Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

способ получения пористых полимерных биодеградируемых изделий для регенерации костной ткани

Классы МПК:C08G63/08 лактоны или лактиды
C08L101/16 высокомолекулярные биоразрушаемые композиции
A61L27/58 материалы, по крайней мере частично рассасываемые в теле
Автор(ы):, , , , , , ,
Патентообладатель(и):Краснов Александр Петрович (RU),
Афоничева Ольга Владимировна (RU),
Соловьева Вера Александровна (RU),
Шорстов Яков Викторович (RU),
Топольницкий Орест Зиновьевич (RU),
Воложин Александр Ильич (RU),
Ульянов Сергей Александрович (RU),
Тарабухина Анастасия Ивановна (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-06-23
публикация патента:

Изобретение относится к способу получения биодеградируемых пористых полимерных изделий требуемой формы для применения в различных отраслях народного хозяйства, особенно в челюстно-лицевой хирургии. Задача изобретения - создание способа получения пористых биодеградируемых композиционных полимерных изделий на основе полилактидов либо сополимеров лактида и гликолида. Поставленная задача достигается использованием в композициях на основе различных стереорегулярных аморфных биодеградируемых полимеров - полилактидов и сополимеров лактидов с гликолидами (18-72 мас.ч.) в качестве второго компонента биосовместимого минерального наполнителя - гидроксиапатита с размером частиц основной фракции 1-12 мкм (8-41 мас.ч.), а также органического растворителя с температурой кипения равной либо выше температуры размягчения на 3-20°С (20-41 мас.ч.). После приготовления гомогенной смеси композицию подвергают термообработке при температуре 80-130°С в вакууме в формообразующем сосуде требуемой формы, причем за счет удаления растворителя достигается пористость изделия. Плотность полученных пористых изделий составляет 0,4-0,8 г/см3. 2 з.п. ф-лы.

Задачей изобретения является создание способа получения пористых биодеградируемых композиционных полимерных изделий на основе полилактидов либо сополимеров лактида и гликолида для использования в медицине, предпочтительно в челюстно-лицевой хирургии для регенерации костной ткани.

Эта проблема имеет мировое значение и решается в настоящее время использованием (см. Patent EPO 795336. А-4) монолитных изделий из биодеградируемых полимеров, в основном из класса полилактидов либо полигликолидов, либо их сополимеров с молекулярной массой от 100 до 600 тысяч дальтон. В качестве наполнителей таких полимеров, как правило, используются фосфаты различной химической структуры: дикальций фосфат, гидроксиапатит, трикальций фосфат, тетракальций фосфат, биостекло, биокерамика.

Из подобных наполненных композиций различными принятыми в технологии переработки методами через перевод полимеров в расплав получают высокопрочные биодеградируемые заготовки, из которых путем дополнительной механической обработки можно получить изделия простой формы (диски, цилиндры).

Получение и свойства подобных, близких по составу, композитов было описано и в ведущем отечественном сборнике этого направления «Биомедицинские технологии» (выпуск 21, стр.105-117, 2003 г. Труды Межведомственного н.-и. и уч.-мет. центра биомедицинских технологий).

В отличие от вышеприведенного патента, для получения гомогенных смесей биоразлагаемого полимера и гидроксиапатита в этом случае была использована методика криосмешения в атмосфере жидкого азота, что позволяет избежать нежелательных окислительных процессов.

Имеется также патент («Материал для остеозинтеза» С1 2059405 от 1996.05.10), заявляющий материал для остеосинтеза, состоящий из биоразлагаемых полимеров (полилактида, полигликолида, сополимера гликолида с лактидом, полиэфирамида, полидиоксанона и др.), наполненный, с целью армирования, волокнами из того же полимера. Это обеспечивает повышенную прочность и эластичность композитов. Получение подобных композитов также проходит через стадию плавления биорезорбируемых полимеров.

Все полученные подобным образом по приводимым аналогам изделия имеют своей целью повышение исходной прочности имплантатов для остеосинтеза и увеличения продолжительности сохранения прочности при биодеградации.

