 1H), 3,40-3,27 (м, 2H), 2,67 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,62 (м, 1H), 1,98-1,92 (м, 1H), 1,83-1,74 (м, 1H), 1,27 (с, 3H), 1,05 (д, J= 6,9 Гц, 3H), 0,92 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,85 (с, 9H), 0,17 (с, 3H), 0,11 (с, 3H), 0,05 (с, 6H), 0,02 (с, 3H), 0,00 (с, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 205,6, 159,4, 130,3, 129,4 114,1, 79,2, 73,2, 72,9, 70,4, 65,5, 64,0, 61,7, 60,9, 55,8, 55,4, 47,4, 33,6, 26,2, 26,0, 18,4, 18,2, 15,0, 12,9, -4,1, -5,0, -5,2, -5,3, -5,3, -5,4.

МС (ESI) m/z: 777(М+23)+.

[общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 ]25 D-7,9 (с 0,52, СН2Cl2).

Rf= 0,67 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 59: Соединение 25b

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 25а (1,34 г, 1,78 ммоль) в CH 2Cl2 (50 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (1,5 мг, 3,56 ммоль) и каталитическое количество NaHCO3 при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 50 мин. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (60 мл) и экстрагировали смесь CH2Cl2 (3×70 мл). Объединенные органические слои сушили над Na 2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая альдегид 25b, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 9,59 (д, J= 2,7 Гц, 1H), 7,23 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 6,88 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 4,36-4,48 (м, 2H), 4,22-4,29 (м, 1H), 3,98-4,07 (м, 1H), 3,81-3,88 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,64-3,78 (м, 2H), 3,32-3,45 (м, 4H), 2,47 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 1,68-1,81 (м, 1H), 1,24 (с, 3H), 1,03 (д, J= 6,7 Гц, 3H), 0,92 (с, 9H), 0,91 (с, 9H), 0,90 (с, 9H), 0,06 (с, 3H), 0,05 (с, 3H), 0,03 (с, 3H), 0,02 (с, 3H), -0,01 (с, 3H), -0,02 (с, 3H).

R f = 0,69 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 60: Соединения 26а и 26b

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору N-метокси-N-метилацетамида (70 мкл, 0,65 ммоль) в ТГФ (2 мл) при -78°С прибавляли бис(триметилсилил)амид лития (0,65 мл, 1,0 М в ТГФ, 0,65 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при данной температуре. После этого раствор 25а (165 мг, 0,22 ммоль) в ТГФ (4 мл) прибавляли к предшествующему раствору и перемешивали реакционную смесь еще в течение 1 ч при -78°С. Затем добавляли насыщенный водный раствор NH 4Cl (30 мл) и экстрагировали сырую реакционную смесь EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na 2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, от 4:1 до 1:1), получая 26а и 26b (1:2) в виде бесцветных масел (139 мг, с общим выходом 74%).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3 ) смесь диастереоизомеров общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,19-7,25 (м, 2H), 6,82-6,89 (м, 2H), 4,58-4,63 (м, 1H), 4,36-4,55 (м, 2H), 4,01-4,08 (м, 1H), 5,75-5,98 (м, 3H), 3,80 (с, 1,98 H), 3,79 (с, 1,02H), 3,65 (с, 1,98H), 3,64 (с, 1-02H), 3,44-3,65 (м, 2H), 3,25-3,32 (м, 2H), 3,17 (с, 1,02H), 3,16 (с, 1,98H), 2,80-2,88 (м, 1Н), 2,69 (д, J= 9,3 Гц, 0,66Н), 2,68 (д, J= 9,0 Гц, 0,34H), 2,65-2,74 (м, 1Н), 2,00-2,09 (м, 1Н), 1,74-1,88 (м, 2H), 1,69 (уш.с, 1Н), 1-34 (с, 1,02H), 1,25 (с, 1,98H), 1,07 (м, 3H), 0,92 (с, 5,94H), 0,90 (с, 3,06Н), 0,89 (с, 3,06H), 0,88 (с, 5,94H), 0,85 (с, 3,06H), 0,83 (с, 5,94Н), -0,02-0,18 (м, 18H).

МС (ESI) m/z: 880 (М+23)+, 858 (М+1)+.

Rf = 0,09 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 61: Соединения 26с и 26d

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору N-метокси-N-метилацетамида (568 мкл, 5,34 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -78°С прибавляли бис(триметилсилил)амид лития (1,0 М в ТГФ) (5,34 мл, 5,34 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при данной температуре. После этого к предшествующему раствору прибавляли раствор сырого 25b (1,78 ммоль) в ТГФ (25 мл) и перемешивали реакционную смесь еще в течение 3 ч при -78°С. Затем добавляли насыщенный водный раствор NH4 Cl (50 мл) и экстрагировали реакционную смесь EtOAc (3×60 мл). Объединенные органические слои сушили над Na 2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, от 4:1 до 2:1), получая 26с и 26d (1:1,9) в виде бесцветных масел (910 мг, с общим выходом 60% после двух стадий).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) смесь диастереоизомеров общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,25 (д, J=8,7 Гц, 4H), 6,88 (д, J= 8,4 Гц, 4H), 4,64-4,60 (м, 1Н), 4,48-4,36 (м, 6H), 4,10-3,82 (м, 6H), 3,80 (с, 6H), 3,76-3,71 (м, 2H), 3,66 (с, 6H), 3,61 (д, J= 3,3 Гц, 1Н), 3,53-3,48 (м, 2Н), 3,44-3,29 (м, 6H), 3,18 (с, 6H), 3,01-2,80 (м, 3H), 2,61 (м, 1Н), 2,57 (д, J= 9,0 Гц, 1Н), 2,53 , J= 9,0 Гц, 1Н), 1,81-1,67 (м, 2H), 1,32 (с, 3H), 1,31 (с, 3H), 1,05 (д, J= 6,9 Гц, 6H), 0,89 (с, 18 H), 0,87 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,85 (с, 9H), 0,84 (с, 9H), 0,1 (с, 6H), 0,07 (с, 9H), 0,06 (с, 3H), 0,02 (с, 3H), 0,01 (с, 6H), 0,00 (с, 3H), -0,01 (с, 3H), -0,01 (с, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 211,0, 172,4, 159,0, 130,1, 128,9, 113,6, 77,0, 72,6, 72,0, 71,9, 67,4, 66,1, 64,1, 64,0, 63,1, 63,0, 61,0, 60,8, 60,5, 60,1, 59,8, 58,9, 56,7, 55,1, 36,3, 33,5, 26,0, 25,7, 18,2, 18,0, 15,0, 12,5, -4,6, -4,7, -5,0, -5,1, -5,5, -5,6.

МС (ESI) m/z: 878 (М+23)+.

R f= 0,44 (Hex:EtOAc, 2:1). Также Rf = 0,16 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 62: Соединения 27а и 27b

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору смеси 26а и 26b (139 мг, 0,16 ммоль) в CH2Cl2 (8 мл) добавляли 2,6-лутидин (57 мкл, 0,49 ммоль) и TBSOTf (56 мкл, 0,24 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем прибавляли насыщенный водный раствор NH 4Cl (30 мл) и экстрагировали смесь CH2 Cl2 (2×25 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 , фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 10:1), получая 27а (белое твердое вещество) и 27b (бесцветное масло) (1:2) (113 мг с общим выходом 72%).

27a: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,28 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 6,87 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 4,66 (уш.д, J= 9,9 Гц, 1H), 4,50 (дд, J= 11,7 Гц, 2H), 4,10 (уш.д, J= 9,6 Гц, 1H), 3,92 (д, J= 6,6 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 3,64-3,59 (м, 2H), 3,42-3,85 (м, 1H), 3,35-3,32 (м, 1H), 3,15 (с, 3H), 3,01-2,96 (м, 1H), 2,74 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,70-2,67 (м, 1H), 2,08-2,03 (м, 1H), 1,92 (уш.с, 1H), 1,79-1,70 (м, 1H), 1,37 (с, 3H), 1,07 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 0,91 (с, 9H), 0,90 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,85 (с, 9H), 0,16 (с, 3H), 0,12 (с, 3H), 0,08 (с, 3H), 0,03 (с, 6H), 0,02 (с, 6H), 0,00 (с, 3H).

МС (ESI) m/z: 994 (М+23)+.

R f = 0,34 (Hex:EtOAc, 4:1).

27b: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,24 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 6,86 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 4,82-4,80 (м, 1H), 4,43 (кв, J= 11,4 Гц, 2H), 3,96-3,92 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,76-3,75 (м, 1H), 3,66 (с, 3H), 3,69-3,58 (м, 3H), 3,46 (дд, J= 9,0, 6,3 Гц, 1H), 3,31 (дд, J= 9,0, 7,2 Гц, 1H), 3,15 (с, 3H), 3,00-2,93 (м, 1H), 2,69 (д, J= 8,7 Гц, 1H), 2,69-2,62 (м, 1H), 2,02-1,94 (м, 2H), 1,80-1,73 (м, 1H), 1,65 (с, 1H), 1,33 (с, 3H), 1,09 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 0,91 (с, 9H), 0,89 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,85 (с, 9H), 0,17 (с, 3H), 0,12 (с, 3H), 0,10 (с, 3H), 0,07 (с, 3H), 0,05 (с, 3H), 0,03 (с, 3H), 0,02 (с, 3H), 0,02 (с, 3H).

МС (ESI) m/z: 994 (М+23) +.

