Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения гипергликемического состояния

Классы МПК:A61K31/575  замещенные в положении 17 бета цепью из трех или более атомов углерода, например холан, холестан, эргостерол, ситостерол
A61K36/886 Aloeaceae (семейство алойных), например алоэ вера
A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства
Автор(ы):, , , , , , ,
Патентообладатель(и):МОРИНАГА МИЛК ИНДАСТРИ КО., ЛТД. (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
2005-03-30
публикация патента:

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается средства для улучшения гипергликемического состояния, содержащего 9,19-циклоланостан-3-ол и/или 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол или экстракт, полученный экстракцией органическим растворителем или горячей водой из растения, выбранного из семейства Liliaceae, Gramineae и Solanaceae, или из его части, пищевого продукта или напитка, применения 9,19-циклоланостан-3-ол и/или 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола для производства лекарственного препарата для улучшения гипергликемического состояния и способа улучшения гипергликемического состояния, включающего введение пациенту 9,19-циклоланостан-3-ола и/или 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола или композиции, содержащей указанное соединение (соединения). Средство обладает повышенной эффективностью. 6 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 табл., 2 ил.

Рисунки к патенту РФ 2327463

лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения   гипергликемического состояния, патент № 2327463 лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения   гипергликемического состояния, патент № 2327463

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к лекарственному препарату и пищевому продукту или напитку для улучшения гипергликемического состояния, содержащему соединение, которое может быть принято внутрь без опасения возникновения острой гипогликемии и которое обладает длительным нормализующим действием на уровень глюкозы в крови, понижающее содержание гемоглобина A1c.

Уровень техники

Гемоглобин A1с, продукт связывания глюкозы с гемоглобином, повышается в зависимости от тяжести гипергликемии подобно повышению уровня глюкозы. Так как после образования гемоглобин A1с не исчезает до тех пор, пока не истечет срок жизни эритроцита (120 дней), он отражает состояние уровня глюкозы в крови в течение продолжительного времени в прошлом (непатентная публикация 1). Гемоглобин A1с был принят в качестве основного скринингового теста состояния здоровья в соответствии с Законом об охране здоровья пожилых людей с 1996 г., и в качестве дополнительного диагностического индикатора сахарного диабета в новых диагностических критериях сахарного диабета в 1999 г. Поэтому считается, что гемоглобин A1с является показателем большой клинической значимости (непатентная публикация 2).

Если гипергликемическое состояние устойчиво, наблюдаются пониженная секреция инсулина и резистентность к инсулину, которые являются факторами, дополнительно усугубляющими гипергликемию (непатентная публикация 3). Так как для предотвращения развития гипергликемического состояния в сахарный диабет необходима длительная нормализация уровня глюкозы в крови, считается, что для этого необходимо снижать повышенный уровень гемоглобина A1с. Для нормализации уровня глюкозы в крови у пациентов с предрасположенностью к диабету (преддиабетическим состоянием) рекомендуют диеты и физические упражнения. Несмотря на то, что на рынке уже появились различные функциональные продукты питания для предотвращения повышения уровня глюкозы в крови после приема пищи (пищевые продукты для специального медицинского применения), все они обладают только кратковременным эффектом снижения повышенного уровня глюкозы в крови. Поэтому нельзя ожидать длительной нормализации уровня глюкозы в крови и необходима разработка такого вещества, которое обладает действием, снижающим уровень гемоглобина A1с.

Кроме того, в настоящее время в качестве терапевтических средств лечения сахарного диабета применяют ингибиторы лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения   гипергликемического состояния, патент № 2327463 -глюкозидазы, препараты сульфонилмочевины в качестве стимуляторов секреции инсулина, производные тиазолидина в качестве средств, повышающих резистентность к инсулину, и т.д. Однако их лечебная эффективность не является удовлетворительной, и они создают много проблем, например побочные эффекты, вызывающие кому из-за быстрого снижения уровня глюкозы в крови.

Учитывая вышеупомянутые обстоятельства, чрезвычайно важно найти вещество, которое можно было бы принимать внутрь без опасения возникновения острой гипогликемии и обладающее длительным нормализующим действием на уровень глюкозы в крови за счет снижения уровня гемоглобина A1с.

Условно, в качестве примеров уже известных в уровне техники веществ, обладающих эффектом нормализации уровня глюкозы в крови, раскрыто устраняющее гипергликемию средство, содержащее ингредиент, извлеченный из банабы (патентный документ 1), устраняющее гипергликемию средство, содержащее в качестве действующего ингредиента сконцентрированный экстракт продукта ферментации пшеницы или ячменя (патентный документ 2) и так далее.

Кроме того, раскрыты способы применения тритерпенового гликозида в качестве действующего ингредиента, например, предотвращающего диабет средства, содержащего в качестве действующего ингредиента гликозид, экстрагированный из Gymnema inodorum (джимнема непахучая) (патентный документ 3); способ улучшения метаболизма и композиция на его основе, содержащая в качестве действующего ингредиента коросолевую кислоту, экстрагированную из банабы (патентный документ 4); ингибитор липазы (патентный документ 5) и производная тритерпена, обладающая иммунодепрессивной активностью (патентный документ 6).

Кроме того, было раскрыто, что соединение, усиливающее активность действия инсулина, с углеродным скелетом ланостана или углеродным скелетом 3,4-секоланостана (патентный документ 7), усиливает действие инсулина в регуляции дифференциации адипоцита, хотя его влияние на болезни поджелудочной железы не известно.

Кроме того, раскрыты в качестве гипогликемических средств соединения, выбранные из группы, состоящей из 24-алкилхолестин-3-онов и 24-алкилхолестан-3-онов, которые не содержат двойную связь в основном стероидном углеродном скелете (патентный документ 8).

Кроме того, что касается известных в уровне техники соединений с углеродным скелетом циклоланостана, то раскрыты способы получения циклобранола или эфира циклобранола и феруловой кислоты (патентный документ 9) так же, как транквилизаторы (патентный документ 10), гиполипидемические лекарственные препараты (патентный документ 11), индукторы интерферона (патентный документ 12), средства, индуцирующие овуляцию, (патентный документ 13) и лекарственные препараты, предотвращающие онкогенез (патентный документ 14), содержащие 24-метиленциклоартанол в качестве действующего ингредиента. Однако в этих документах не упоминаются воздействия на уровень в крови глюкозы и гемоглобина A1с соединений с углеродным скелетом циклоланостана.

Род Aloe (Алоэ) в семействе Liliaceae (лилейных) является группой растений, включающей Aloe vera (алоэ настоящее) (Aloe barbadensis Miller, алоэ барбаденский Миллера) и Aloe arborescens (алоэ древовидное) (Aloe arborescens Miller var. natalensis Berger, алоэ древовидное Миллера, разновидность натальский Бергера) и так далее, и на основе исследований известно, что они обладают различной эффективностью. Что касается известного в технике применения растений рода Aloe, то оно включает иммуномодулирование полисахаридов (патентный документ 15), средства, улучшающие иммуносупрессию, содержащие бутанольную фракцию экстракта алоэ или алоин (патентный документ 16), средства, содержащие производные алоина, подавляющие синтез протеина семейства HSP60 (патентные документы 17-19), протеин с лектиновой активностью, полученный из кожицы листьев алоэ (патентный документ 20), и т.д.

Что касается известного в уровне техники применения растений рода Aloe для нормализации содержания глюкозы в крови, то раскрыты клинические исследования в США (непатентный документ 4), и гипогликемическое действие, наблюдаемое в исследованиях на животных (непатентные документы 5 и 6), и полисахариды растений рода Aloe (патентный документ 21). В этих документах уровня техники высказывалось предположение, что гипогликемическими ингредиентами растений рода Aloe являются полисахариды или гликопротеины. Кроме того, было раскрыто, что в отжатом экстракте Aloe vera и гипогликемическом средстве, содержащем экстракт в качестве действующего ингредиента (патентный документ 22), наблюдаемый в инфракрасном спектре с преобразованием Фурье единственный характерный пик для эфирной группы коррелирует с активностью, что действующим ингредиентом является полисахарид, аминокислота, яблочная кислота и подобное, и что вышеупомянутый действующий ингредиент разрушается в производимых в промышленности гелевых порошках Aloe vera, гелевых растворах Aloe vera и гелевых экстрактах Aloe vera. Кроме того, в дополнение к вышесказанному, раскрыты гипогликемическое действие полисахаридов алоэ (патентный документ 23), антиокислительное действие 7-гидроксихромона, содержавшегося в алоэ (патентный документ 24), способ получения циклоартанола из отходов переработки какао-бобов (патентный документ 25) и т.д.