Однако полученные подобными методами наполненные биодеградируемые композиты имеют и ряд недостатков, затрудняющих их использование в качестве биодеградируемых имплантатов для остеосинтеза в челюстно-лицевой хирургии с целью регенерации костной ткани.

Так, для получения подобных изделий используются методы переработки полимеров через расплав (литьевое прессование, пресс-литье, литье под давлением, компрессионное прессование). Все эти методы требуют перевода полимера в расплав и выдержки в этом состоянии. Химическое строение биоразлагаемых полимеров не обеспечивает высокой термостабильности подобных композиций. Наша проверка композиций полилактида, наполненного 30% гидроксиапатита, показала, что при переработке методом компрессионного либо литьевого прессования происходит снижение показателя средневесовой молекулярной массы (Mw) с 5,5·10 3 до 4,7·103 дальтон (определение молекулярной массы методом светорассеяния). Подобные термодеструкционные процессы происходят через образование свободных радикалов, термоокислительные процессы, что нежелательно для материалов, используемых для остеосинтеза.

Другим недостатком подобных материалов является их высокая плотность (˜ 1,25-1,7 г/см3). Поскольку в процессе биодеградации происходит распад используемых полимеров на мономеры, представляющие собой различного типа оксикислоты, например молочную, гликолевую, т.о., высокая плотность имплантатов при их деградации приводит к значительной концентрации этих продуктов, например молочной кислоты, в зоне имплантата, что не способствует интенсивному протеканию остеоинтеграционных процессов и приводит к увеличению сроков биодеградации имплантатов, и затрудняет регенерацию костной ткани.

Недостатком является также и практическая невозможность получения подобных композитов в изделиях сложной формы, по технологии «выплавляемой модели», что необходимо, например, для имплантатов челюстно-лицевой хирургии.

Подобные сложности привели к тому, что, несмотря на продолжительный период исследовательских работ, до сего времени отсутствует промышленное производство наполненных биодеградируемых полимеров, а выпускаются лишь изделия простой формы (планки, цилиндры) из ненаполненных полимеров (полилактида и сополимера лактида с гликолидом).

Для решения поставленной задачи предлагается способ получения пористых биодеградируемых изделий для регенерации костной ткани.

Техническим результатом является получение пористых биодеградируемых композиционных полимерных имплантатов с плотностью 0,4-0,8 г/см3, т.е. в 1,5-2,5 раза более низкой, чем монолитные прессованные изделия того же состава, с достаточно высокими физико-механическими свойствами (прочность на изгиб 35-55 МПа (20-35 МПа)), что обусловлено ориентационными эффектами, происходящими в материале при его вспенивании. У полученных изделий наблюдается значительное (приблизительно в 1,5-2 раза) ускорение протекания процесса гидролиза, что обусловлено резким возрастанием площади деградации из-за образовавшихся пор и снижением толщины стенок гидролизуемого образца, чем достигается уменьшение количества образующихся при гидролизе молочной и гликолевой кислот при сохранении достаточной прочности имплантируемого изделия в первоначальный период, что позволяет в широких временных пределах варьировать продолжительность деградации используемого пористого имплантата для обеспечения регенерации костной ткани, происходящей в этом случае, как показали последние исследования со стороны костного ложа.

Одним из наиболее важных технических результатов предложенного способа является получение пористых биодеградируемых полимерных имплантатов требуемых размеров и конфигурации (формы) различными методами, вплоть до использования способа по «выплавляемой модели». Это позволит отказаться от дополнительной механической обработки, после операции порообразования, и создает основу использования предложенного способа в повседневной хирургической практике.

Важным техническим результатом, обеспечивающим саму возможность применения данного способа в хирургии, является отсутствие в получаемых изделиях даже следовых количеств растворителей, используемых в процессе вспенивания, что доказано нами с помощью наиболее чувствительного инструментального метода - масс-спектрометрии. Подобный результат удается реализовать только потому, что, как оказалось, в процессе порообразования в образцах, наряду с макропористостью (поры 30-700 мкм), формируется и микропористая структура с порами близкими к 0,01-0,1 мкм. Именно подобное строение образцов обеспечивает требуемый технический эффект в рамках данного способа.