Rf= 0,46 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 63: Соединение 27с

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 27а (36 мг, 0,04 ммоль) в CH 2Cl2 (4 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (63 мг, 0,15 ммоль) и каталитическое количество NaHCO3 при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 1,5 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали смесь CH2Cl2 (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na 2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 10:1), получая 27с (26 мг, 72%) в виде бледно-желтого масла. Данное соединение также получается при защите 26с при помощи TBSOTf и лутидина с количественным выходом в стандартных условиях.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,22 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 6,86 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 4,80-4,78 (м, 1H), 4,41 (кв, J= 11,4 Гц, 2H), 4,15 (д, J= 4,5 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,75-3,67 (м, 2H), 3,64 (с, 3H), 3,61-3,50 (м, 3H), 3,39 (дд, J= 9,3, 7,2 Гц, 1H), 3,29 (дд, J= 9,3, 6,6 Гц, 1H), 3,15 (уш.с, 3H), 2,99-2,96 (м, 1H), 2,67 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,54 (уш.д, J= 5,1 Гц, 1H), 1,33 (с, 3H), 1,06 (д, J= 6,3 Гц, 3H), 0,90 (с, 9H), 0,85 (с, 18H), 0,84 (с, 9H), 0,09 (с, 3H), 0,08 (с, 3H), 0,06 (с, 3H), 0,02 (с, 3H), 0,01 (с, 6H), -0,01 (с, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 210,2, 172,5, 159,1, 130,2, 128,9, 113,7, 76,1, 72,6, 72,1, 67,0, 64,0, 63,8, 61,5, 61,0, 60,8, 58,1, 55,1, 54,2, 36,7, 33,6, 29,6, 26,0, 25,9, 25,8, 25,7, 18,2, 18,1, 18,0, 17,9, 15,1, 13,4, -4,8, -4,9, -4,9, -5,4, -5,5, -5,5, -5,6.

МС (ESI) m/z: 992 (М+23)+, 970 (М+1) +.

[общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 ]25 D-45,1 (с 0,50, СН3Cl).

R f=0,38(Hex:EtOAc,4:1).

Пример 64: Соединение 27d

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 27b (77 мг, 0,08 ммоль) в CH 2Cl2 (3 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (63 мг, 0,15 ммоль) и каталитическое количество NaHCO3 при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 1,5 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали смесь CH2Cl2 (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na 2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 10:1), получая 27d (51 мг, 66%) в виде бледно-желтого масла. Данное соединение также получается при защите 26d при помощи TBSOTf и лутидина с количественным выходом в стандартных условиях.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,23 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 6,87 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 4,47 (д, J= 12,0 Гц, 1H), 4,36 (д, J= 12,0 Гц, 1H), 3,99-3,83 (м, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,69-3,58 (м, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,42-3,36 (м, 2H), 3,26 (дд, J= 9,3, 6,3 Гц, 1H), 3,17 (уш.с, 3H), 3,07 (дт, J= 9,3, 3,3 Гц, 1H), 2,90-2,87 (м, 1H), 2,59 (д, J= 9,0 Гц, 1H), 2,17 (уш. д, J= 14,1 Гц, 1H), 1,31 (с, 3H), 1,05 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 0,90 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,85 (с, 9H), 0,84 (с, 9H), 0,18 (с, 3H), 0,12 (с, 3H), 0,08 (с, 3H), 0,07 (с, 3H), 0,06 (с, 3H), -0,01 (с, 6H), -0,02 (с, 3H).

13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 209,2, 172,1, 159,2, 130,2, 129,0, 113,8, 76,3, 72,5, 71,8, 68,2, 64,2, 63,0, 61,3, 60,9, 60,0, 59,3, 57,7, 55,1, 36,4, 34,0, 29,6, 26,4, 25,9, 25,8, 25,7, 18,7, 18,1, 17,9, 15,3, 12,4, -4,3, -4,4, -5,1, -5,2, -5,5, -5,6, -5,7.

МС (ESI) m/z: 992 (М+23)+ .

[общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 ]25 D+47,6 (с 0,5, СН3Cl).

R f = 0,45 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 65: Соединение 28а

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 27с (390 мг, 0,4 ммоль) в смеси CH 2Cl22О (4:0,2 мл) прибавляли 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (274 мг, 1,2 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 18 мин. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (15 мл) и экстрагировали смесь CH 2Cl2 (3×15 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН и добавляли NaBH4 (74 мг, 2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 23°С в течение 30 мин. После этого реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали смесь CH 2Cl2 (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 4:1), получая 28а (220 мг, 65%) в виде твердого белого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 4,77-4,72 (м, 1Н), 4,10-3,99 (м, 2Н), 3,86-3,84 (м, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 3,62-3,59 (м, 1Н), 3,56-3,48 (м, 3Н), 3,15 (с, 3H), 2,99-2,95 (м, 1Н), 2,76-2,75 (м, 1Н), 2,58-2,55 (м, 1Н), 2,52 (уш.д, J= 3,3 Гц, 1Н), 2,46 (д, J= 9,3 Гц, 1Н), 1,67 (уш.с, 1Н), 1,37 (с, 3Н), 1,01 (д, J= 6,9 Гц, 3Н), 0,90 (с, 9H), 0,89 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,85 (с, 9H), 0,12 (с, 3Н), 0,11 (с, 3Н), 0,08 (с, 3Н), 0,07 (с, 3Н), 0,06 (с, 3Н), 0,03 (с, 3Н), 0,02 (с, 3Н), 0,01 (с, 3Н).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 211,8, 172,1, 76,9, 67,1, 65,1, 64,8, 63,4, 61,5, 61,2, 61,1, 58,5, 57,3, 36,6, 35,8, 32,0, 29,6, 26,0, 25,9, 25,8, 25,7, 18,2, 18,1, 17,9, 14,3, 13,7, -4,6, -4,8, -5,2, -5,4, -5,5, -5,6,

МС (ESI) m/z: 872 (М+23)+.

[общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 ]25 D-32,9 (с 0,5, СН3Cl).

R f=0,31(Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 66: Соединение 28b

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 27d (718 мг, 0,74 ммоль) в смеси CH2Cl2 2О (10:0,5 мл) прибавляли 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (504 мг, 2,22 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 17 мин. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (15 мл) и экстрагировали смесь CH 2Cl2 (3×15 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН и добавляли NaBH4 (110 мг, 3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 23°С в течение 20 мин. После этого реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали смесь CH 2Cl2 (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 4:1), получая 28b (374 мг, 60%) в виде твердого белого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 4,75-4,72 (м, 1H), 4,02-3,92 (м, 2H), 3,88 (дд, J= 10,5, 3,9 Гц, 1H), 3,71-3,65 (м, 1H), 3,67 (с, 3H), 3,61-3,54 (м, 2H), 3,49 (д, J= 6,3 Гц, 1H), 3,45-3,39 (м, 1H), 3,16 (уш.с, 3H), 3,13-3,08 (м, 1H), 2,84 (уш. дд, J= 15,9, 8,7 Гц, 1H), 2,48 (д, J= 9,0 Гц, 1H), 2,46-2,44 (м, 1H), 1,72-1,67 (м, 1H), 1,31 (с, 3H), 1,09 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 0,90 (с, 9H), 0,89 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,85 (с, 9H), 0,16 (с, 3H), 0,12 (с, 3H), 0,09 (с, 3H), 0,08 (с, 3H), 0,07 (с, 3H), 0,06 (с, 3H), 0,02 (с, 3H), 0,01 (с, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 212,6, 172,0, 76,4, 67,6, 65,2, 65,0, 62,9, 61,2, 61,1, 60,8, 59,9, 59,5, 37,1, 36,2, 32,0, 29,6, 26,0, 25,9, 25,8, 25,6, 18,3, 18,1, 18,0, 18,0, 14,4, 13,5, -3,6, -4,4, -4,8, -4,9, -5,0, -5,5, -5,6, -5,7.

МС (ESI) m/z: 872 (М+23)+.

[общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 ]25 D+21,6 (с 0,52, СН3Cl).

R f= 0,31 (Нех:EtOAc, 4:1).

Пример 67: Соединение 29а

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 28а (162 мг, 0,19 ммоль) в CH 2Cl2 (5 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (202 мг, 0,47 ммоль) и каталитическое количество NaHCO3 при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 40 мин. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (15 мл) и экстрагировали смесь CH2Cl2 (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na 2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая соответствующий альдегид (Rf=0,32, Hex:EtOAc, 4:1). Тем временем к суспензии бромида трифенилэтилфосфония (565 мг, 1,94 ммоль) в толуоле (7 мл) добавляли третбутилат калия (1,24 мл, 1,0 М в ТГФ, 1,24 ммоль) при 0°С. Полученный оранжевый раствор перемешивали при 0°С в течение 25 мин, а затем охлаждали до -78°С. После этого раствор свежего сырого альдегида в толуоле (5 мл) прибавляли по каплям к предшествующей суспензии при -78°С и оставляли смесь нагреваться до 23°С в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl 2 (20 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO 3 (30 мл). Органическую фазу сушили над MgSO 4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, от 20:1), получая 29а (105 мг, 64% после двух стадий) в виде твердого белого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 5,52-5,46 (м, 1H), 5,26-5,19 (м, 1H), 4,88-4,87 (м, 1H), 4,20-4,09 (м, 2H), 3,70-3,65 (м, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,60-3,57 (м, 3H), 3,42 (д, J= 8,4 Гц, 1H), 3,15 (уш.с, 3H), 2,79-2,75 (м, 1H), 2,58 (д, J= 9,6 Гц, 1H), 2,43-2,39 (м, 2H), 1,62 (дд, J= 6,6, 1,5 Гц, 3H), 1,29 (с, 3H), 1,10 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 0,91 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,85 (с, 9H), 0,84 (с, 9H), 0,10 (с, 3H), 0,09 (с, 6H), 0,08 (с, 3H), 0,01 (с, 3H), 0,00 (с, 3H), -0,01 (с, 3H), -0,02 (с, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 211,0, 171,9, 130,5, 124,0, 66,6, 64,8, 62,6, 61,9, 61,6, 60,6, 57,0, 53,7, 36,2, 31,1, 29,2, 25,7, 25,5, 25,4, 25,3, 18,4, 17,8, 17,7, 17,6, 12,7, 11,8, -5,1, -5,2, -5,3, -5,4, -5,8, -5,9, -6,0.