[Патентный документ 1] Выложенная патентная заявка Японии (Kokai) No.2003-095941

[Патентный документ 2] Выложенная патентная заявка Японии No.2002-371003

[Патентный документ 3] Выложенная патентная заявка Японии No.05-247086

[Патентный документ 4] Выложенная патентная заявка Японии No.2002-205949

[Патентный документ 5] Выложенная патентная заявка Японии No.09-040689

[Патентный документ 6] Международная заявка на патент, не подвергаемая экспертизе. Публикация на японском языке (Kohyo) No.11-511482

[Патентный документ 7] Выложенная патентная заявка Японии No.10-330266

[Патентный документ 8] Выложенная патентная заявка Японии No.2003-048837

[Патентный документ 9] Выложенная патентная заявка Японии No.50-160262

[Патентный документ 10] Выложенная патентная заявка Японии No.55-153719

[Патентный документ 11] Выложенная патентная заявка Японии No.59-027824

[Патентный документ 12] Выложенная патентная заявка Японии No.59-036623

[Патентный документ 13] Выложенная патентная заявка Японии No.59-073600

[Патентный документ 14] Выложенная патентная заявка Японии No.2003-277269

[Патентный документ 15] Международная патентная заявка, не подвергаемая экспертизе. Публикация на японском языке No.2001-520019

[Патентный документ 16] Выложенная патентная заявка Японии No.08-208495

[Патентный документ 17] Выложенная патентная заявка Японии No.10-120576

[Патентный документ 18] Выложенная патентная заявка Японии No.10-045604

[Патентный документ 19] Выложенная патентная заявка Японии No.10-036271

[Патентный документ 20] Выложенная патентная заявка Японии No.09-059298

[Патентный документ 21] Выложенная патентная заявка Японии No.60-214741

[Патентный документ 22] Выложенная патентная заявка Японии No.2003-286185

[Патентный документ 23] Патент США 4598069

[Патентный документ 24] Публикация заявки на патент США No.2003/0207818

[Патентный документ 25] Публикация заявки на патент США No.2002/0048613

[Непатентный документ 1] Nippon Rinsho, No.748, Vol. 1, pp.615-617, 1999

[Непатентный документ 2] Nippon Rinsho, No.808, Vol. 2, pp.405-409, 2002

[Непатентный документ 3] New England Journal of Medicine, Vol. 329, pp.977-986, 1993

[Непатентный документ 4] Phytomedicine, Vol. 3, pp. 245-248, 1996

[Непатентный документ 5] Phytotherapy Research, Vol. 15, pp.157-161, 2001

[Непатентный документ 6] Phytotherapy Research, Vol. 7, pp.37-42, 1993

Сущность изобретения

Целью настоящего изобретения является разработка лекарственного препарата и пищевого продукта или напитка для улучшения гипергликемического состояния, содержащего соединение, которое может быть принято внутрь без опасения возникновения острой гипогликемии и которое обладает длительным нормализующим действием на уровень глюкозы в крови, понижающим уровень гемоглобина A1с.

Для достижения вышеупомянутой цели авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования. В результате, они обнаружили, что соединение с углеродным скелетом циклоланостана можно принимать внутрь без опасения возникновения острой гипогликемии, и оно обладает длительным нормализующим действием на уровень глюкозы в крови, понижающим содержание гемоглобина A1с. Настоящее изобретение создано на основе вышеприведенного вывода.

Поэтому настоящее изобретение предлагает лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения гипергликемического состояния, который содержит в качестве активного ингредиента соединение с углеродным скелетом циклоланостана.

Более конкретно, настоящее изобретение предлагает лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения гипергликемического состояния, который содержит в качестве активного ингредиента соединение, представленное следующей общей формулой (1).

лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения   гипергликемического состояния, патент № 2327463

В этой формуле R1 обозначает линейную или разветвленную алкильную группу с количеством углеродных атомов от 6 до 8, которая может не содержать или содержать 1 или 2 двойных связи и может не содержать или содержать 1 или 2 гидроксильных группы и/или карбонильных группы, каждая группа R2 и R3 независимо обозначает атом водорода или метильную группу, и R4 образует связь C=О с атомом углерода с образованием кольца или является группой, представленной любой из следующих формул.

лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения   гипергликемического состояния, патент № 2327463

Согласно предпочтительному варианту осуществления вышеупомянутого лекарственного препарата и пищевого продукта или напитка, в вышеупомянутом соединении обе группы R2 и R3 являются метильными группами и R4 является гидроксильной группой. Кроме того, согласно предпочтительному варианту осуществления вышеупомянутого лекарственного препарата и пищевого продукта или напитка, R1 в вышеупомянутом соединении представлен любой из следующих формул:

-СН2-СН2-СН 2-СН(СН3)2

-CH2-CH2-CHRa-C(CH 3)2Rb

(в которых Ra является атомом водорода, гидроксильной или метильной группой и Rb является атомом водорода или гидроксильной группой)

-СН 2-СН2-СН(СН2 СН3)-СН(СН3) 2

-CH2-CH2 -CHRc-C(CH3)=CH2

(в которых Rc является атомом водорода, гидроксильной или метильной группой)

-CH2-CH 2-C(=О)-C(CH3)=CH 2

-CH2-CH2 -C(=CH2)-CH(CH3) 2

-CH2-CH2 -CH=C(CH3)2

-CH2-CH=C(CH3)-CH(CH 3)2

-CH2 -CH2-C(=CHCH3)-CH(CH 3)2

Кроме того, согласно особенно предпочтительному варианту осуществления вышеупомянутого лекарственного препарата и пищевого продукта или напитка, вышеупомянутым соединением является 9,19-циклоланостан-3-ол или 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол.

Более того, согласно предпочтительному варианту осуществления, вышеназванное лекарственный препарат содержит вышеназванное соединение в количестве от 0,001 до 10% по сухой массе.

Кроме того, согласно предпочтительному варианту осуществления, вышеназванный пищевой продукт или напиток содержит вышеназванное соединение в количестве от 0,0001 до 1% по сухой массе.

Настоящее изобретение дополнительно предлагает лекарственный препарат для улучшения гипергликемического состояния, который содержит в качестве активного ингредиента экстракт, полученный экстракцией из растения или его части органическим растворителем или горячей водой, и содержит соединение в количестве от 0,001 до 10% по сухой массе, представленное вышеупомянутой общей формулой (1), и пищевой продукт или напиток для улучшения гипергликемического состояния, который содержит в качестве активного ингредиента экстракт, полученный экстракцией из растения или его части органическим растворителем или горячей водой, и содержит соединение в количестве от 0,0001 до 1% по сухой массе, представленное вышеупомянутой общей формулой (1). Предпочтительным вышеупомянутым растением является растение семейства Gramineae (злаковые) или Liliaceae (лилейные) и, согласно особенно предпочтительному варианту осуществления, вышеупомянутым растением семейства Liliaceae является растение, относящиеся к роду Aloe (алоэ) .

Настоящее изобретение дополнительно предлагает вышеупомянутый пищевой продукт или напиток с прилагаемой инструкцией по применению для улучшения гипергликемического состояния.

Далее, вышеупомянутые лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток будут также обозначаться в целом как "лекарственный препарат или пищевой продукт или напиток настоящего изобретения".

Настоящее изобретение дополнительно предлагает применение соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (1), или композиции, содержащей это соединение, для производства лекарственного препарата для улучшения гипергликемического состояния. Согласно предпочтительному варианту осуществления применения настоящего изобретения, вышеупомянутое соединение или композиция, содержащая это соединение, содержит от 0,001 до 10% или более вышеупомянутого соединения по сухой массе.