Технический результат достигается использованием способа изготовления пористых биодеградируемых композиционных полимерных изделий требуемой формы, включающего приготовление смеси аморфных полилактидов либо сополимеров лактидов с гликолидами молекулярной массы 50-800 тыс., с температурами размягчения (температуры размягчения определялись термомеханическим методом при нагрузке 1 кг/см и скорости нагрева 5°С/мин) от 35° до 55°С с неорганическим наполнителем - гидроксиапатитом с размерами частиц основной фракции от 1 до 12 мкм - и органическим растворителем, выбранным из ряда фторсодержащих алифатических эфиров, хлорсодержащих алифатических соединений, алифатических кетонов с температурами кипения выше температур стеклования полимерной компоненты на 2-20°С при соотношении компонентов (мас.частей) с последующей операцией термообработки полученной массы в требуемой форме при температуре 80-130°С в вакууме при остаточном давлении 1-20 мм ртутного столба в течение 0,5-1 часа с получением пористых изделий с плотностью 0,4-0,8 г/см3 и прочностью на изгиб 35-55 МПа (20-35 МПа).

После получения изделия требуемой формы оно подвергается термической обработке при температурах 50-75°С в течение 3-28 часов в вакууме при остаточном давлении 1-20 мм ртутного столба.

Среди существенных признаков, характеризующих способ изготовления пористых биодеградируемых композиционных полимерных изделий (имплантатов) требуемой формы для регенерации костной ткани, отличительными являются следующие:

- использование в качестве биодеградируемого полимерного компонента аморфных полилактидов либо сополимеров лактида и гликолида с молекулярными массами 50-700·103 дальтон и температурами размягчения 35-55°С;

- исследование в качестве биосовместимого наполнителя - гидроксиапатита с размером частиц основной фракции от 1 до 12 мкм;

- использование в качестве порообразователя органического растворителя, выбранного из ряда фторсодержащих алифатических эфиров, хлорсодержащих алифатических соединений, алифатических кетонов с температурой кипения либо равной, либо выше температуры стеклования полимерного компонента на 3-20°С;

- проведение стадии термической обработки смеси вышеуказанных компонент при температуре от 80° до 130°С в вакууме при остаточном давлении 1-20 мм ртутного столба с получением пористого изделия с плотностью 0,4-0,8 г/см3 ;

- проведение термической обработки исходной смеси в формообразующем сосуде, соответствующем требуемой форме пористого изделия;

- проведение дополнительной термической обработки полученного пористого изделия при температуре 50-75°С в течение 3-28 часов в вакууме при остаточном давлении 1-20 мм ртутного столба.

Используемые стереорегулярные полилактиды и сополимеры лактидов и гликолидов включают в себя все подобные полимеры, обладающие аморфной структурой. Это достигается, как правило, использованием в качестве мономеров двух различных стереизомеров, поскольку полимер на основе одного стереоизомера, например полилактид L, имеет кристаллическое строение и неудовлетворительные свойства по биодеградации (более 5 лет).

Поэтому наибольшее распространение в настоящее время получил полилактид на основе двух стереоизомеров - полилактид DL, обладающий относительно непродолжительной биодеградацией (1-1,5 года).

Используются также и более сложные структуры, например полилактид L/DL, а также сополимеры лактида и гликолида.

Процесс биодеградации в значительной степени зависит от молекулярной массы полимера, поэтому в формуле изобретения указываются границы используемых полимеров.

Предлагаемый способ осуществляется посредством следующих операций. Исходные порошки либо гранулы аморфных полилактидов или сополимеров лактидов и гликолидов смешиваются в течение 1 часа в лабораторном смесителе типа «пьяная бочка», с молекулярной массой 5-70·104 дальтон и температурами размягчения 35-55°С, с неорганическим биосовместимым наполнителем - гидроксиапатитом. Гидроксиапатит является биосовместимым, хорошо изученным нами наполнителем, обладающим комплексом ценных биомедицинских свойств. Это обусловлено тем, что в живом организме гидроксиапатит является основным компонентом костей скелета. Поэтому основные работы по данной заявке проводились на различных типах гидроксиапатита. Затем в полученную смесь вводят органический растворитель, выбранный из ряда фторсодержащих алифатических соединений, алифатических кетонов с температурой кипения равной либо выше температуры стеклования полимерной компоненты на 3-20°С. Конкретными представителями таких растворителей являются хлороформ - с температурой кипения 61,15°С с характерными масс-спектральными пиками, m/z 83, m/z 85, m/z 87, метиленхлорид - 40°С, m/z 35 и m/z 47, ацетон - 56,24°С, m/z 58 и m/z 43, тетрафторэтилметиловый эфир - 35°C, m/z 51 и m/z 81.