МС (ESI) m/z: 882 (М+23)+.

[общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 ]25 D-26,1 (с 0,50, СН2Cl2).

Rf = 0,44 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 68: Соединение 29b

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 28b (318 мг, 0,37 ммоль) в CH 2Cl2 (8 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (397 мг, 0,93 ммоль) и каталитическое количество NaHCO3 при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 40 мин. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали смесь CH2Cl2 (3×40 мл). Объединенные органические слои сушили над Na 2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая соответствующий альдегид (Rf=0,42, Hex:EtOAc, 4:1). Тем временем к суспензии бромида трифенилэтилфосфония (1,1 г, 3,77 ммоль) в толуоле (12 мл) добавляли третбутилат калия (2,43 мл, 1,0 М в ТГФ, 2,34 ммоль) при 0°С. Полученный оранжевый раствор перемешивали при 0°С в течение 25 мин, а затем охлаждали до -78°С. После этого раствор свежего сырого альдегида в толуоле (6 мл) прибавляли по каплям к предшествующей суспензии при -78°С и оставляли смесь нагреваться до 23°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl 2 (20 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO 3 (30 мл). Органическую фазу сушили над MgSO 4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 20:1), получая 29b (195 мг, 60% после двух стадий) в виде твердого белого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 5,50-5,42 (м, 1H), 5,29-5,25 (м, 1H), 4,81-4,78 (м, 1H), 3,93 (дд, J= 11,4, 3,6 Гц, 1H), 3,81 (м, 2H), 3,67 (с, 3H), 3,64-3,56 (м, 2H), 3,43-3,39 (м, 1H), 3,17 (уш.с, 3H), 3,03-3,00 (м, 1H), 2,96-2,88 (м, 1H), 2,65 (д, J= 9,0 Гц, 1H), 2,46-2,35 (м, 1H), 2,10 (уш. д, J= 14,7 Гц, 1H), 1,61 (дд, J= 6,9, 1,8 Гц, 1H), 1,28 (с, 3H), 1,11 (д, J= 6,9 Гц, 3H), 0,90 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,85 (с, 9H), 0,84 (с, 9H), 0,18 (с, 3H), 0,14 (с, 3H), 0,08 (с, 3H), 0,06 (с, 3H), 0,06 (с, 3H), 0,01 (с, 3H), -0,02 (с, 3H), -0,03 (с, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 209,0, 172,0, 131,0, 124,2, 76,3, 68,1, 65,0, 62,6, 61,4, 61,3, 59,6, 59,4, 57,2, 36,3, 31,8, 29,7, 26,4, 25,9, 25,8, 25,7, 18,9, 18,7, 18,1, 18,0, 17,9, 13,2, 11,9, -4,3, -4,4, -5,1, -5,2, -5,4, -5,5, -5,6.

МС (ESI) m/z: 882 (М+23) +.

[общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 ]25 D+70,2 (с 0,5, СН2Cl2).

Rf =0,77 (Нех:EtOAc, 4:1).

Пример 69: Соединение 30а

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 29а (80 мг, 0,093 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) прибавляли BrMgEt (0,28 мл, 1М в ТГФ, 0,28 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 3 ч. Прибавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали смесь CH2Cl 2 (3×15 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 20:1), получая 30а (54 мг, 71%) в виде твердого белого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 5,54-5,44 (м, 1H), 5,26-5,18 (м, 1H), 4,83 (ддд, J= 9,6, 4,2, 21, Гц, 1H), 4,13 (дд, J= 9,6, 7,2 Гц, 1H), 4,05 (дд, J= 9,6, 3,9 Гц, 1H), 3,67 (дд, J= 8,7, 6,6 Гц, 1H), 3,59-3,57 (м, 2Н), 3,38 (д, J= 9,0 Гц, 1H), 2,75-70 (м, 1H), 2,55 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,46-2,43 (м, 5H), 1,62 (дд, J= 6,6, 1,8 Гц, 3H), 1,28 (с, 3Н), 1,10 (д, J= 6,3 Гц, 3Н), 1,01 (т, J= 7,2 Гц, 3Н), 0,91 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,85 (с, 9H), 0,82 (с, 9H), 0,10 (с, 3Н), 0,09 (с, 6H), 0,08 (с, 3Н), 0,01 (с, 3Н), 0,00 (с, 3Н), -0,01 (с, 3Н), -0,03(с, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 212,5, 209,2, 131,1, 124,7, 78,2, 66,6, 65,5, 63,2, 62,6, 62,4, 57,5, 54,3, 53,6, 47,3, 36,7, 31,8, 29,9, 26,3, 26,1, 26,0, 19,0, 18,5, 18,3, 18,2, 13,4, 12,4, 7,8, -4,3, -4,4, -4,7, -4,8, -5,1, -5,2, -5,3.

МС (ESI) m/z:851(М+23) +.

[общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 ]25 D-25,4 (с 0,50, СН2Cl2).

Rf= 0,86 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 70: Соединение 30b

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 29b (110 мг, 0,13 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) прибавляли BrMgEt (0,38 мл, 1М в ТГФ, 0,38 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 4 ч. Прибавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали смесь CH2Cl 2 (3×15 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 20:1), получая 30b (70 мг, 65%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 5,52-5,41 (м, 1H), 5,28-5,20 (м, 1H), 4,76-4,72 (м, 1H), 3,85-3,73 (м, 3Н), 3,70 (д, J= 10,2 Гц, 1H), 3,48-3,41 (м, 2H), 3,05-3,00 (дт, J= 10,2, 3,3 Гц, 1Н), 2,80 (дд, J= 15,6, 10,5 Гц, 1Н), 2,64 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,45-2,40 (м, 3H), 2,38-2,12 (м, 1Н), 1,61 (дд, J= 6,9, 1,8 Гц, 3H), 1,29 (с, 3H), 11,1 (д, J= 6,3 Гц, 3H), 1,01 (т, J= 7,2 Гц, 3H), 0,89 (с, 18H), 0,84 (с, 18H), 0,19 (с, 3H), 0,14 (с, 3H), 0,05 (с, 3H), 0,03 (с, 6H), 0,01 (с, 3H), 0,00 (с, 3H), -0,04 (с, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 209,5, 209,3, 131,0, 124,3, 76,0, 67,6, 64,9, 62,4, 61,3, 59,8, 58,9, 57,3, 45,5, 38,1, 31,9, 29,7, 26,3, 25,9, 25,8, 25,7, 19,0, 18,7, 18,1, 18,0, 17,8, 13,3, 11,9, 7,4, -4,1, -4,2, -5,1, -5,2, -5,4, -5,5, -5,6, -5,7.

МС (ESI) m/z: 851 (М+23) +.

[общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 ]25 D+80,9 (с 0,50, СН2Cl2).

Rf =0,71 (Hex:EtOAc,4:1).

Пример 71: Соединения 31а и 31с

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

По методике, описанной в примере 50, 30а (48 мг, 0,058 ммоль) переводили в равновесную смесь таутомеров 31а и 31с (20 мг, 70%, бесцветное масло) после очистки сырого продукта колоночной флэш-хроматографией (Hex:EtOAc, от 4:1 до 1:1).

1H ЯМР (500 МГц, CDCl 3) (данные основного продукта) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 5,55-5,49 (м, 1Н), 5,29-5,24 (м, 1Н), 4,28 (ддд, J= 15,5, 11,0, 4,5 Гц, 1Н), 3,97 (дд, J= 11,5, 11,5 Гц, 2H), 3,76 (дд, J= 11,5, 3,5 Гц, 1Н), 3,67-3,65 (м, 1H), 3,62 (д, J= 10,0 Гц, 1Н), 3,35-3,31 (м, 1Н), 2,86-2,80 (м, 1Н), 2,60 (д, J= 9,0 Гц, 1Н), 2,44-2,37 (м, 1Н), 2,09 (дд, J= 12,5, 4,5 Гц, 1Н), 1,70-1,65 (м, 2H), 1,62 (дд, J= 7,0, 2,0 Гц, 3H), 1,45 (уш. т, J= 11,5 Гц, 1Н), 1,30 (с, 3H), 1,11 (д, J= 7,0 Гц, 3H), 0,96 (т, J= 7,5 Гц, 3H), 0,89 (с, 9H), 0,16 (с, 3H), 0,05 (с, 3H).

13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) (данные основного продукта) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 214,7, 130,5, 124,8, 98,7, 78,2, 66,9, 65,0, 61,8, 60,5, 59,6, 59,2, 57,7, 39,9, 35,6, 31,4, 26,1, 18,7, 18,4, 13,3, 11,6, 7,4, -4,4, -4,7.

МС (ESI) m/z: 509 (M+23) +, 451 (M+1-2×H2O) +.

Rf =0,4 (Hex:EtOAc, 1:2).

Пример 72: Соединения 31b и 31d

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

По методике, описанной в примере 50, 30b (45 мг, 0,054 ммоль) переводили в равновесную смесь таутомеров 31b и 31d (13 мг, 50%, бесцветное масло) после очистки сырого продукта колоночной флэш-хроматографией (Hex:EtOAc, от 4:1 до 1:1).

1H ЯМР (500 МГц, CDCl 3) (данные основного продукта) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 5,59-5,46 (м, 1H), 5,28 (м, 1H), 4,62 (уш.с, 1H), 4,22 (дд, J= 11,5, 11,5 Гц, 1H), 4,10 (дд, J= 12,0, 5,0 Гц), 3,70-3,60 (м, 2H), 3,48 (д, J= 10,0 Гц, 1H), 3,24-3,17 (м, 1H), 2,94 (ддд, J= 11,5, 5,0, 2,0 Гц, 1H), 2,61 (д, J= 9,5 Гц, 1H), 2,47-2,41 (м, 1H), 2,03 (дд, J= 14,5, 3,5 Гц), 1,66 (дд, J= 7,0, 1,5 Гц, 3H), 1,63-1,61 (м, 2H), 1,58 (дд, J= 14,0, 3,0 Гц, 1H), 1,32 (с, 3H), 1,14 (д, J= 6,0 Гц, 3H), 0,97 (т, J= 7,5 Гц, 3H), 0,87 (с, 9H), 0,15 (с, 3H), 0,00 (с, 3H).