Настоящее изобретение дополнительно предлагает способ улучшения гипергликемического состояния, который включает введение соединения, представленного вышеупомянутой химической формулой (1), или композиции, содержащей это соединение, пациенту, которому следует улучшить его гипергликемическое состояние. Согласно предпочтительному варианту осуществления способа настоящего изобретения, вышеупомянутая композиция содержит от 0,001 до 10% вышеупомянутого соединения по сухой массе.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлен график, показывающий изменение во времени случайных величин уровня глюкозы в крови в течение периода постоянного введения образцов. "o" обозначает результаты в группе, которой вводили тестируемый образец 1, "лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения   гипергликемического состояния, патент № 2327463 " обозначает результаты в группе, которой вводили тестируемый образец 2, "лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения   гипергликемического состояния, патент № 2327463 " обозначает результаты в группе, которой не вводили никакого образца, и "лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения   гипергликемического состояния, патент № 2327463 " обозначает результаты в группе, которой вводили контрольный образец.

На фиг.2 представлен график, показывающий изменение во времени уровня глюкозы в крови натощак в течение периода постоянного введения образцов. "o" обозначает результаты в группе, которой вводили тестируемый образец 1, "лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения   гипергликемического состояния, патент № 2327463 " обозначает результаты в группе, которой вводили тестируемый образец 2, "лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения   гипергликемического состояния, патент № 2327463 " обозначает результаты в группе, которой не вводили никакого образца, и "лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения   гипергликемического состояния, патент № 2327463 " обозначает результаты в группе, которой вводили контрольный образец.

Наилучший вариант осуществления изобретения

Далее будут подробно разъяснены предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения. Однако настоящее изобретение не ограничивается следующими вариантами предпочтительного осуществления, и предпочтительные варианты осуществления могут быть легко модифицированы в рамках объема настоящего изобретения.

Согласно варианту осуществления, лекарственный препарат или пищевой продукт или напиток настоящего изобретения содержит в качестве действующего ингредиента соединение с углеродным скелетом циклоланостана, обладающее эффектом улучшения гипергликемического состояния и действием, снижающим содержание гемоглобина A1с (далее также будет называться как "соединение настоящего изобретения"). Углеродный скелет циклоланостана относится к соединению, представленному следующей общей формулой (2).

лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения   гипергликемического состояния, патент № 2327463

Конкретные примеры соединения с углеродным скелетом циклоланостана включают соединения, представленные вышеупомянутой общей формулой (1). Число двойных связей, имеющихся в соединении с углеродным скелетом циклоланостана, специально не ограничивается. Кроме того, число двойных связей, имеющихся в кольце, также специально не ограничивается. При наличии 2 или более двойных связей, они могут сопряженными. Лекарственный препарат или пищевой продукт или напиток настоящего изобретения могут содержать 2 или более типов соединения настоящего изобретения.

В соединении настоящего изобретения вышеупомянутой общей формулы (1) R1 обозначает линейную или разветвленную алкильную группу с количеством углеродных атомов от 6 до 8, которая может не содержать или содержать 1 или 2 двойных связи и может не содержать или содержать 1 или 2 гидроксильных группы и/или карбонильных группы, каждая из групп R2 и R3 независимо обозначает атом водорода или метильную группу, и R4 образует связь C=О с атомом углерода с образованием кольца или является группой, представленной любой из следующих формул.

лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения   гипергликемического состояния, патент № 2327463

В вышеупомянутой общей формуле (1) предпочтительно, чтобы R1 была одной из групп, представленных следующими формулами:

(i)-CH2-CH2-CH 2-CH(CH3)2

(ii)-CH2-CH2-CHRa-C(CH 3)2Rb

(в которых Ra является атомом водорода, гидроксильной или метильной группой и Rb является атомом водорода или гидроксильной группой)

(iii)-CH 2-CH2-CH(CH2 CH3)-CH(CH3) 2

(iv)-CH2-CH 2-CHRc-C(CH3)=CH2

(в которых Re является атомом водорода, гидроксильной или метильной группой)

(v)-CH2-CH 2-C(=O)-C(CH3)=CH 2

(vi)-CH2-CH 2-C(=CH2)-CH(CH3 )2

(vii)-CH2 -CH2-CH=C(CH3) 2

(viii)-CH2-CH=C(CH 3)-CH(CH3)2

(ix)-CH2-CH2 -C(=CHCH3)-CH(CH3 )2

Кроме того, в вышеупомянутой общей формуле (1) предпочтительно, чтобы и R2 и R3 были метильными группами, а R4 - гидроксильной группой.

Наиболее предпочтительными соединениями в качестве вышеупомянутого соединения являются те, которые представлены следующими формулами: 9,19-циклоланостан-3-ол (формула (3)) и 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол (формула (4)).

лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения   гипергликемического состояния, патент № 2327463

Поэтому 9,19-циклоланостан-3-ол является соединением, представленным вышеупомянутой общей формулой (1), в которой R2 и R3 являются метильными группами, R4 является гидроксильной группой и R1 является группой, представленной вышеупомянутой формулой (i). Кроме того, 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол является соединением, представленным вышеупомянутой общей формулой (1), в которой R2 и R3 являются метильными группами, R4 является гидроксильной группой и R1 является группой, представленной вышеупомянутой формулой (vi).

Соединение настоящего изобретения может быть циклоартенолом (формула (5)) или 24-метилциклоартанолом (формула (7)). Оба эти соединения являются соединениями, представленными вышеупомянутой общей формулой (1), в которой R2 и R3 являются метильными группами, R4 является гидроксильной группой и R1 является группой, представленной вышеупомянутой формулой (vii) в циклоартеноле, или группой, представленной вышеупомянутой формулой (ii) (Ra=CH 3, Rb=H) в 24-метилциклоартаноле.

Соединение настоящего соединения может быть получено химическим путем известным способом. Например, способы получения циклоартенола (формула (5)) и 24-метиленциклоартанола (тривиальное название 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола, формула (4)) раскрыты в выложенной патентной заявке Японии No. 57-018617, и способ получения циклоартенолферулата (формула (6)) из лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения   гипергликемического состояния, патент № 2327463 -оризанола и способ синтеза соединения с использованием продукта его гидролиза в качестве исходного материала раскрыт в выложенной патентной заявке Японии No. 2003-277269. Кроме того, когда фрагмент R1 общей формулы (1) содержит двойную связь, могут быть получены различные производные соединения в результате использования методики превращения фрагмента с двойной связью в альдегид реакцией разложения озоном и связывания с фосфонатом, методики гидрирования фрагмента с двойной связью или методики окисления фрагмента с двойной связью озоном с превращением его в альдегид или кислоту. Кроме того, способы получения не ограничиваются методами химического синтеза и соединения могут быть получены биологически с использованием микроорганизма или подобных. Как вариант, они могут быть получены с использованием ферментов, выделенных из микроорганизмов.

лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения   гипергликемического состояния, патент № 2327463

лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения   гипергликемического состояния, патент № 2327463

Лекарственный препарат или пищевой продукт или напиток настоящего изобретения может содержать один тип или два или более произвольных типов вышеупомянутых соединений.

Известно, что соединения с углеродным скелетом циклоланостана содержатся в растениях семейств Liliaceae (лилейных), Leguminosae (бобовых), Gramineae (злаковых), Solanaceae (пасленовых), Musaceae (банановых) и т.д. (согласно Phytochemistry, U.S.A., 1977, Vol. 16, pp.140-141; Handbook of phytochemical constituents of GRAS herbs and other economic plants, 1992, U.S.A., CRC Press; Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Vols. 2-6, 1969-1979, Germany, Springer-Verlag Berlin). Соответственно, соединения могут быть экстрагированы из этих растений с использованием такого метода, как экстракция органическим растворителем или экстракция горячей водой.

В настоящем изобретении, несмотря на то, что соединение настоящего изобретения может быть соединениями, которые очистили описанными выше методами и так далее, композиция, такая как экстракт растения или его части, может быть также использована при условии, что она содержит эффективное количество соединения.