Соотношение компонентов смеси в массовых частях следующее:

полимер - 18-72 мас.ч.

гидроксиапатит - 8-41 мас.ч.

растворитель - 20-41 мас.ч.

Смесь перемешивают до образования гомогенной массы. Затем изготовленную массу, представляющую собой смесь компонентов, помещают в формообразующий сосуд, имеющий форму, соответствующую по своим размерам конфигурации требуемого имплантата.

Форму с находящейся в ней смесью компонентов подвергают термообработке при температуре 80-130°С в вакууме при остаточном давлении 1-20 мм ртутного столба в течение 0,5-1 часа для осуществления порообразования, в процессе которого происходит формообразование пористого изделия с плотностью 0,4-0,8 г/см3 , прочностью на изгиб 20-35 МПа.

Затем полученный пористый имплантат извлекают из формы и подвергают термической обработке при температуре 50-75°С в течение 3-28 часов в вакууме при остаточном давлении 1-20 мм ртутного столба.

Экспериментальные испытания предложенного способа изготовления имплантатов показали их высокую эффективность. Полученные пористые имплантаты не содержат даже следовых количеств растворителей, используемых при изготовлении имплантатов. Это было доказано с использованием наиболее чувствительного инструментального масс-спектрального метода. Так, например, для метиленхлорида в масс-спектре отсутствовали характерные пики с m/z 35 и m/z 47.

Несомненным преимуществом способа, свидетельствующим о его высокой эффективности, является изготовление имплантатов не только простой формы (стержни, пластинки), но и сложной конфигурации, соответствующей форме отдельных участков кости.

Способ позволяет изменять пористость получаемых имплантатов, что обеспечивает возможность регулирования сроков их биодеградации. Та же возможность создается использованием в способе биоразлагаемых полимеров с различной молекулярной массой и строением. Способ для своего осуществления не требует сложного аппаратурного оформления и может быть реализован как в лабораторных, так и в клинических условиях при минимальных затратах.

Несмотря на пористую структуру, по данному способу получены изделия с достаточной прочностью при изгибе, что позволяет использовать их в качестве имплантатов в нагруженных частях скелета для обеспечения первоначальной прочности в постоперационный период.

Реализация предложенного способа изготовления пористых биодеградируемых композиционных полимерных имплантатов требуемой формы иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Гранулы аморфного полилактида (DL) с соотношением D и L стереоизомеров (50:50), с температурой размягчения 41°С и молекулярной массой 50·103 дальтон в количестве 70 мас. частей смешивают в смесителе «пьяная бочка» в течение 1 часа с синтетическим гидроксиапатитом с размером частиц основной фракции 1-12 мкм в количестве 8 мас.ч., затем в полученную смесь добавляют 20 мас.ч. растворителя - тетрафторэтилметилового эфира с температурой кипения 35°С. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа до образования гомогенной массы. Затем массу загружают в вакуумную форму заданной конфигурации имплантата и термообрабатывают при температуре 80°С на водяной бане, в вакууме при остаточном давлении 20 мм ртутного столба в течение 0,5 часа.

Полученный пористый имплантат извлекают из формы и дополнительно термообрабатывают при температуре 50°с в течение 3-х часов в вакууме при остаточном давлении 1 мм ртутного столба. Масс-спектрометрический анализ показывает, что полученный пористый имплантат не содержит растворителя по характерным полосам m/z 51 и m/z 81.

Предел прочности при изгибе полученных образцов 35 МПа. Плотность полученного образца 0,4 г/см 3.