13 С ЯМР (125 МГц, CDCl3) (данные основного продукта) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 216,3, 130,5, 124,9, 97,2, 78,4, 65,9, 65,2, 62,0, 60,7, 55,7, 55,4, 54,7, 37,1, 34,2, 31,4, 26,0, 18,7, 18,2, 13,3, 11,4, 7,4, -4,3, -5,2.

МС (ESI) m/z: 509 (М+23) +, 451 (М+1-2×H2O) +.

Rf =0,42 (Hex:EtOAc, 1:2).

Пример 73: Соединения 3с и 4с

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

По методике, описанной в примере 52, 31а (48 мг, 0,058 ммоль) переводили в равновесную смесь таутомеров 3с и 4с (5 мг, 22%) после очистки сырого продукта колоночной флэш-хроматографией (Hex:EtOAc, от 4:1 до 0:1).

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) (данные основного продукта) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 5,56-5,49 (м, 1H), 5,28-5,23 (м, 1H), 4,36 (ддд, J= 15,0, 11,0, 5,0 Гц, 1H), 3,97-3,66 (м, 4H), 3,62 (д, J= 10,0 Гц, 1H), 3,25-3,18 (м, 1H), 2,98 (ддд, J= 14,0, 10,0, 4,0 Гц, 1H), 2,78 (д, J= 9,0 Гц, 1H), 2,45-2,40 (м, 1H), 2,09 (дд, J= 13,0, 5,0 Гц, 1H), 1,67 (кв, J= 7,5 Гц, 2H), 1,63 (дд, J= 1,5 Гц, 7 Гц, 3H), 1,48-1,42 (м, 1H), 1,33 (с, 3H), 1,12 (д, J= 7,0 Гц, 3H), 0,96 (т, J= 7,5 Гц, 3H).

13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) (данные основного продукта) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 215,4, 130,0, 125,0, 98,7, 77,3, 67,0, 62,8, 60,8, 60,0, 59,0, 40,1, 35,5, 31,3, 23,9, 19,7, 18,6, 13,3, 11,3, 7,4.

МС (ESI) m/z: 767 (2×М+23)+, 395 (М+23) +, 337 (М+1-2×H 2O)+.

Rf = 0,16 (Hex:EtOAc, 1:2).

Пример 74: Соединения 3d и 4d

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

По методике, описанной в примере 52, 31b (150 мг, 0,18 ммоль) переводили в равновесную смесь таутомеров 3d и 4d (10 мг, 15%) после очистки сырого продукта колоночной флэш-хроматографией (Hex:EtOAc, от 4:1 до 0:1).

1H ЯМР (500 МГц, CH3OD) (данные основного продукта) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 5,57-5,51 (м, 1H), 5,32-5,26 (м, 1H), 4,80 (м, 1H), 4,26 (дд, J= 11,5, 11,5 Гц, 1H), 3,98-3,60 (м, 3H), 3,31-3,29 (м, 1H), 3,24 (д, J= 10 Гц, 1H), 2,80 (ддд, J= 11,5, 4,5, 2,5 Гц, 1H), 2,59 (д, J=9,5 Гц, 1H), 1,95 (дд, J= 14,0, 3,5 Гц, 1H), 1,75 (дд, J= 14,5, 3,0 Гц, 1H), 1,65 (дд, J= 6,5, 15, Гц, 3H), 1,56 (кв, J= 7,5 Гц, 2H), 1,34 (с, 3H), 1,10 (д, J= 7,0 Гц, 3H), 0,92 (т, J= 7,5 Гц, 3H).

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) (данные основного продукта) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 5,56-5,50 (м, 1H), 5,36 (с, 1H), 5,27-5,21 (м, 1H), 4,76 (уш.с, 1H), 4,29 (дд, J= 11,5, 11,5 Гц, 1H), 3,87 (дд, J= 12,5, 4,0 Гц, 1H), 3,73-3,62 (м, 3Н), 3,46 (д, J= 10,0 Гц, 1H), 2,90 (ддд, J= 11,5, 4,5, 2,0 Гц, 1H), 2,74 (д, J= 9,5 Гц, 1H), 2,01 (дд, J= 13,5, 3,5 Гц, 1H), 1,70 (дд, J=14,0, 2,5 Гц, 1H), 1,62 (дд, J= 7,0, 2,0 Гц, 3Н), 1,61-1,59 (м, 2H), 1,34 (с, 3Н), 1,11 (д, J=6,5 Гц, 3Н), 0,95 (т, J= 7,0 Гц, 3Н).

13C ЯМР, (125 МГц, CDCl3) (данные основного продукта) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 214,9, 130,0, 125,1, 96,9, 77,1, 67,1, 65,4, 62,8, 60,9, 55,3, 54,9, 52,7, 37,4, 34,2, 31,3, 18,6, 13,3, 11,4, 7,5.

МС (ESI) m/z: 767,2 (2×М+23)+, 395,3 (М+23)+, 377,3 (М+23-Н 2О)+, 337 (М+1-2×Н 2O)+, 319,3 (М+1-3×Н 2O)+.

Rf =0,22 (Hex:EtOAc, 1:2).

Пример 75: Соединение 32

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

Данное соединение было получено в качестве побочного продукта при синтезе 34 из 11а. К раствору 11а (1,72 г, 2,69 ммоль) в ацетоне (10 мл) прибавляли диметоксипропан (10 мл) и камфорсульфокислоту (94 мг, 0,4 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 ч при 23°С (до тех пор, пока методом ТСХ не обнаруживали полного израсходования исходного вещества). После этого добавляли Et3N (0,56 мл, 4 ммоль) и перемешивали смесь в течение 30 мин. Растворители удаляли при пониженном давлении и подвергали смесь колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (Hex:EtOAc, от 10:1 до 3:1), получая фуран 32 (0,6 г, 35%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,23 (д, J= 8,8 Гц, 2H), 6,87 (д, J= 8,8 Гц, 2H), 5,72-5,65 (м, 1H), 5,09-5,06 (м, 2H), 4,42 (с, 2H), 4,44-4,39 (м, 1H), 3,90 (дд, J= 10,0, 2,0 Гц, 1H), 3,84-3,78 (м, 2H), 3,80 (с, 3Н), 3,60 (дд, J= 6,0, 5,5 Гц, 1H), 3,51-3,42 (м, 3Н), 3,36-3,32 (м, 2H), 2,76-2,73 (м, 1H), 2,63-2,58 (м, 1H), 2,13-2,09 (м, 1H), 1,98 (д, J= 4,5 Гц, 1H), 1,02 (д, J= 6,8 Гц, 3H), 0,99 (с, 3H), 0,92 (с, 9H), 0,90 (с, 9H), 0,11 (с, 3H), 0,10 (с, 3H), 0,09 (с, 3H), 0,07 (с, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 159,1, 137,4, 130,5, 129,1, 116,3, 113,7, 83,6, 78,7, 77,7, 77,1, 75,4, 72,7, 64,9, 58,6, 55,2, 49,6, 34,4, 25,8, 25,7, 18,1, 18,0, 17,5, 12,5, -4,7, -5,1, -5,5 -5,6.

МС (ESI) m/z: 661,4 (М+23)+.

R f =0,35 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 76: Соединения 33 и 42

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору фурана 32 (246 мг, 0,346 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) и воды (0,5 мл) прибавляли 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (236 мг, 1,04 ммоль) и энергично перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при 23°С. Реакционную смесь гидролизовали добавлением водного NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали раствор CH2Cl2 (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na 2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в МеОН (5 мл) и обрабатывали NaBH 4 (30 мг) в течение 30 мин при 23°С. После этого растворители удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в CH 2Cl2, гидролизовали водным NH 4Cl и экстрагировали CH2Cl 2 (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, от 4:1 до 2:1), получая соединения 33 (88 мг, 40%) и 42 (77 мг, 42%) в виде бесцветных масел.

33: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 5,82-5,75 (м, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 5,13-5,09 (с, 2H), 4,48 (д, J= 6,5 Гц, 1H), 4,07-4,04 (м, 1H), 3,99 (дд, J= 4,5, 4,0 Гц, 1H), 3,97-3,94 (м, 1H), 3,91 (д, J= 2,5 Гц, 1H), 3,88-3,79 (м, 2Н), 3,81 (с, 3H), 3,62 (дд, J= 6,0, 5,0 Гц, 1H), 3,50-3,43 (м, 1H), 3,28-3,22 (м, 1H), 2,76-2,67 (м, 2Н), 1,76-1,71 (м, 1H), 1,26 (д, J= 7,0 Гц, 3H), 1,08 (с, 3H), 0,91 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,10 (с, 3H), 0,08 (с, 3H), 0,04 (с, 3H), -0,07 (с, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 159,8, 137,4, 131,3, 127,4, 116,3, 113,5, 102,1, 86,4, 83,4, 79,4, 77,0, 75,4, 65,1, 58,7, 55,2, 49,9, 46,2, 30,6, 29,7, 25,8, 18,6, 18,1, 13,3, -4,3, -5,2, -5,4, -5,5.

МС (ESI) m/z: 659,2 (М+23)+.

R f = 0,31 (Hex:EtOAc, 4:1).