Конкретно, примеры растения, принадлежащего к семейству Liliaceae (лилейных), включают растения, принадлежащие к роду Aloe (алоэ) или Allium (луковых). Примеры растений рода Aloe включают Aloe vera (алоэ настоящее) (Aloe barbadensis Miller, алоэ барбаденский Миллера), Aloe ferox Miller (алоэ устрашающий Миллера), Aloe africana Miller (алоэ африканское Миллера), Aloe arborescen Miller var. natalensis Berger (алоэ древовидное Миллера, разновидность натальский Бергера), Aloe spicata Baker (алоэ колосковый Бейкера) и т.д.

Для получения соединения настоящего изобретения или содержащей его композиции, несмотря на то, что вышеупомянутое растение может быть использовано целиком, предпочтительно использовать его мезофилл (часть чистого геля). Такое растение или его часть измельчают с использованием гомогенизатора или подобного и, таким образом, ожижают, и продукт измельчения экстрагируют органическим растворителем или горячей водой. Примеры органических растворителей включают спирты, такие как метанол, этанол и бутанол; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат и бутилацетат; кетоны, такие как ацетон и метилизубутилкетон; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир и петролейный эфир; углеводороды, такие как гексан, циклогексан, толуол и бензол; галогенированные углеводороды, такие как четыреххлористый углерод, дихлорметан и хлороформ; гетероциклические соединения, такие как пиридин; гликоли, такие как этиленгликоль; многоатомные спирты, такие как полиэтиленгликоль; нитрильные растворители, такие как ацетонитрил, смеси этих растворителей и так далее. Кроме того, эти растворители могут быть безводными или содержащими воду. Среди этих растворителей особенно предпочтительными являются смесь этилацетат/бутанол (3:1) и смесь хлороформ/метанол (2:1).

Что касается метода экстракции, то может быть использован метод, обычно применяемый для экстракции компонента растения. Обычно используется, например, метод нагревания с обратным холодильником от 1 до 300 частей по массе органического растворителя с 1 частью по массе свежего растения или высушенного растения с нагреванием при температуре кипения или ниже кипения растворителя, и перемешивание и встряхивание, или метод экстракции с ультразвуком при комнатной температуре. Неочищенный экстракт может быть получен путем выделения нерастворимых веществ из жидкого экстрагента путем использования соответствующего метода, такого как фильтрация или центрифугирование.

Неочищенный экстракт может быть очищен при помощи различных типов хроматографии, таких как колоночная хроматография на силикагеле с нормальной и обращенной фазой. При использовании градиента смеси хлороформ/метанол в нормальной фазе колоночной хроматографии на силикагеле в качестве раствора элюента, соединение настоящего изобретения элюируют при соотношении в смеси хлороформ:метанол = около 25:1. Более того, когда смесь гексан/этилацетат (4:1) используют в обращенной фазе колоночной хроматографии на силикагеле в качестве раствора элюента, соединение настоящего изобретения элюируют во фракцию, элюированную на более ранней стадии.

Полученную фракцию можно дополнительно очистить при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или подобной.

Кроме того, применяемое в настоящем изобретении соединение может быть также получено методом химического синтеза или биологическим или ферментным методом с использованием микроорганизмов, ферментов и аналогичных методов.

Структура соединения настоящего изобретения может быть подтверждена, например, масс-спектрометрией (МС), спектрометрией ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) или аналогичными методами.

Соединение настоящего изобретения обладает действием снижения уровня гемоглобина A1с, и в результате, оно может нормализовать содержание глюкозы в крови в течение длительного времени. Поэтому оно может быть использовано в качестве активного ингредиента лекарственного препарата или пищевого продукта или напитка для улучшения гипергликемического состояния.

Кроме того, так как кожица листьев Aloe vera содержит барбалоин и алоэ-эмодин, обладающие слабительным действием, для лекарственного препарата или пищевого продукта или напитка, для которых не предполагается слабительное действие, это обычно рассматривается как неблагоприятный фактор. Поэтому предпочтительно, чтобы композиция, содержащая соединение настоящего изобретения, не содержала эти ингредиенты. Кроме того, мезофилл Aloe vera и продукт его измельчения также могут быть использованы в качестве активного ингредиента средства для улучшения гипергликемического состояния.

Соединение настоящего изобретения может быть применено в качестве активного ингредиента лекарственного препарата или пищевого продукта или напитка настоящего изобретения непосредственно в том виде, как оно есть. Кроме того, экстракт в результате экстракции органическим растворителем или горячей водой растения или его части, содержащий соединение настоящего изобретения (далее называемый как "экстракт или подобное"), может быть также использован в качестве активного ингредиента лекарственного препарата или пищевого продукта или напитка. В этом случае предпочтительно, чтобы вышеупомянутый экстракт или подобное, содержащийся в лекарственном препарате, содержал соединение настоящего изобретения в количестве от 0,001 до 10% по сухой массе, более предпочтительно - от 0,01 до 1% по сухой массе, особенно предпочтительно - от 0,05 до 1% по сухой массе. Кроме того, предпочтительно, чтобы вышеупомянутый экстракт или подобное, содержащийся в пищевом продукте или напитке, содержал соединения настоящего изобретения в количестве от 0,0001 до 1% по сухой массе, более предпочтительно от - 0,001 до 1% по сухой массе, особенно предпочтительно - от 0,005 до 1% по сухой массе. Вышеупомянутый экстракт или подобное может содержать 2 и более типов соединения настоящего изобретения. Кроме того, вышеупомянутый экстракт или подобное может быть раствором, или может также быть лиолифилизирован или высушен распылением обычным способом и может храниться или применяться в виде порошка.

В качестве лекарственного препарата настоящего изобретения соединение настоящего изобретения или содержащая его композиция, такая как экстракт или подобное сам по себе, или соединения, объединенные с фармацевтически приемлемым носителем, могут вводиться перорально или парентерально млекопитающему, включая человека. В лекарственном препарате настоящего изобретения соединение настоящего изобретения может быть фармацевтически приемлемой солью. Примеры фармацевтически приемлемой соли включают как соли металлов (неорганические соли), так и органические соли, включающие, например, соли, приведенные в "Remington's Pharmaceutical Sciences," 17th edition, p.1418, 1985. Их конкретные примеры включают, но этим не ограничивают, соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, фосфат, дифосфат и гидробромат, и соли органических кислот, такие как малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат, салицилат и стеарат. Кроме того, соль может быть солью с металлом, таким как натрий, калий, кальций, магний и алюминий, или соль с аминокислотой, такой как лизин. Кроме того, сольваты, такие как гидраты вышеупомянутого соединения или фармацевтически приемлемых его солей также подпадают под объем настоящего изобретения.

Лекарственная форма дозы лекарственного препарата настоящего изобретения специально не ограничена и может быть соответственно выбрана в зависимости от терапевтических целей. Ее конкретные примеры включают таблетку, пилюлю, порошок, раствор, суспензию, эмульсию, гранулы, капсулу, сироп, суппозиторий, инъекцию, мазь, пластырь, глазные капли, капли в нос и т.д. Для приготовления могут быть использованы добавки, обычно применяемые в обычных лекарственных препаратах для улучшения гипергликемического состояния в качестве фармацевтических носителей, такие как эксципиенты, связующие, дезинтегранты, лубриканты, стабилизаторы, флаворанты, разбавители, поверхностно-активные вещества и растворители для инъекций. Кроме того, при условии что эффект настоящего изобретения не снижается, соединение настоящего изобретения или содержащий его экстракт или подобное, может быть использовано в комбинации с другими лекарственными препаратами, обладающими эффектом улучшения гипергликемического состояния.

Несмотря на то, что количество соединения настоящего изобретения или содержащего его экстракта или подобное, содержащегося в лекарственном препарате настоящего изобретения, конкретно не ограничено и может быть соответственно выбрано, его количество в фармацевтическом препарате может составлять, например, от 0,001 до 10% по массе, предпочтительно - от 0,01 до 1% по массе, особенно предпочтительно - от 0,05 до 1% по массе, в расчете на количество соединения настоящего изобретения.

Лекарственный препарат настоящего изобретения применяется для терапевтического или профилактического лечения болезни в результате гипергликемических состояний, таких как диабет и связанные с ним симптомы и состояния (вероятность развития диабета или связанных с ним состояний). В частности, он может также быть использован для предотвращения развития сахарного диабета из гипергликемических состояний. Кроме того, лекарственный препарат настоящего изобретения может применяться для лечения или предотвращения различных болезней, осложнений и так далее, возникающих в результате гипергликемических состояний, и снижения риска этих заболеваний, осложнений и так далее.