Пример 2. Порошок аморфного полилактида, представляющий собой сополимер стереоизомеров с соотношением L и DL мономеров 70:30, с температурой размягчения 50°С и молекулярной массой 400·103 дальтон, в количестве 18 мас. частей смешивают по примеру 1 с гидроксиапатитом с размером частиц основной фракции от 1 до 12 мкм в количестве 41 мас. часть и органическим растворителем - хлороформом с температурой кипения 61°С. Полученную смесь перемешивают в течение 1 часа до заданной конфигурации имплантата и термообрабатывают при температуре 130°С на силиконовой бане в течение 1,5 часов в вакууме при остаточном давлении 1 мм ртутного столба. Масс-спектрометрический анализ показывает, что полученный пористый имплантат не содержит растворителя по характерным полосам m/z 83, m/z 85, m/z 87.

Предел прочности при изгибе полученных образцов 20 МПа. Плотность полученного образца 0,8 г/см3.

Пример 3. Порошок аморфного полилактогликолида, представляющий собой сополимер лактида DL и гликолида в мольном соотношении 75:25, с молекулярной массой 100·103 дальтон и температурой размягчения 37°С, в количестве 46 мас. частей смешивают по примеру 1 с порошкообразным синтетическим гидроксиапатитом с размером частиц основной фракции от 1 до 12 мкм в количестве 20 мас. частей и органическим растворителем - метиленхлоридом, имеющим температуру кипения 40°С, в количестве 37 мас. частей.

Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа до образования гомогенной массы.

Затем массу загружают в вакуумную форму заданной конфигурации имплантата и термообрабатывают на кипящей водяной бане при 100°С в течение 40 минут в вакууме при остаточном давлении 10 мм ртутного столба. Полученный пористый имплантат извлекают из формы и дополнительно термообрабатывают при температуре 60°С в течение 10 часов в вакууме при остаточном давлении 10 мм ртутного столба.

Предел прочности при изгибе полученных образцов 25 МПа. Плотность полученного образца 0,54 г/см3.

Масс-спектрометрический анализ показывает, что изделие не содержит растворителя по отсутствию характерных полос m/z 35 и m/z 47.

Пример 4. Порошок аморфного полилактогликолида, представляющий собой сополимер лактида L, DL и гликолида в мольном соотношении 96:4, с молекулярной массой 350·103 дальтон и температурой размягчения 42°С, в количестве 50 мас. частей смешивают по примеру 1 с порошкообразным синтетическим гидроксиапатитом с размером частиц основной фракции от 1 до 12 мкм в количестве 12,5 мас.ч. и органическим растворителем - ацетоном, имеющим температуру кипения 56°С, в количестве 37,5 мас. частей. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа до образования гомогенной массы.

Затем полученную массу загружают в вакуумную форму заданной конфигурации имплантата и термообрабатывают на силиконовой бане при температуре 110°С в течение 1 часа в вакууме при остаточном давлении 1 мм ртутного столба.

Полученный пористый имплантат извлекают из формы и дополнительно термообрабатывают при температуре 55°С в течение 10 часов в вакууме при остаточном давлении 1 мм ртутного столба.

Предел прочности при изгибе полученных образцов 32 МПа. Плотность полученного образца 0,48 г/см3.

Масс-спектрометрический анализ показывает, что изделие не содержит растворителя по отсутствию характерных полос m/z 58 и m/z 43.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ изготовления пористых биодеградируемых композиционных полимерных изделий требуемой формы на основе полилактидов либо сополимеров лактида и гликолида, отличающийся тем, что в композицию, содержащую стереоизомерные аморфные полилактиды и сополимеры лактидов и гликолидов [ПЛ(DL), ПЛГЛ(DL), ПЛГЛ(L+DL)] молекулярной массы 5-70·104 дальтон с температурами размягчения от 35 до 55°С с добавкой неорганического биосовместимого наполнителя - гидроксиапатита с размером частиц основной фракции от 1 до 12 мкм, дополнительно вводят органический растворитель с температурами кипения равными, либо выше температур размягчения полимерной компоненты на 3-20°С при следующем соотношении компонентов, мас.ч.:

полимер18-72
гидроксиапатит8-41
растворитель20-41

с последующей термообработкой полученной массы в формообразующем сосуде, соответствующем требуемой форме изделия при температуре 80-130°С в вакууме, с получением пористых изделий с плотностью 0,4-0,8 г/см3 и пределом прочности при изгибе 20-35 МПа.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что после изготовления изделия оно подвергается термической обработке при температурах 50-75°С в течение 3-28 ч в вакууме при остаточном давлении 1-20 мм ртутного столба.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что полученное полимерное изделие предназначено для использования в качестве имплантатов в медицине, предпочтительно в челюстно-лицевой хирургии для обеспечения регенерации костной ткани.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2327709

patent-2327709.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C08G63/08 лактоны или лактиды

Патенты РФ в классе C08G63/08:
способ получения поли-пара-диоксанона -  патент 2520970 (27.06.2014)
способ непрерывного получения сложных полиэфиров -  патент 2510990 (10.04.2014)
одностадийный способ получения нетканого материала на основе полилактида и нетканый материал -  патент 2500693 (10.12.2013)
способ обработки полимеров, содержащих остаточный катализатор -  патент 2495883 (20.10.2013)
композиция полимера молочной кислоты и формованное изделие из данной композиции -  патент 2485144 (20.06.2013)
биодеградируемые сополимеры на основе стирола и полиангеликалактона -  патент 2482134 (20.05.2013)
смеси полимолочной кислоты и термопластичных полимеров для областей применения при упаковывании -  патент 2480485 (27.04.2013)
способ получения биоразлагаемого полимера -  патент 2478107 (27.03.2013)
способ получения биоразлагаемых межмолекулярных циклических сложных диэфиров альфа-гидроксикарбоновых кислот, способ непрерывного получения полилактида и применение этих способов -  патент 2478098 (27.03.2013)
способ очистки технологических потоков при производстве дилактида или полилактида -  патент 2471791 (10.01.2013)

Класс C08L101/16 высокомолекулярные биоразрушаемые композиции

Патенты РФ в классе C08L101/16:
биологически разрушаемая высоконаполненная термопластичная композиция с использованием крахмала и наномодификатора -  патент 2490289 (20.08.2013)
композиция полимера молочной кислоты и формованное изделие из данной композиции -  патент 2485144 (20.06.2013)
новая биоразлагаемая полимерная композиция, пригодная для получения биоразлагаемого пластика, и способ получения указанной композиции -  патент 2480495 (27.04.2013)
биоразлагаемые многофазные композиции на основе крахмала -  патент 2476465 (27.02.2013)
биосовместимый биодеградируемый пористый композиционный материал и способ его получения -  патент 2471824 (10.01.2013)
медицинский инструмент, медицинский материал и способ получения медицинского инструмента и медицинского материала -  патент 2466744 (20.11.2012)
двухкомпонентные волокна, текстильные листы и их применение -  патент 2465381 (27.10.2012)
биоразлагаемая пленка на основе пектина и хитозана -  патент 2458077 (10.08.2012)
полимерная композиция для получения биодеградируемых формовочных изделий из расплава -  патент 2446191 (27.03.2012)
универсальная добавка, инициирующая разложение полимеров, и способ ее получения -  патент 2446189 (27.03.2012)

Класс A61L27/58 материалы, по крайней мере частично рассасываемые в теле

Патенты РФ в классе A61L27/58:
способ изготовления биорезорбируемого гибридного сосудистого импланта малого диаметра -  патент 2504406 (20.01.2014)
пористые микросферы на основе биофосфатов кальция и магния с регулируемым размером частиц для регенерации костной ткани -  патент 2497548 (10.11.2013)
система in-situ для внутриартикулярной регенерации хрящевой и костной тканей -  патент 2451527 (27.05.2012)
матрица, клеточный имплантат и способы их получения и применения -  патент 2392287 (20.06.2010)
рассасывающиеся керамические композиции -  патент 2379061 (20.01.2010)
композиция со сшитой гиалуроновой кислотой для наращивания тканей -  патент 2351367 (10.04.2009)
впрыскиваемые имплантаты на керамической основе для заполнения морщин, кожных впадин и шрамов и способ их получения -  патент 2315627 (27.01.2008)
имплантат для подкожного или внутрикожного введения -  патент 2214283 (20.10.2003)

Наверх