42: 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 5,68-5,55 (м, 1H), 5,18-5,12 (м, 2H), 4,41 (д, J= 6,7 Гц, 1H), 3,94-3,77 (м, 3H), 3,70-3,36 (м, 3H), 3,14 (д, J= 8,6 Гц, 1H), 2,82-2,77 (м, 1H), 2,64-2,59 (м, 1H), 2,04-2,03 (м, 1H), 1,89-1,82 (м, 1H), 1,04 (с, 3H), 0,97 (д, J= 6,7 Гц, 3H), 0,92 (с, 9H), 0,90 (с, 9H), 0,13 (с, 3H), 0,11 (с, 6H), 0,09 (с, 3H).

13C ЯМР (75 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 136,3, 118,4, 82,9, 80,3, 79,7, 79,1, 66,4, 64,7, 58,4, 49,5, 47,0, 39,1, 26,1, 26,0, 18,4, 18,3, 16,5, 15,2, -4,4, -5,0, -5,2, -5,3.

МС (ESI) m/z: 541,2 (М+23)+ , 519,3 (М+1)+.

R f = 0,06 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 77: Соединение 34

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 11а (1,72 г, 2,69 ммоль) в ацетоне (10 мл) прибавляли диметоксипропан (10 мл) и камфорсульфокислоту (94 мг, 0,4 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 ч при 23°С (до тех пор, пока методом ТСХ не обнаруживали полного израсходования исходного вещества). После этого добавляли Et 3N (0,56 мл, 4 ммоль) и перемешивали смесь в течение 30 мин. Растворители удаляли при пониженном давлении и подвергали смесь колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (Hex:EtOAc, от 10:1 до 3:1), получая ацетонид 34 (1,16 г мг, 64%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,20 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 6,87 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 6,30-6,17 (м, 1H), 5,13 (дд, J= 10,2, 2,1 Гц, 1H), 5,09 (дд, J= 16,8, 2,1 Гц, 1H), 4,37 (сс, J= 15,6, 1,7 Гц, 2H), 4,19 (дд, J= 7,2, 2,1 Гц, 1H), 4,10 (дд, J= 11,4, 2,7 Гц, 1H), 3,80 (с, 3Н), 3,68 (д, 7= 6,0 Гц, 1Н), 3,64-3,57 (м, 2H), 3,49 (дд, J= 10,2, 6,0 Гц, 1H), 3,39-3,28 (м, 2H), 2,55 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,27 (д, J= 9,6 Гц, 1H), 2,04-1,72 (м, 2H), 1,43 (с, 3Н), 1,36 (с, 3Н), 1,27 (с, 3Н), 1,06 (д, J= 6,9 Гц, 3Н), 0,92 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,12 (с, 3Н), 0,07 (с, 3Н), 0,00 (с, 3Н), -0,01 (с, 3Н).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3 ) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 159,1, 137,2, 130,1, 129,1, 117,1, 113,7, 98,8, 76,5, 72,9, 72,7, 67,8, 66,2, 64,8, 64,5, 58,4, 55,2, 44,9, 44,0, 33,5, 29,8, 26,1, 25,9, 18,8, 18,3, 18,0, 14,9, 13,2, -4,5, -4,6, -5,3, -5,5.

МС (ESI) m/z: 701 (М+23)+.

Rf =0,67 (Нех:EtOAc, 4:1).

Пример 78: Соединение 35а

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 14а (32 мг, 0,037 ммоль) в ацетоне (1,5 мл) прибавляли диметоксипропан (1,5 мл) и камфорсульфокислоту (0,85 мг, 0,0037 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 ч при 23°С (до тех пор, пока методом ТСХ не обнаруживали полного израсходования исходного вещества). После этого добавляли Et 3N (14 мкл, 0,01 ммоль) и перемешивали смесь в течение 30 мин. Растворители удаляли при пониженном давлении и подвергали смесь колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (Hex:EtOAc, 4:1), получая ацетонид 35а (27 мг, 81%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,25 (д, J= 8,8 Гц, 2H), 6,87 (д, J= 8,8 Гц, 2H), 4,49-4,38 (м, 3Н), 3,82-3,74 (м, 2H), 3,80 (с, 3Н), 3,70-3,30 (м, 3Н), 3,18 (с, 3Н), 2,96 (д, J= 9,1 Гц, 1H), 2,74-2,60 (м, 1H), 2,52 (д, J= 8,6 Гц, 1H), 2,56-2,46 (м, 1H), 2,42-2,36 (м, 1H), 2,04-1,90 (м, 1H), 1,82-1,58 (м 2H), 1,32 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н), 1,12 (д, J= 6,5 Гц, 3Н), 0,92 (с, 9H), 0,89 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,17 (с, 3Н), 0,10 (с, 3Н), 0,08 (с, 3Н), 0,05 (с, 3Н), 0,03 (с, 3Н), 0,02 (с, 3Н).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 173,1, 159,4, 130,7, 129,4, 114,0, 100,9, 78,2, 73,0, 72,2, 67,2, 65,6, 64,0, 63,4, 61,4, 60,8, 59,8, 55,5, 50,5, 46,5, 39,0, 33,4, 30,0, 26,5, 26,3, 25,2, 25,5, 18,7, 18,4, 18,3, 15,4, 12,0, -3,4, -4,8, -5,2, -5,4, -5,7.

МС (ESI) m/z: 921 (М+23) +.

Rf = 0,24 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 79: Соединение 35b

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 14b (40 мг, 0,047 ммоль) в ацетоне (1,5 мл) прибавляли диметоксипропан (1,5 мл) и камфорсульфокислоту (1 мг, 0,0047 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 ч при 23°С (до тех пор, пока методом ТСХ не обнаруживали полного израсходования исходного вещества). После этого добавляли Et 3N (14 мкл, 0,01 ммоль) и перемешивали смесь в течение 30 мин. Растворители удаляли при пониженном давлении и подвергали смесь колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (Hex:EtOAc, 4:1), получая ацетонид 35b (40 мг, 95%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,25 (д, J= 8,8 Гц, 2H), 6,87 (д, J= 8,8 Гц, 2H), 4,42 (дд, J= 22,7, 11,3 Гц, 2H), 4,36-4,20 (м, 1H), 4,05 (д, J= 11,5 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,82-3,74 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,52-3,42 (м, 4H), 3,38-3,33 (м, 1H) 3,19 (с, 3H), 3,07 (д, J= 8,0 Гц, 1H) 2,70 (уш. с, 1H), 2,48 (д, J= 8,6 Гц, 1H), 2,04-1,92 (м, 2H), 1,86-1,76 (м, 1H), 1,28 (с, 3H), 1,27 (с, 3H), 1,25 (с, 3H), 1,10 (д, J= 6,7 Гц, 3H), 0,91 (с, 9H), 0,90 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,15 (с, 3H), 0,09 (с, 3H), 0,07 (с, 3H), 0,03 (с, 3H), 0,02 (с, 3H), 0,01 (с, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 172,8, 159,4, 130,7, 129,4, 114,0, 97,7, 77,5, 73,1, 72,6, 69,4, 67,7, 64,2, 63,9, 61,7, 61,4, 60,0, 55,5, 47,4, 42,7, 33,3, 30,0, 29,9, 26,4, 26,3, 26,2, 20,2, 18,6, 18,4, 18,3, 15,3, 12,0, -3,4, -3,6, -4,8, -5,2, -5,4, -5,7.

МС (ESI) m/z: 921 (М+23) +.

Rf = 0,27 (Нех:EtOAc, 4:1).

Пример 80: Соединение 36а

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 38а (26 мг, 0,035 ммоль) в ацетоне (1 мл) прибавляли диметоксипропан (1 мл) и камфорсульфокислоту (1 мг, 0,0047 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 ч при 23°С (до тех пор, пока методом ТСХ не обнаруживали полного израсходования исходного вещества). После этого добавляли Et 3N (14 мкл, 0,01 ммоль) и перемешивали смесь в течение 30 мин. Растворители удаляли при пониженном давлении и подвергали смесь колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (Hex:EtOAc, 3:1), получая ацетонид 36а (18 мг, 70%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,20 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 6,87 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 5,784-5,71 (м, 1H), 5,11-4,97 (м, 2H), 4,41-4,30 (м, 2H), 4,12 (дд, J= 7,0, 5,2 Гц, 1H), 3,96-3,90 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,68 (с, 3H), 3,70-3,61 (м, 2H), 3,46-3,41 (м, 1H), 3,33 (д, J= 6,7 Гц, 2H), 3,17 (с, 3H), 2,82-2,74 (м, 1Н), 2,56 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,54-2,49 (м, 1H), 2,41-2,34 (м, 1H), 1,85-1,60 (м, 2H), 1,34 (с, 3H), 1,29 (с, 3H), 1,25 (с, 3H), 1,07 (д, J= 6,7 Гц, 3H), 0,94 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,12 (с, 3H), 0,10 (с, 3H), 0,01 (с, 3H), 0,00 (с, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 172,8, 159,4, 137,1, 130,5, 129,3, 118,7, 114,0, 101,6, 73,1, 72,8, 68,9, 66,2, 65,2, 64,7, 61,4, 59,0, 55,5, 53,5, 43,8, 33,8, 29,9, 26,5, 26,2, 25,0, 24,1, 18,7, 18,3, 15,3, 13,8, -4,1, -4,3, -5,0, -5,1.

МС (ESI) m/z: 802 (М+23) +, 780 (М+1)+.