Примеры таких различных заболеваний и осложнений, возникающих из гипергликемических состояний, включают диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию, диабетическую невропатию, диабетическую гангрену, апоплексию мозга, вызванные сахарным диабетом, инфаркт миокарда, вызванный сахарным диабетом, и так далее.

Термин "гипергликемические состояния" относится к состояниям, при которых уровни глюкозы в крови выходят за пределы нормы, и область нормы обычно определяется как уровень глюкозы в крови натощак 110 мг/дл, или ниже, уровень глюкозы в крови 160 мг/дл или ниже через 1 час после нагрузки в 75 г глюкозы, и уровень глюкозы в крови 120 мг/дл или ниже через 2 часа после аналогичной нагрузки глюкозой (Nihon Rinsho, No. 806, Vol. 1, pp.28-35, 2002). Кроме того, лекарственный препарат настоящего изобретения предпочтительно применять для лечения пациента с уровнем гемоглобина A1с выше, чем нормальный, например, когда уровень гемоглобина A1с составляет 5,8% или выше.

Время введения лекарства настоящего изобретения специально не ограничивается и может быть соответственно выбрано согласно способу лечения конкретной болезни. Кроме того, предпочтительно выбирать путь введения в зависимости от лекарственной формы, дозы, возраста, пола и других состояний пациентов, тяжести симптомов пациентов и так далее.

Дозу активного (действующего) ингредиента в лекарстве настоящего изобретения удобно выбирать в зависимости от режима дозирования, возраста, пола, тяжести заболевания, других состояний пациентов и так далее. Количество соединения настоящего изобретения в качестве активного ингредиента предпочтительно выбирать обычно в интервале от 0,001 до 50 мг/кг/день, более предпочтительно - от 0,01 до 1 мг/кг/день в качестве предварительной дозы. Кроме того, когда используют экстракт или подобное, содержащий соединение настоящего изобретения, сухой вес экстракта или подобного предпочтительно выбирать в интервале от 0,1 до 1000 мг/кг/день, более предпочтительно - от 1 до 100 мг/кг/день в качестве предварительного количества. В любом случае доза может быть принята внутрь за один или несколько раз в виде разделенных порций в течение дня.

Соединение настоящего изобретения или содержащий его экстракт или подобное, может быть добавлено в пищевой продукт или напиток. Форма и свойство пищевого продукта или напитка конкретно не ограничиваются, при условии что эффект активного ингредиента не снижается, и пищевой продукт или напиток может быть введен перорально, и он может быть получен обычным способом путем использования сырья, обычно применяемого для пищевого продукта или напитка, за исключением того, что еще вводят вышеупомянутый активный ингредиент.

Количество соединения настоящего изобретения или содержащего его экстракта или подобного, содержащегося в пищевом продукте или напитке настоящего изобретения, специально не ограничивается и может быть соответствующим образом выбрано. Например, количество соединения настоящего изобретения или содержащий его экстракт составляет в пищевом продукте или напитке от 0,0001 до 1% по массе, предпочтительно - от 0,001 до 1% по массе, особенно предпочтительно - от 0,005 до 1% по массе, в расчете на соединение настоящего изобретения.

Пищевой продукт или напиток настоящего изобретения может быть использован в различных вариантах применений для улучшения гипергликемического состояния. Например, возможно применение в качестве пищевого продукта или напитка теми, кто обеспокоен своими показателями содержания глюкозы в крови, в качестве пищевого продукта или напитка для снижения или исключения факторов риска болезней, связанных с образом жизни, таких как сахарный диабет и так далее.

Для пищевого продукта или напитка настоящего изобретения выражение "улучшение гипергликемического состояния" означает, что улучшение или предотвращение различных ухудшений здоровья, вызванных гипергликемией, и "предотвращение гипергликемии", "устранение повышения уровня глюкозы в крови", "снижение повышенного уровня глюкозы в крови", "предотвращение повышения уровня глюкозы в крови", "снижение высокого уровня гемоглобина A1с" и так далее, в настоящем изобретении являются примерами терминов с аналогичным значением вышеупомянутому "улучшению гипергликемического состояния".

Кроме того, пищевой продукт или напиток настоящего изобретения полезен для профилактики болезни, вызванной гипергликемическими состояниями, такой как диабет и связанными с ним симптомами и состояниями (прогноз развития диабета и связанных с ним состояний). В частности, он может также быть использован для предотвращения развития диабета из гипергликемических состояний. Кроме того, пищевой продукт или напиток настоящего изобретения может быть использован для профилактики различных заболеваний, осложнений и так далее, произошедших в результате гипергликемических состояний, и он может снизить риски этих заболеваний, осложнений и так далее.

Примеры таких различных заболеваний и осложнений, вызванных гипергликемическими состояниями, включают диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию, диабетическую невропатию, диабетическую гангрену, апоплексию мозга, вызванную сахарным диабетом, инфаркт миокарда, вызванный сахарным диабетом, и так далее.

Предпочтительно, чтобы пищевой продукт или напиток настоящего изобретения продавали с прилагаемым указанием по применению, в котором сообщалось бы, что пищевой продукт или напиток применяется для улучшения гипергликемического состояния, например, "пищевой продукт или напиток, содержащий вещество с эффектом улучшения гипергликемического состояния", указанный как "для улучшения гипергликемического состояния", "пищевой продукт или напиток, содержащий экстракт растения", указанный как "для улучшения гипергликемического состояния", "пищевой продукт или напиток, содержащий экстракт Aloe vera", указанный как "для улучшения гипергликемического состояния", и так далее.

Так как соединение настоящего изобретения, содержащая его композиция и другие обладают эффектом улучшения гипергликемического состояния, считается, что указание "улучшение гипергликемического состояния" также означает "устранение повышения уровня глюкозы в крови". Поэтому пищевой продукт или напиток настоящего изобретения может быть указан как "для устранения повышения уровня глюкозы в крови". Поэтому вышеупомянутое указание "для улучшения гипергликемического состояния" аналогично указанию "для устранения повышения уровня глюкозы в крови".

Формулировку такого указания, как упоминалось выше, нет необходимости ограничивать выражением "для гипергликемического состояния" или "для устранения повышения уровня глюкозы в крови", и любые другие формулировки, выражающие эффект улучшения гипергликемического состояния или устранения повышения уровня глюкозы в крови, несомненно подпадают под объем настоящего изобретения. Также является возможной, например, такая формулировка, как указание на основе различных вариантов применения, позволяющие потребителям лучше понять эффект улучшения гипергликемического состояния или устранения повышения уровня глюкозы в крови. Примеры включают, например, указания "полезен для тех, кто озабочен своими показателями уровня глюкозы в крови", "полезен для снижения или исключения факторов риска (рисков) болезней, зависящих от стиля жизни, таких как сахарный диабет", и так далее.

Вышеупомянутый термин "указание" включает все действия по информированию потребителей о вышеупомянутом применении, и любые указания, напоминающие или проводящие аналогии с вышеупомянутым применением, подпадают под рамки понятия "указание" настоящего изобретения, невзирая на цель, содержание, объективность, способ распространения и т.п. этого указания. Однако предпочтительно, чтобы в указании использовались выражения, которые позволяют потребителю легко понять вышеупомянутое применение. Конкретные примеры включают действия по указанию вышеупомянутого применения на товарах или упаковках товаров, относящихся к пищевому продукту или напитку настоящего изобретения, действия по передаче, доставке, демонстрации для цели передачи или доставки или импорта таких товаров или упаковок товаров, с указанием вышеупомянутого применения, демонстрации или распространения рекламы, прайс-листов или деловых бумаг, относящихся к товарам с указанием вышеупомянутого применения, или обеспечения информацией, включающей такую, как информация о содержаниях с указанием вышеупомянутого применения, путем электромагнитного метода (Интернет и т.п.) и так далее.

Предпочтительно, чтобы указание было одобрено административным органом и т.п. (например, указание в форме одобрения, которое правомочно на основе любых различных систем законов, предусмотренных администрацией), и особенно предпочтительно указание на рекламных материалах в местах продажи, таких как пакетах, контейнерах, каталогах, проспектах и постерах, других документах и так далее.

Примеры указания дополнительно включают, например, указания о применении в качестве продуктов лечебного питания, функционального питания, энтерального нутритивного питания, питания для специальных диетических применений, питания с заданными нутритивными функциями, квази-лекарства и так далее, так же, как и указания, одобренные Министерством здравоохранения, труда и социального обеспечения, например, указания, одобренные на основе системы питания для определенных оздоровительных целей и аналогичных систем. Примеры последних включают указания по применению в качестве питания для конкретных оздоровительных целей, указания по применению в качестве питания для специальных оздоровительных целей с заданными оздоровительными требованиями, указания по влиянию на строение тела и функции, указания по требованиям снижения риска заболевания и так далее, и более точно, типичные примеры включают указания для применения в качестве питания для конкретных оздоровительных целей (особенно указания для применения в оздоровительных целях), обеспечиваемые правовым регулированием Закона о развитии здоровья (Министерство здравоохранения, труда и социальной защиты Японии, приказ министерства No. 86, 30 апреля 2003 г.) и аналогичные указания.

Примеры

Настоящее изобретение будет более конкретно разъяснено с помощью следующих примеров. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается следующими примерами.

Примеры получения соединений с углеродным скелетом ланостана будут приведены ниже.

Пример получения 1

9,19-циклоланостан-3-ол (формула (3)), 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол (формула (4)), циклоартенол (формула (5)) и 24-метилциклоартанол (формула (7)) получали способом, описанным ниже.

лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения   гипергликемического состояния, патент № 2327463

К 8,0 г лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения   гипергликемического состояния, патент № 2327463 -оризанола (Oryza Oil & Chemical Co., Ltd.) добавляли 250 мл дистиллированной воды, 50 г гидроксида натрия, 150 мл изопропанола, 150 мл этанола и 150 мл метанола и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов с использованием колбонагревателя в виде мягкого чехла. После завершения реакции реакционную смесь приливали к 1300 мл воды и полученные белые осадки отфильтровывали под вакуумом. Для того чтобы отмыть оставшуюся щелочь, полученный фильтрацией осадок суспендировали в 1000 мл воды и затем снова отфильтровывали под вакуумом. Эту процедуру повторяли дважды и полученный конечный осадок лиофилизировали при пониженном давлении с получением 5,91 г гидролизата оризанола. Этот гидролизат очищали с помощью ВЭЖХ с получением 2435 мг циклоартенола и 1543 мг 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола.

Полученный циклоартенол использовали для синтеза 9,19-циклоланостан-3-ола. 302 мг циклоартенола, 150 мл изопропанола и 1,0 г порошкообразного катализатора 5% палладий/углерод загружали в герметический автоклав, продували его азотом и затем вводили водород при давлении 3 кг/см 2. Смесь нагревали при перемешивании и, когда температура достигала 50°С, давление водорода доводили до 5 кг/см 2. Реакцию проводили в течение 6 часов при введении дополнительного количества водорода в связи с его абсорбцией для поддержания давления. Реакционную смесь отфильтровывали от катализатора, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: 100% хлороформ) с получением 275 мг 9,19-циклостан-3-ола. 24-метилциклоартанол синтезировали с использованием в качестве исходного соединения 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола. 78 мг 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола, 150 мл изопропанола и 1,0 г порошкообразного катализатора 5% палладий/углерод загружали в герметический автоклав, продували азотом и затем вводили водород при давлении 3 кг/см2. Затем смесь нагревали с перемешиванием и, когда температура достигала 50°С, давление водорода доводили до 5 кг/см2. Реакцию проводили в течение 6 часов при подаче дополнительного количества водорода с целью восполнения абсорбированного водорода для поддержания давления. Реакционную смесь отфильтровывали от катализатора, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: 100% хлороформ) с получением 69 мг 24-метилциклоартанола.

Примеры приготовления экстрагированных композиций, содержащих соединение с углеродным скелетом циклоланостана, с использованием Aloe vera (Aloe barbadensis Miller) в качестве исходного материала будут описаны ниже.

Пример получения 2

100 кг очищенной Aloe vera (Aloe barbadensis Miller) ожижали с помощью гомогенизатора, добавляли 100 л смеси этилацетат/бутанол (3:1) и перемешивали. Смесь оставляли на ночь для расслоения смеси этилацетат/бутанол и водного слоя, и отделяли смесь этилацетат/бутанол. Экстрагированная композиция, содержащая соединение с углеродным скелетом циклоланостана, которую получали концентрированием смеси этилацетат/бутанол при пониженном давлении, весила 13,5 г. Исследования с помощью жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии этой композиции показали, что содержание 9,19-циклоланостан-3-ола составляло 10 мг, а содержание 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола составляло 70 мг.

Пример получения 3

1 кг порошка Aloe vera добавляли к 10 л смеси хлороформ/метанол (2:1) и вымачивали в течение ночи в смеси при комнатной температуре, и затем отделяли смесь хлороформ/метанол. Полностью удаляли при 28°С из этой смеси органические растворители с получением 83 г композиции, содержащей соединение с углеродным скелетом циклоланостана. Исследования с помощью жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии этой композиции показали, что содержание 9,19-циклоланостан-3-ола составляло 25,8 мг, а содержание 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола составляло 24 мг.

Пример теста 1

Этот тест проводили для того, чтобы определить понижающее действие соединения с углеродным скелетом циклоланостана на уровень гемоглобина A1с.

(1) Получение образца

В качестве образцов 1 и 2 использовали, соответственно, 9,19-циклоланостан-3-ол и 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол, полученные в вышеупомянутом примере получения 1.

(2) Методика теста

В этом тесте использовали мышей с диабетом II типа - самцов db/db мышей в возрасте 6 недель (поставляемых фирмой Clea Japan, Inc.). Этих мышей разделяли на группы, каждая из которых содержала по 7 животных. Каждый тестируемый образец растворяли в ДМСО и доводили концентрацию до 1 мкг/мл с помощью физиологического раствора. Конечная концентрация ДМСО достигала 0,2%. Раствор, который вообще не содержал тестируемые образцы, использовали в качестве контрольного раствора. Мышам с диабетом II типа вводили через зонд 1 мл или растворов тестируемого образца или контрольного раствора один раз в день каждый день в течение 45 дней подряд. На 43-й день непрерывного введения измеряли уровни гемоглобина A1с с помощью DCA 2000 (Bayer-Sankyo Co., Ltd.).

(3) Результаты теста (уровни гемоглобина A1с)

Уровни гемоглобина A1с на 43-й день непрерывного введения растворов образцов приведены в таблице 1. По сравнению с уровнями гемоглобина A1с после введения контрольного раствора наблюдали понижающие эффекты на 8,2 и 14,5% после введения тестируемых образцов 1 и 2 соответственно. Кроме того, не было случая возникновения острого гипогликемического состояния после введения образцов в течение периода их введения и не наблюдали проявления неблагоприятного побочного действия с точки зрения веса тела и патологических изменений.

Таблица 1
ОбразцыУровни гемоглобина A1с (%)

на 43-й день от начала введения
Значение p по отношению к контролю
Тестируемый образец 191,8±19,6 <0,3627>
Тестируемый образец 285,6±9,3 <0,0073>
Контрольный тест 100 

Пример теста 2

Этот тест проводили для того, чтобы сравнить понижающее действие на уровень гемоглобина A1с соединений настоящего изобретения с действием противодиабетического лекарственного препарата, используемого в клинической практике.

(1) Получение образца

Использовали такие же образцы 1 (9,19-циклоланостан-3-ол) и 2 (24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол), как в примере теста 1.