R f= 0,18 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 81: Соединение 36b

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 38b (34 мг, 0,046 ммоль) в ацетоне (1 мл) прибавляли диметоксипропан (1 мл) и камфорсульфокислоту (1 мг, 0,0047 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 ч при 23°С (до тех пор, пока методом ТСХ не обнаруживали полного израсходования исходного вещества). После этого добавляли Et 3N (14 мкл, 0,01 ммоль) и перемешивали смесь в течение 30 мин при 23°С. Растворители удаляли при пониженном давлении и подвергали смесь колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (Hex:EtOAc, 3:1), получая ацетонид 36b (33 мг, 92%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,20 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 6,86 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 5,95-6,08 (м, 1H), 5,02-5,25 (м, 2H), 4,42-4,53 (м, 1H), 4,38 (с, 2H), 4,26-4,28 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,58-3,69 (м, 2H), 3,65 (с, 3H), 3,41-3,46 (м, 1H), 3,32 (д, J= 6,7 Гц, 2H), 3,14 (с, 3H), 2,59-2,67 (м, 1Н), 2,55 (д, J= 9,1 Гц, 1H), 2,31 (д, J= 10,4 Гц, 1H), 2,17-2,29 (м, 1H), 1,64-1,80 (м, 2H), 1,47 (с, 3H), 1,33 (с, 3H), 1,25 (с, 3H), 1,06 (д, J= 6,7 Гц, 3H), 0,92 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,11 (с, 3H), 0,08 (с, 3H), 0,00 (с, 3H), -0,02 (с, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 171,2, 159,4, 134,5, 130,6, 129,3, 113,9, 99,5, 76,5, 73,0, 72,9, 69,2, 64,4, 61,4, 58,7, 55,4, 48,3, 45,5, 36,6, 33,7, 30,1, 29,9, 26,3, 26,1, 19,7, 18,6, 15,2, 13,6, -4,3, -5,1, -5,2.

МС (ESI) m/z: 780,7 (М+1)+, 802,7 (М+23) +.

Rf= 0,20 (Нех:EtOAc, 4:1).

Пример 82: Соединение 37

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору диола 11а (300 мг, 0,47 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (DMP) (0,24 г, 0,56 ммоль) и перемешивали смесь при 0°С в течение 1 ч и еще 30 мин при 23°С. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали смесь CH2Cl 2 (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток 37 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 9,45 (д, J= 2,6 Гц, 1H), 7,21 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 6,87 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 5,75-5,84 (м, 1H), 5,19-5,37 (м, 2H), 4,55-4,58 (м, 1H), 4,40 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,45-3,88 (м, 4Н), 3,38 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 3,15-3,20 (м, 1H), 2,55 (д, J= 9,1 Гц, 1H), 1,67-1,84 (м, 2H), 1,25 (с, 3H), 1,06 (д, J= 6,5 Гц, 3H), 0,91 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,16 (с, 3H), 0,10 (с, 3H), 0,05 (с, 3H), 0,04 (с, 3H).

МС (ESI) m/z: 659,7 (М+23).

R f= 0,56 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 83: Соединения 38а и 38b

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору N-метокси-N-метилацетамида (0,158 мл, 1,41 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) при -78°С прибавляли бис(триметилсилил)амид лития (1,41 мл, 1,0 М в ТГФ, 1,41 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при данной температуре. После этого к предшествующему раствору прибавляли раствор сырого альдегида 37 (0,47 ммоль) в ТГФ (10 мл) и перемешивали реакционную смесь еще в течение 1 ч при -78°С. Затем добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (30 мл) и экстрагировали реакционную смесь EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 , фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, от 5:1 до 1:1), получая 38а и 38b (38:62) в виде бесцветных масел (146 мг, общий выход 42% после двух стадий из 11а).

38a: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,25 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 6,87 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 5,81-5,86 (м, 1H), 5,07-5,22 (м, 2H), 4,46-4,50 (м, 1H), 4,44 (дд, J= 24,4 и 11,5 Гц, 2H), 4,05-4,16 (м, 1H), 3,65-3,94 (м, 3Н), 3,79 (с, 3H), 3,53 (д, J= 4,7 Гц, 1H), 3,32-3,44 (м, 2H), 3,15-3,23 (м, 1H), 3,17 (с, 3H), 2,68-2,75 (м, 1H), 2,62 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,18-2,24 (м, 1H), 2,09-2,15 (м, 1H), 1,82-1,93 (м, 2H), 1,24 (с, 3H), 1,04 (д, J= 6,7 Гц, 3H), 0,91 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,14 (с, 3H), 0,08 (с, 3H), 0,04 (с, 3H), 0,02 (с, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3 ) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 174,5, 159,3, 139,5, 136,4, 130,7, 129,3, 118,9, 114,0, 77,0, 73,0, 72,7, 69,9, 68,4, 64,9, 64,2, 61,4, 61,3, 55,4, 55,0, 48,7, 36,5, 33,8, 32,1, 29,9, 26,3, 26,0, 18,4, 18,1, 15,1, 14,1, -4,2, -5,0, -5,1, -5,2.

МС (ESI) m/z: 740,5 (М+1) +, 762,6 (М+23)+.

R f =0,08 (Нех:EtOAc, 4:1).

38b: 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,23 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 6,85 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 5,95-6,08 (м, 1H), 5,04-5,30 (м, 2H), 4,43 (дд, J= 11,8, 11,8 Гц, 2H), 4,29-4,33 (м, 1H), 4,12 (уш. с, 1H), 3,78-3,89 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,57-3,72 (м, 1H), 3,65 (с, 3Н), 3,33-3,44 (м, 2H), 3,15 (с, 3Н), 2,59 (д, J= 9,1 Гц, 1H), 2,46-2,62 (м, 1H), 1,73-1,89 (м, 2H), 1,24 (с, 3Н), 1,06 (д, J= 6,7 Гц, 3Н), 0,91 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,15 (с, 3Н), 0,08 (с, 3Н), 0,04 (с, 3Н), 0,03 (с, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 171,4, 159,3, 135,4, 130,6, 129,4, 119,2, 113,9, 77,6, 73,0, 72,8, 72,7, 70,3, 64,8, 64,3, 61,4, 60,8, 55,4, 52,8, 47,4, 36,7, 33,6, 29,9, 26,3, 18,4, 18,2, 15,0, 14,0, -4,2, -5,0, -5,1, -5,2.

МС (ESI) m/z: 740,6 (М+1)+, 762,6 (М+23)+.

Rf = 0,10 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 84: Соединение 39а

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 38а (106 мг, 0,143 ммоль) в CH 2Cl2 (8 мл) при 0°С последовательно прибавляли 2,6-лутидин (0,051 мл, 0,44 ммоль) и TBSOTf (0,05 мкл, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 1 ч. Затем прибавляли водный раствор NaHCO 3 (20 мл) и экстрагировали смесь CH2 Cl2 (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 , фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 10:1), получая 39а (79 мг, 65%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,23 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 6,88 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 5,82-5,94 (м, 1H), 5,07-5,20 (м, 2H), 4,44 (дд, J= 18,8, 11,9 Гц, 1H), 4,37-4,41 (м, 2H), 3,91-3,95 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,67-3,79 (м, 2H), 3,64 (с, 3Н), 3,30-3,40 (м, 2H), 3,13 (с, 3Н), 3,07 (д, J= 4,4 Гц, 1H), 2,66-2,76 (м, 1H), 2,59 (д, J= 9,1 Гц, 1H), 2,47 (дд, J= 15,6, 3,4 Гц, 1H), 2,27-2,34 (м, 1H), 1,68-1,82 (м, 2H), 1,25 (с, 3Н), 1,05 (д, J= 6,7 Гц, 3Н), 0,91 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,85 (с, 9H), 0,14 (с, 3Н), 0,05 (с, 3Н), 0,03 (с, 3Н), 0,02 (с, 3Н).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 172,5, 159,1, 135,8, 130,4, 129,0, 118,4, 113,8, 76,7, 72,9, 72,6, 70,3, 69,0, 64,6, 61,4, 60,4, 56,0, 55,4, 47,3, 33,8, 29,9, 26,4, 26,1, 26,0, 18,5, 18,3, 18,1, 15,2, 14,0, -4,1, -4,2, -4,5, -5,0, -5,1.

МС (ESI) m/z: 854,4 (М+1) +, 876,2 (М+23)+.

R f= 0,53 (Нех:EtOAc, 4:1).

Пример 85: Соединение 39b

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 38b (89 мг, 0,12 ммоль) в CH 2Cl2 (8 мл) при 0°С последовательно прибавляли 2,6-лутидин (0,042 мл, 0,36 ммоль) и TBSOTf (0,041 мл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 1 ч. Затем прибавляли насыщенный водный раствор NaHCO 3 (20 мл) и экстрагировали смесь CH2 Cl2 (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 , фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 10:1), получая 39b (86 мг, 84%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,24 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 6,87 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 5,89-6,01 (м, 1H), 5,03-5,25 (м, 2H), 4,40 (дд, J= 18,4, 11,4 Гц, 2H), 4,16-4,22 (м, 3Н), 3,79-3,86 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,63-3,70 (м, 1H), 3,67 (с, 3Н), 3,27-3,44 (м, 3Н), 3,16 (с, 3Н), 2,70-2,80 (м, 1Н), 2,6 (д, J= 9,1 Гц, 1Н), 2,51-2,58 (м, 1Н), 2,27-2,32 (м, 1H), 1,65-1,89 (м, 2H), 1,26 (с, 3Н), 1,09 (д, J= 6,7 Гц, 3Н), 0,92 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,13 (с, 3Н), 0,10 (с, 3Н), 0,09 (с, 3Н), 0,06 (с, 3Н), 0,04 (с, 3Н), 0,03 (с, 3Н).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 172,7, 159,4, 137,5, 130,5, 129,5, 118,5, 114,0, 76,4, 73,1, 72,7, 69,1, 64,8, 64,1, 61,5, 61,0, 55,4, 54,4, 44,4, 37,3, 34,4, 32,1, 29,9, 26,6, 26,2, 26,0, 18,9, 18,2, 17,9, 15,4, 12,7, -4,0, -4,2, -4,7, -5,0, -5,1.

МС (ESI) m/z: 854,4 (М+1) +, 876,3 (М+23)+.