(2) Методика теста

В этом тесте использовали мышей с диабетом II типа - самцов db/db мышей в возрасте 6 недель (поставляемых фирмой Clea Japan, Inc.). Этих мышей разделяли на группы, каждая из которых содержала по 7 животных. Каждый тестируемый образец растворяли в ДМСО и доводили концентрацию до 1 мкг/мл с помощью физиологического раствора. Конечная концентрация ДМСО достигала 0,2%. Раствор, который вообще не содержал тестируемые образцы, использовали в качестве контрольного раствора. Кроме того, для получения контрольного образца 1 таблетки ACTOS® (Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) измельчали в ступке и растворяли в физиологическом растворе так, чтобы концентрация гидрохлорида пиоглитазона в качестве действующего ингредиента достигала 7,5 мкг/мл. Мышам с диабетом II типа вводили через зонд 1 мл или растворов тестируемого образца, или контрольного раствора один раз в день каждый день в течение 22 дней подряд. На 23-й день непрерывного введения измеряли уровни гемоглобина A1с с помощью DCA 2000 (Bayer-Sankyo Co., Ltd.).

(3) Результаты теста (уровни гемоглобина A1с)

Результаты измерений уровней гемоглобина A1с на 23-й день от начала введения приведены в таблице 2. По сравнению с уровнями гемоглобина A1с после введения контрольного раствора наблюдали статистически значимое снижение уровней гемоглобина A1с от 15 до 18% после введения тестируемых образцов 1 и 2. Для сравнения, наблюдали снижения только на 0,8% после введения контрольного образца 1, и не было получено никакого статистически значимого эффекта. Кроме того, не было случая возникновения острого гипогликемического состояния в течение периода введения образцов или после их введения и не наблюдали проявления неблагоприятного побочного действия с точки зрения веса тела и патологических изменений.

Таблица 2
ОбразцыУровни гемоглобина A1с (%)

на 23-й день от начала введения
Значение p по отношению к контролю
Тестируемый образец 185,4±11,2 <0,009>
Тестируемый образец 282,0±7,9 <0,003>
Контрольный образец 192,1±0,2<0,2>
Контрольный тест 100 

Пример теста 3

В этом тесте определяли эффективную концентрацию 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола, который показал самое сильное понижающее действие на уровень гемоглобина A1с в примере теста 1.

(1) Получение образца

24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол, полученный в вышеупомянутом примере получения 1, использовали в качестве образца теста 3.

(2) Методика теста

В этом тесте использовали мышей с диабетом II типа - самцов db/db мышей в возрасте 6 недель (поставляемых фирмой Clea Japan, Inc.). Этих мышей разделяли на группы, каждая из которых содержала по 7 животных. Тестируемый образец 3 растворяли в ДМСО и доводили концентрацию 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола до 0,1 или 1 мкг/мл с помощью физиологического раствора. Конечная концентрация ДМСО достигала 0,2%. Раствор, который вообще не содержал тестируемые образцы, использовали в качестве контрольного раствора. Мышам с диабетом II типа вводили через зонд 1 мл раствора тестируемого образца 3 той или другой концентрации или контрольный раствор один раз в день каждый день в течение 40 дней подряд. На 41-й день непрерывного введения измеряли уровни гемоглобина A1с с помощью DCA 2000 (Bayer-Sankyo Co., Ltd.).

(3) Результаты теста (уровни гемоглобина A1с)

Результаты измерений уровней гемоглобина A1с на 41-й день от начала непрерывного введения растворов образцов приведены в таблице 3. По сравнению с уровнями гемоглобина A1с после введения контрольного раствора наблюдали эффект снижения уровня гемоглобина А1с на 1,9% после введения тестируемого образца 3 при дозе 0,1 мкг/день, а эффект значительного снижения на 18,4% наблюдали после введения тестируемого образца 3 при дозе 1 мкг/день.

Таблица 3
ОбразцыУровни гемоглобина A1с (%)

на 41-й день

от начала введения
Значение p по отношению к контролю
Тестируемый образец 3

0,1 мкг
98,1+22,3<0,8387>
Тестируемый образец 3

1 мкг
81,6±14,6<0,0235>
Контрольный тест 100 

Пример теста 4

Этот тест проводили для того, чтобы оценить снижающее действие соединений с углеродным скелетом циклоланостана на уровень гемоглобина А1с и их эффективность по улучшению гипергликемического состояния.

(1) Получение образцов

9,19-циклоланостан-3-ол и 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол, полученные в вышеупомянутом примере получения 1, использовали в качестве тестируемых образцов 1 и 2, соответственно. Кроме того, в качестве контрольного образца использовали лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения   гипергликемического состояния, патент № 2327463 -ситостерол (Tama Biochemical Co., Ltd.).

(2) Методика теста

В этом тесте использовали мышей с диабетом II типа - самцов db/db мышей в возрасте 6 недель (поставляемых фирмой Clea Japan, Inc.). Этих мышей разделяли на группы, каждая из которых содержала по 7 животных. Каждый образец растворяли в ДМСО и концентрации 9,19-циклоланостан-3-ола и 9,19-циклоланост-25-ен-3-ола доводили до 1 мкг/мл с помощью физиологического раствора с получением раствора тестируемого образца 1 и раствора тестируемого образца 2. Кроме того, концентрацию лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения   гипергликемического состояния, патент № 2327463 -ситостерола доводили до 15 мкг/мл аналогичным образом с получением раствора контрольного образца. Конечную концентрацию ДМСО доводили до 0,2%. Раствор, который не содержал никаких тестируемых образцов, использовали в качестве негативного контроля. Мышам с диабетом II типа вводили через зонд 1 мл одного из тестируемых растворов, раствор контрольного образца и раствор негативного контроля один раз в день каждый день в течение 40 дней подряд. Значения уровней глюкозы в крови натощак и случайные значения уровней глюкозы в крови измеряли во времени с использованием Antsense II (Bayer-Sankyo Co., Ltd.). Значения уровней глюкозы в крови натощак измеряли после голодания в течение 15 часов.

(3) Результаты теста

Изменения во времени случайных значений уровней глюкозы в крови и значений уровней глюкозы в крови натощак при непрерывном периоде введения каждого образца приведены на фиг. 1 и 2. В то время как наблюдали быстрое увеличение как случайных значений уровней глюкозы в крови, так и значений уровней глюкозы в крови натощак у мышей, которым вводили раствор негативного контроля или контрольный образец, эффект снижения уровней глюкозы в крови отчетливо наблюдался у мышей, которым постоянно вводили тестируемые образцы 1 или 2.

Кроме того, не было случая возникновения острого гипогликемического состояния в течение периода введения образцов или после их введения и не наблюдали проявления неблагоприятного побочного действия с точки зрения веса тела и патологических изменений.

Пример теста 5

Этот тест проводили для того, чтобы оценить понижающее действие на гемоглобин A1с экстрагированной композиции, полученной из Aloe vera {Aloe barbadensis Miller) и содержащей соединение с углеродным скелетом циклоланостана.

(1) Получение образца

Экстрагированную композицию, содержащую соединение с углеродным скелетом циклоланостана, полученную в вышеупомянутом примере получения 2, использовали в качестве тестируемого образца 4.

(2) Методика теста

В этом тесте использовали мышей с диабетом II типа - самцов db/db мышей в возрасте 6 недель (поставляемых фирмой Clea Japan, Inc.). Этих мышей разделяли на группы, каждая из которых содержала по 7 животных. Тестируемый образец растворяли в ДМСО и содержания твердого вещества экстрагированной композиции доводили до 25 или 250 мкг/мл при помощи физиологического раствора. Конечную концентрацию ДМСО доводили до 0,2%. Раствор, который не содержал тестируемого образца, использовали в качестве контрольного раствора. Мышам с диабетом II типа вводили через зонд 1 мл раствора тестируемого образца 4 при той или иной концентрации или контрольный раствор один раз в день каждый день в течение 34 дней подряд. На 35-й день от начала введения измеряли уровни гемоглобина A1с с использованием DCA 2000 (Bayer-Sankyo Co., Ltd.).

(3) Результаты теста (уровни гемоглобина A1с)

Уровни гемоглобина A1с на 35-й день непрерывного введения приведены в таблице 4. По сравнению с наблюдаемыми уровнями гемоглобина A1с после введения контрольного раствора наблюдали снижение уровней гемоглобина A1с после введения раствора тестируемого образца 4 как с содержанием твердого 25, так и 250 мкг/мл в экстрагируемой композиции, указывая на существование статистически значимого эффекта регулирования уровня глюкозы в крови в течение длительного времени. Кроме того, в течение периода введения образцов и после их введения не наблюдали проявления неблагоприятных побочных реакций или острого гипогликемического состояния, и не наблюдали проблем относительно безопасности введения образцов с точки зрения веса тела и патологических изменений.