R f= 0,43 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 86: Соединение 40а

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

В раствор 39а (79 мг, 0,09 ммоль) в CH 2Cl2 (15 мл) при -78°С барботировали озон до тех пор, пока прозрачный раствор не превратился в светло-синий (2 мин). После этого прибавляли МеОН (15 мл) и NaBH 4 (15 мг, 0,4 ммоль) и оставляли раствор нагреваться до 23°С в течение 2 ч. По истечении этого времени растворители удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в CH 2Cl2, гидролизовали водным NH 4Cl и экстрагировали CH2Cl 2 (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, от 4:1 до 2:1), получая соединение 40а (10 мг, 13%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,23 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 6,89 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 4,43 (дд, J= 19,6, 11,7 Гц, 2H), 4,20-4,33 (м, 2H), 3,61-4,07 (м, 5H), 3,81 (с, 3H), 3,68 (с, 3Н), 3,31-3,45 (м, 2H), 3,16 (с, 3H), 2,77-2,89 (м, 1Н), 2,65 (д, J= 9,3 Гц, 1Н), 2,03-2,16 (м, 2H), 1,76-1,81 (м, 2H), 1,62-1,68 (м, 2H), 1,25 (с, 3Н), 1,07 (д, J= 6,5 Гц, 3Н), 0,90 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,15 (с, 3Н), 0,12 (с, 3Н), 0,11 (с, 3Н), 0,10 (с, 3Н), 0,08 (с, 3Н), 0,00 (с, 3Н).

МС (ESI) m/z: 880 (М+23) +.

Rf = 0,15 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 87: Соединение 40b

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

В раствор 39b (86 мг, 0,1 ммоль) в CH 2Cl2 (15 мл) при -78°С барботировали озон до тех пор, пока прозрачный раствор не превратился в светло-синий (2 мин). После этого прибавляли МеОН (15 мл) и NaBH 4 (15 мг, 0,4 ммоль) и оставляли раствор нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч. По истечении этого времени растворители удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в CH2Cl2, гидролизовали водным NH4Cl и экстрагировали CH 2Cl2 (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO 4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, от 4:1 до 2:1), получая соединение 40b (50 мг, 58%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,25 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 6,87 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 4,41 (дд, J= 19,3, 11,4 Гц, 2H), 4,18-4,40 (м, 3Н), 3,64-3,95 (м, 6H), 3,79 (с, 3H), 3,71 (с, 3Н), 3,30-3,42 (м, 2H), 3,16 (с, 3Н), 2,90-2,98 (м, 1H), 2,60 (д, J= 9,1 Гц, 1H), 2,55-2,62 (м, 1H), 1,78-1,87 (м, 3Н), 1,27 (с, 3Н), 1,08 (д, J= 6,7 Гц, 3Н), 0,92 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,85 (с, 9H), 0,14 (с, 3H), 0,12 (с, 3Н), 0,09 (с, 3Н), 0,05 (с, 3H), 0,05 (с, 3Н), 0,03 (с, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 171,8, 159,2, 130,2, 129,4, 113,8, 75,8, 72,8, 72,5, 72,2, 68,7, 64,5, 63,6, 63,2, 61,4, 60,7, 55,2, 48,5, 43,0, 37,4, 34,2, 31,9, 29,7, 26,3, 25,9, 25,7, 18,6, 17,9, 17,6, 15,2, 12,5, -4,4, -4,5, -5,1, -5,2, -5,4, -5,5.

МС (ESI) m/z: 880 (М+23) +.

Rf= 0,13 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 88: Соединение 41b

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

В раствор 40b (50 мг, 0,06 ммоль) в CH 2Cl2 (8 мл) при 0°С последовательно прибавляли 2,6-лутидин (0,021 мл, 0,18 ммоль) и TBSOTf (0,021 мл, 0,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 1 ч. Затем прибавляли насыщенный водный раствор NaHCO 3 (20 мл) и экстрагировали смесь CH2 Cl2 (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 , фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 10:1), получая соединение 41b (57 мг, 98%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 7,23 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 6,87 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 4,65 (м, 1H), 4,41 (дд, J= 15,9, 11,7 Гц, 2H), 4,17-4,21 (м, 1H), 4,04-4,11 (м, 2H), 3,79-3,86 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 3,25-3,31 (м, 1H), 3,16 (с, 3H), 2,72-2,84 (м, 1H), 2,62 (д, J= 93 Гц, 1H), 2,46-2,54 (м, 1H), 1,82-2,05 (м, 1H), 1,62-1,82 (м, 2H), 1,25 (с, 3Н), 1,10 (д, J= 6,7 Гц, 3Н), 0,92 (с, 9H), 0,91 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,83 (с, 9H), 0,16 (с, 3Н), 0,11 (с, 3Н), 0,10 (с, 3Н), 0,08 (с, 3Н), 0,07 (с, 3Н), 0,05 (с, 3H), 0,03 (с, 3Н).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 173,1, 159,4, 130,0, 129,4, 114,0, 76,2, 72,8, 72,0, 69,2, 68,7, 64,5, 63,7, 61,9, 61,5, 55,4, 51,2, 44,5, 34,4, 29,9, 26,5, 26,2, 26,1, 18,8, 18,4, 18,1, 17,9, 15,6, 12,3, -3,8, -4,6, -4,7, -5,0, -5,1, -5,2.

МС (ESI) m/z: 972,6 (М+1) +, 994,6 (М+23)+.

R f = 0,56 (Hex:EtOAc, 4:1).

Пример 89: Соединения 43 и 44

К раствору 20b (14 мг, 0,024 ммоль) в CHCl 3 (3 мл) добавляли Et3N (28 мкл, 0,2 ммоль) и Ас2О (10 мкл, 0,1 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 16 ч. После этого растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, от 2:1 до 1:1), получая чистые соединения 43 (6 мг, 47%) в виде желтого масла и 44 (6 мг, 44%) в виде твердого белого вещества.

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

43: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) (данные основного продукта) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 5,53-5,45 (м, 1H), 5,31-5,19 (м, 1H), 4,45-4,40 (м, 2H), 3,92-3,80 (м, 3H), 3,53 (д, J= 9,9 Гц, 1H), 3,27-3,21 (м, 1H), 2,76-2,66 (м, 1H), 2,56 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,49-2,41 (м, 1H), 2,06-2,00 (м, 1H), 2,03 (с, 3H), 1,68-1,66 (м, 3H), 1,62 (дд, J= 12,0, 6,6 Гц, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,13 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 0,97 (т, J= 7,5 Гц, 3H), 0,86 (с, 9H), 0,13 (с, 3H), -0,01 (с, 3H).

МС (ESI) m/z: 551 (М+23)+.

Rf= 0,39 (Нех:EtOAc, 50:50).

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

44: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 5,52-5,46 (м, 1H), 5,22-5,15 (м, 1H), 4,50 (дд, J= 11,0, 4,5 Гц, 1H), 4,47-4,43 (м, 1H), 4,34-4,33 (м, 1H) 4,13-4,07 (м, 1H), 3,90-3,81 (м, 1H), 3,70-3,65 (м, 1H), 3,56 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 3,33-3,26 (м, 1H), 3,13-3,11 (м, 1H), 2,69-2,64 (м, 2H), 2,55 (д, J= 9,0 Гц, 1H), 2,48-2,39 (м, 2H), 2,09 (с, 3H), 2,00 (с, 3H), 1,67-1,61 (м, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,13 (д, J= 6,3 Гц, 3H), 1,05 (т, J= 7,2 Гц, 3H), 0,85 (с, 9H), 0,15 (с, 3H), -0,01 (с, 3H).

МС (ESI) m/z: 593 (M+23)+ .

Rf = 0,53 (Hex:EtOAc, 50:50).

Пример 90: Соединение 45

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 20b (34 мг, 0,07 ммоль) в CH 2Cl2 (0,7 мл) добавляли Et 3N (11,5 мкл, 0,82 ммоль), DMAP (5 мг, 0,041 ммоль) и Ас 2О (39 мкл, 0,41 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 3 ч. Затем добавляли 0,1 N HCl до рН 4-5 и экстрагировали реакционную смесь CH 2Cl2 (2×5 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, 3:1), получая соединение 45 (17 мг, 40%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl 3) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 5,60-5,56 (м, 1H), 5,54-5,44 (м, 1H), 5,26-5,19 (м, 1H), 4,46 (дд, J= 11,1, 5,7 Гц, 1H), 4,35 (дд, J= 11,4, 3,3 Гц, 1H), 4,14 (дд, J= 12,0, 6,9 Гц, 1H), 3,87 (дд, J= 11,4, 8,1 Гц, 1H), 3,55-3,49 (м, 2Н), 3,46-3,38 (м, 2H), 2,79-2,76 (м, 2Н), 2,52 (д, J= 9,3 Гц, 1H), 2,45-2,38 (м, 3Н), 2,06 (с, 3H), 1,99 (с, 6H), 1,62 (дд, J= 6,9, 1,8 Гц, 1H), 1,33 (с, 3Н), 1,11 (д, J= 6,3 Гц, 3Н), 1,03 (т, J= 7,2 Гц, 3Н), 0,85 (с, 9H), 0,13 (с, 3Н), 0,00 (с, 3Н).

МС (ESI) m/z: 635 (М+23) +.

Rf= 0,54 (Hex:EtOAc, 50:50).

Пример 91: Соединение 46

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

К раствору 20а (18 мг, 0,037 ммоль) в CH 2Cl2 (3 мл) добавляли Et 3N (21 мкл, 0,15 ммоль) и Ас2О (7 мкл, 0,074 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 16 ч. Затем добавляли NaHCO 3 (5 мл) и экстрагировали реакционную смесь CH 2Cl2 (2х5 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 , фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, от 3:1 до 2:1), получая соединение 46 (16 мг, 82%) в виде твердого белого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) (данные основного продукта) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 5,55-5,45 (м, 1H), 5,26-5,19 (м, 1H), 5,06 (с, 1H), 4,56 (уш.с, 1H), 4,45 (дд, J= 11,4, 3,6 Гц, 1H), 4,22 (т, J= 11,7 Гц, 1H), 4,06 (уш.с, 1H), 3,97-3,82 (м, 2H), 3,47 (д, J= 9,6 Гц, 1H), 3,21-3,14 (м, 1H), 2,94-2,89 (м, 1H), 2,56 (д, J= 9,0 Гц, 1H), 2,06-2,98 (м, 1H), 2,02 (с, 3H), 1,63-1,58 (м, 6H), 1,30 (с, 3H), 1,13 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 0,94 (т, J= 7,5 Гц, 3H), 0,85 (с, 9H), 0,13 (с, 3H), -0,01 (с, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) (данные основного продукта) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 212,2, 170,4, 130,5, 125,3, 97,5, 77,5, 66,0, 65,6, 62,2, 62,1, 55,9, 54,2, 54,1, 37,4, 34,6, 31,6, 29,9, 26,2, 20,9, 18,9, 13,5, 11,8, 7,7, -4,2, -4,6.

МС (ESI) m/z: 551 (М+23) +.

Rf= 0,38 (Hex:EtOAc, 2:1).

Пример 92: Соединения 47 и 1

К раствору сырого 4а (20 мг, 0,054 ммоль) в CHCl3 (3 мл) добавляли Et3N (22 мкл, 0,16 ммоль) и Ас 2О (8 мкл, 0,081 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 16 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали остаток колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc, от 2:1 до 1:1), получая чистые соединения 47 (10 мг, 48%) и 1 (4 мг, 44%) в виде желтых масел.

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

47: 1H ЯМР, (500 МГц CD 3OD) (данные полукетального продукта) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 5,50 (м, 1H), 5,26 (м, 1H), 4,57 (м, 1H), 4,28 (дд, J= 12,5, 12,0 Гц, 1H), 4,15 (дд, J= 11,0, 4,0 Гц, 1H), 4,00 (дд, J= 11,0, 9,5 Гц, 1H), 3,69 (дд, J= 12,5, 5,0 Гц, 1H), 3,40 (м, 1H), 3,13 (д, J= 10,5 Гц, 1H), 2,97 (ддд, J= 12,0, 5,0, 2,5 Гц, 1H), 2,62 (д, J= 9,5 Гц, 1H), 2,47 (м, 1H), 1,97 (с, 3H), 1,93 (дд, J= 14,0, 3,0 Гц, 1H), 1,72 (дд, J= 14,0, 3,0 Гц, 1H), 1,64 (уш.д, J= 7,0 Гц, 3H), 1,57 (д, J= 7,5 Гц, 2H), 1,37 (с, 3H), 1,09 (д, J= 7,0 Гц, 3H), 0,92 (т, J=7,5 Гц,3H).

13С ЯМР (125 МГц CD3OD) (данные полукетального продукта) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 212,6, 172,6, 131,5, 126,1, 98,8, 78,6, 67,6, 66,1, 64,3, 62,9, 56,8, 56,0, 52,2, 38,6, 35,6, 32,3, 20,8, 18,8, 13,6, 11,6, 7,9.

МС (ESI) m/z: 437 (М+23)+.

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

1: 1H ЯМР (500 МГц MeOD) общий синтез мириапоронов, патент № 2328492 6,27 (с, 1H), 6,22 (д, J= 1,2 Гц, 1H), 5,55-5,46 (м, 1H), 5,30-5,23 (м, 1H), 5,04-5,01 (м, 1H), 4,32 (дд, J= 10,5, 3,9 Гц, 1H), 3,88 (дд, J=9,9, 9,9 Гц, 1H), 3,76 (ддд, J= 19,8, 9,9, 3,6 Гц 1H), 3,34 (д, J= 9,9 Гц), 1,94 (с, 3H), 1,65 (дд, J= 6,9, 1,8 Гц, 1H), 1,38 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 1,01 (т, J= 7,5 Гц, 3H).

МС (ESI) m/z: 419(М+23)+.

R f = 0,37 (Hex:EtOAc, 1:2).

Пример 93: Биоанализ для противоопухолевого скрининга

Заключение данных анализов состояло в прекращении роста клеточной культуры опухоли "in vitro" за счет непрерывного проявления клеток в подлежащем тестированию образце.

Клеточные линии
Название № АТССВид ТканьХарактеристика
K-562CCL-243 человекЛейкемияэритролейкемия (плевральный выпот)
A-549 CCL-185человекЛегкое карцинома легкого "NSCL"
SK-MEL-28HTB-72 человекМеланома злокачественная меланома
HT-29 HTB-38человек Ободочная кишкааденокарцинома ободочной кишки
LoVo CCL-229человекОбодочная кишкааденокарцинома ободочной кишки
LoVo-Dox  человекОбодочная кишка аденокарцинома ободочной кишки (MDR)
DU-145HTB-81 человекПредстательная железа карцинома предстательной железы, не андрогенные рецепторы
LNCaPCRL-1740 человекПредстательная железааденокарцинома предстательной железы, с андрогенными рецепторами
SK-BR-3 HTB-30человек Молочная железааденокарцинома молочной железы, Her2/neu+ (плевральный выпот)
IGROV человек Яичникаденокарцинома яичника
IGROV-ET  человекЯичник аденокарцинома яичника, характеризуемая как ЕТ-743 резистентные клетки
HeLa CCL-2человекШейка маткиэпителиоидный рак шейки матки
HeLa-APLCCL-3 человекШейка матки эпителиоидный рак шейки матки, характеризуемый как аплидин резистентные клетки
PANC-1CRL-1469человек Поджелудочная железаэпителиоидный рак поджелудочной железы

Ингибирование роста клеток методом колориметрического анализа

Колориметрический вид анализа с использованием реакции сульфородамина В (SRB) адаптировали для количественного определения роста и жизнеспособности клеток (в соответствии с методикой, описанной P.A. Skehan, et al., J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112).

В данном виде анализа использовали 96-луночные микропланшеты для клеточных культур диаметра 9 мм (T. Mosmann et al., J. of Immunological Methods 1983, 65, 55-63; G.T. Faircloth et al., J. of Tissue and Culture Methods 1988, 11, 201-205). Большинство клеточных линий получено из американского банка типов культур (АТСС), выведенных из различных типов рака человека.

Клетки выдерживают в RPMI 1640 10% FBS, дополненного 0,1 г/л пенициллина и 0,1 г/л сульфата стрептомицина, а затем инкубируют при 37°С, 5% СО2 и влажности 98%. В данных экспериментах клетки получали из субконфлюентных культур при использовании трипсина и повторно суспендировали в свежую среду перед посевом.

Клетки высевают в 96-луночные микротитровочные планшеты в количестве 5×103 клеток на лунку при аликвотах 195 мкл среды и дают им достигнуть поверхности планшета за счет роста в не содержащей лекарственного препарата среде в течение 18 часов. После этого образцы, растворенные в ДМСО/EtOH/PBS (0,5:0,5:99), прибавляют к аликвотам 5 мкл в пределах от 10 до 10-8 мкг/мл. После 48 часов выдержки противоопухолевый эффект определяют при помощи методологии SRB: клетки фиксируют, прибавляя 50 мкл холодной 50%-ной (мас./об.) трихлоруксусной кислоты (ТСА) и инкубируют в течение 60 минут при 4°С. Планшеты промывают деионизированной водой и сушат. В каждую микротитровочную лунку добавляют 100 мкл раствора SRB (0,4% мас./об. в 1%-ной уксусной кислоте) и инкубируют в течение 10 минут при комнатной температуре. Несвязанный SRB удаляют промыванием 1%-ной уксусной кислотой. Планшеты сушат, а связанный краситель растворяют при помощи Трис буфера. Значения оптической плотности регистрируют на автоматическом спектрофотометрическом считывателе планшетов при единичной длине волны 490 нм.

Рассчитывают значения среднего +/- SD для данных от троекратных значений лунок. Некоторые параметры клеточного ответа можно вычислить: GI = ингибирование роста, TGI = общее ингибирование роста (цитостатический эффект) и LC = убивание клеток (цитотоксический эффект).

В таблице 1 представлены данные по биологической активности соединений настоящего изобретения.

Таблица 1. Данные активности (молярные)

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

общий синтез мириапоронов, патент № 2328492

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2328492

patent-2328492.pdf

Класс C07D303/42 ациклические соединения, содержащие цепь из семи или более атомов углерода, например эпоксидированные жиры

Класс C07D407/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

производные [4-(1-аминоэтил)циклогексил]метиламина и [6-(1-аминоэтил)тетрагидропиран-3-ил]метиламина -  патент 2515906 (20.05.2014)
способ получения конъюгата (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)ацетальдегида с 20-гидроксиэкдизоном и его применение в качестве антиоксидантного средства, ингибирующего процесс перекисного окисления липидов -  патент 2490267 (20.08.2013)
амидное соединение -  патент 2479576 (20.04.2013)
новые конденсированные производные пиррола -  патент 2434853 (27.11.2011)
синтез предшественника ингибитора протеазы -  патент 2421459 (20.06.2011)
ингибитор dpp-iv, включающий бета-аминогруппу, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция для предупреждения и лечения диабета или ожирения -  патент 2419615 (27.05.2011)
новые антагонисты nk1 и nk2 -  патент 2419609 (27.05.2011)
способ получения рацемического небиволола -  патент 2392277 (20.06.2010)
производные бензо{b}{1,4}диоксепина -  патент 2350610 (27.03.2009)
макроциклические соединения, лекарственное средство на их основе и их применение -  патент 2347784 (27.02.2009)

Класс A61K31/336  содержащие трехчленные кольца, например оксиран, фумагиллин

Наверх