Таблица 4
ОбразцыУровни гемоглобина A1с (%)

на 35-й день от начала введения
Значение p по отношению к контролю
Тестируемый образец 4

25 мкг
82,6±7,1 <0,001>
Тестируемый образец 4

250 мкг
84,9±8,2 <0,007>
Контрольный тест100 

Промышленное использование

Лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток настоящего изобретения могут быть введены или приняты внутрь без опасения возникновения состояния острой гипогликемии и обладают длительным нормализующим действием на уровень глюкозы в крови, понижающим уровень гемоглобина A1с. Кроме того, действующий ингредиент лекарственного препарата и пищевого продукта или напитка настоящего изобретения может быть получен из растения, которое может быть без опасения введено внутрь с точки зрения его применения как пищевого продукта, и легко доступно, например, растение семейства Liliaceae, такое как Aloe vera (Aloe barbadensis Miller).

Пример получения препарата 1

В полиэтиленовую емкость толщиной 0,5 мм внесли 800 г лактозы (Meggle), просеянной через сито 500 меш (Yamato Scientific), 600 г кукурузного крахмала (Nisshin Seifun Group), 600 г кристаллической целлюлозы (Wako Pure Chemical Industries), и 1 г 9,19-циклоланостан-3-ола (Morinaga Milk Industry). Перемешивание компонентов осуществляли переворачиванием емкости. Полученная композиция содержала действующее вещество в количестве 0,5% по массе. Наполняли желатиновые капсулы №1 (Japan Blanco, Op. Yellow No. 6), имеющие собственный вес 75 мг, полученной смесью в количестве 250 мг на капсулу, с использованием аппарата Cesere Pedini для заполнения капсул.

Из одной загрузки изготовили 8000 капсул лекарственного средства по изобретению.

Пример получения препарата 2

Препарат для инъекций, предназначенный для улучшения гипергликемического состояния, получали обычным способом по следующей прописи (все количества приведены как % по массе от массы конечного препарата).

9,19-циклоланостан-3-ол0,001;
(Morinaga Milk Industry)  
24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол 0,001;
(Morinaga Milk Industry) 
актиномицин D (Sigma-Aldrich)0,005;
хлорид натрия0,9
(Wako Pure Chemical Industries)  
маннит (Kanto Chemical) 1,0
вода для инъекций 98,093
(Otsuka Pharmaceutical)  
Итого 100%

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Лекарственное средство для улучшения гипергликемического состояния, которое содержит 9,19-циклоланостан-3-ол и/или 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол.

2. Лекарственное средство по п.1, которое содержит от 0,001 до 10 мас.% 9,19-циклоланостан-3-ол и/или 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол из расчета на сухую массу лекарственного средства.

3. Лекарственное средство для улучшения гипергликемического состояния, которое содержит в качестве действующего ингредиента экстракт, полученный экстракцией органическим растворителем или горячей водой из растения, выбранного из семейства Liliaceae, Gramineae и Solanaceae, или из его части, и которое содержит от 0,001 до 10 мас.% 9,19-циклоланостан-3-ол и/или 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол из расчета на сухую массу лекарственного средства.

4. Лекарственное средство по п.3, где растение семейства Liliaceae представляет собой Aloe vera (Aloe barbadensis Miller).

5. Пищевой продукт или напиток для улучшения гипергликемического состояния, который содержит 9,19-циклоланостан-3-ол и/или 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол.

6. Пищевой продукт или напиток по пп.5-10, который содержит 9,19-циклоланостан-3-ол и/или 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол в количестве от 0,0001 до 1 мас.% из расчета на сухую массу продукта или напитка.

7. Пищевой продукт или напиток для улучшения гипергликемического состояния, который содержит в качестве действующего ингредиента экстракт, полученный экстракцией органическим растворителем или горячей водой из растения, выбранного из семейства Liliaceae, Gramineae и Solanaceae, или из его части, и который содержит от 0,0001 до 1 мас.% 9,19-циклоланостан-3-ол и/или 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол из расчета на сухую массу продукта или напитка.

8. Пищевой продукт или напиток для улучшения гипергликемического состояния по п.7, где растение семейства Liliaceae представляет собой Aloe vera (Aloe barbadensis Miller).

9. Пищевой продукт или напиток по п.7 или 8, который обладает эффектом улучшения гипергликемического состояния и к которому прилагается указание, что он применяется для улучшения гипергликемического состояния.

10. Применение соединения 9,19-циклоланостан-3-ол и/или 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол или композиции, содержащей указанное соединение (соединения), для производства лекарственного препарата для улучшения гипергликемического состояния.

11. Применение по п.10, где композиция содержит 9,19-циклоланостан-3-ол и/или 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол в количестве от 0,001 до 10 мас.% из расчета на сухую массу композиции.

12. Способ улучшения гипергликемического состояния, который включает введение 9,19-циклоланостан-3-ола и/или 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола или композиции, содержащей указанное соединение (соединения), пациенту, которому необходимо улучшить гипергликемическое состояние.

13. Способ по п.12, где композиция содержит 9,19-циклоланостан-3-ол и/или 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол в количестве от 0,001 до 10 мас.% из расчета на сухую массу композиции


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2327463

patent-2327463.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/575  замещенные в положении 17 бета цепью из трех или более атомов углерода, например холан, холестан, эргостерол, ситостерол

Патенты РФ в классе A61K31/575:
желчные кислоты и бигуаниды как ингибиторы протеаз для сохранения целостности пептидов в пищеварительном канале -  патент 2525290 (10.08.2014)
антибактериальное и регенерирующее средство, выполненное в форме маслянистого геля для наружного применения -  патент 2512757 (10.04.2014)
мягкая лекарственная форма комбинированного действия для локального лечения заболеваний пародонта -  патент 2508101 (27.02.2014)
способы и композиции для лечения расстройств пищевода -  патент 2491075 (27.08.2013)
способ консервативного лечения предкаменной стадии желчнокаменной болезни -  патент 2490017 (20.08.2013)
новая композиция для лечения побочных эффектов противораковой терапии -  патент 2485956 (27.06.2013)
композиция с фитостеролами повышенной биологической доступности -  патент 2485808 (27.06.2013)
антиоксидант -  патент 2481116 (10.05.2013)
способ лечения врожденного гепатита в у детей первого года жизни -  патент 2478397 (10.04.2013)
фармацевтические применения ланоста-8,24-диен-3-олов -  патент 2476226 (27.02.2013)

Класс A61K36/886 Aloeaceae (семейство алойных), например алоэ вера

Патенты РФ в классе A61K36/886:
способ лечения генерализованного пародонтита -  патент 2480228 (27.04.2013)
способ получения модифицированного энтеросорбента -  патент 2467760 (27.11.2012)
средство для ингибирования накопления висцеральной жировой ткани -  патент 2419438 (27.05.2011)
средство против экземы "проксилан" -  патент 2412719 (27.02.2011)
фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения простудных заболеваний и простого герпеса и способ ее получения -  патент 2373950 (27.11.2009)
средство для ингибирования накопления висцерального жира -  патент 2372920 (20.11.2009)
крем для доения "денница" -  патент 2367425 (20.09.2009)
средство для лечения животных при послеродовом эндометрите -  патент 2367416 (20.09.2009)
лекарственное средство и пищевой продукт или напиток для улучшения функций поджелудочной железы -  патент 2353368 (27.04.2009)
лекарственное средство и пищевой продукт или напиток для улучшения функций поджелудочной железы -  патент 2351340 (10.04.2009)

Класс A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства

Патенты РФ в классе A61P3/10:
новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
соли метил(r)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-a]пиразин-1-карбоксилата -  патент 2528233 (10.09.2014)
инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения -  патент 2527893 (10.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2527269 (27.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
способ комплексного лечения артериальной гипертонии при метаболических нарушениях -  патент 2525593 (20.08.2014)
способ коррекции ожирения абдоминального типа -  патент 2525007 (10.08.2014)
применение apl пептида для лечения воспалительной болезни кишечника и диабета типа 1 -  патент 2524630 (27.07.2014)

Наверх