способ получения 5-[[2(r)-[1(r)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3(s)-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3h-1,2,4-триазол-3-она

Формула изобретения

1. Способ получения 5-[[2(R)-[1(R)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3(S)-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она формулы 1

включающий:

взаимодействие гидрохлорида соединения формулы 2

в присутствии неорганического основания, толуола и полярного апротонного растворителя с соединением формулы 3

с получением соединения формулы 4

циклизация соединения формулы 4 при температуре 140-150°С с получением соединения формулы 1.

2. Способ по п.1, в котором полярный апротонный растворитель выбран из группы, состоящей из диметилформамида, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона, ацетонитрила, N,N-диметилацетамида и гексаметилфосфорамида.

3. Способ по п.2, в котором полярным апротонным растворителем является диметилформамид или диметилсульфоксид.

4. Способ по п.1, дополнительно включающий промывание соединения формулы 4 водной фазой перед циклизацией.

5. Способ по п.4, в котором водная фаза включает водный раствор соли.

6. Способ по п.5, в котором водный раствор соли содержит, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из KCl, КНСО ₃, К₂СО₃, Na ₂СО₃, NaHCO₃ и NaCl.

7. Способ по п.6, в котором водный раствор соли содержит KCl.

8. Способ по п.1, дополнительно включающий сушку перед циклизацией.

9. Способ по п.1, в котором неорганическое основание выбрано из группы, состоящей из карбоната натрия, карбоната цезия, гидроксида натрия, гидроксида калия и карбоната калия.

10. Способ по п.9, в котором неорганическим основанием является карбонат калия.

11. Способ по п.1, в котором соединение формулы 1 представляет собой соединение формулы 1а

12. Способ по п.1, в котором соединение 2 представляет собой соединение формулы 2а

Описание изобретения к патенту

Предпосылки изобретения

Настоящее изобретение относится к способам получения 5-[[2(R)-[1(R)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3(S)-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она, апрепитанта,

который является полезным терапевтическим агентом, особенно как антагонист рецептора вещества Р (нейрокинина-1). Это соединение раскрыто как обладающее применимостью в области терапии в патенте США № 5719147.

Патенты США №№ 5637699, 6096742, 6229010 и 6297376 относятся к способам получения и раскрытию полиморфных форм этого соединения. В отличие от ранее известных способов, настоящее изобретение относится к более практическому и экономичному способу получения соединения с относительно высоким выходом и чистотой. Как таковая, существует потребность в способе получения соединения, который был бы рентабельным и предусматривал использование легкодоступных реагентов.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1:

включающему циклизацию соединения формулы 4:

при температуре 140-150°С с образованием соединения формулы 1.

В частности, такие соединения представляют собой антагонисты рецептора вещества Р (нейрокинина-1), которые пригодны, например, при лечении психиатрических заболеваний, воспалительных заболеваний и рвоты.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1:

Способ включает

циклизацию соединения формулы 4:

при температуре 140-150°С с образованием соединения формулы 1.

В частности, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1:

Способ включает:

(а) взаимодействие гидрохлорида соединения формулы 2:

в присутствии неорганического основания и толуола с соединением формулы 3:

с образованием соединения формулы 4:

(b) промывание водной фазой, и

(c) циклизацию при температуре 140-150°С с образованием соединения формулы 1.

В частности, раскрывается способ получения соединения формулы 1а:

включающий взаимодействие гидрохлорида соединения формулы 2а:

в присутствии неорганического основания и толуола с соединением формулы 3:

с образованием соединения формулы 4а:

(b) промывание водной фазой, и

(с) циклизацию при температуре 140-150°С с образованием соединения формулы 1а.

Описанная в данном описании стадия промывания обычно предусматривает использование водной фазы, например воды, и может необязательно содержать соль. Представительные примеры солей, которые являются полезными, включают KCl, KHCO ₃, K₂CO₃, Na ₂CO₃, NaHCO₃ , NaCl и аналогичные соли. KCl является предпочтительной солью.

В другом аспекте настоящего изобретения способ дополнительно включает стадию сушки перед циклизацией.

Использованный в настоящем описании термин «неорганическое основание» относится к соединениям, таким как карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и т.п. В частности, предпочтительным неорганическим основанием является карбонат калия.

В частности, настоящее изобретение относится к способу, описанному выше, в котором соединение 2 или 2а взаимодействует с соединением 3 в присутствии неорганического основания, толуола и полярного апротонного растворителя. Использованный в настоящем описании термин «полярный апротонный растворитель» относится к растворителю, который ни отдает, ни принимает протоны и выбран, например, из группы, состоящей из: диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), N-метилпирролидон (NМП), ацетонитрил (МеСН), N,N-диметилацетамид (ДМАЦ) и гексаметилфосфорамид (ГМФА).

Способ, описанный в настоящем описании, неожиданно оказался эффективным, характеризуется минимальным образованием смеси изомеров и повышенной в результате этого производительностью и чистотой. Заявленный способ также предусматривает минимальное использование токсичных растворителей.

2-[1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-1,4-оксазин], исходный материал 2, и (2R,2-альфа-R,3a)-2-[1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-1,4-оксазин], исходный материал 2а, могут быть получены в соответствии с РСТ WO 01/94324 A1 (опубликованной 13 декабря 2001 г.) и US 2002/0052494 A1 (опубликованным 2 мая 2002) или при использовании их модификаций. Исходный материал может быть использован непосредственно или после очистки. Методы очистки включают кристаллизацию, перегонку, хроматографию с нормальной или обращенной фазой. Следующий пример приведен в иллюстративных целях и не предназначен для ограничения объема притязаний раскрытого изобретения.

Пример 1

[2R-[2 (R*),3 ]]-5-[[2-[1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он

Смесь исходного материала в виде гидрохлорида (2R,2-альфа-R,3a)-2-[1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-1,4-оксазина (2а) (1,00 кг; 2,11 моль) и карбоната калия (1,02 кг; 7,39 моль) в ДМСО (2,2 л) и толуоле (1,0 л) охлаждают до 15°С. Добавляют суспензию амидразона 3 (367 г; 2,22 моль) в толуоле (1,5 л). Смесь перемешивают, а затем распределяют между толуолом (4,0 л) и водой (5,0 л). Фазы разделяют при 40°С. Органический слой (содержащий 4а) промывают водой (5,0 л) при 40°С, а затем частично концентрируют при атмосферном давлении, в результате чего получают промежуточное соединение 4а, которое используют на следующей стадии без выделения. Образующийся раствор, содержащий промежуточное соединение 4а, нагревают до 140°С в течение 3 часов, а затем позволяют ему остыть до комнатной температуры. Твердые вещества фильтруют и сушат в вакууме при 40°С. Продукт (1,00 кг) растворяют в метаноле (10,0 л) и добавляют 50 г Darco. Смесь нагревают при 60°С в течение 1 ч, а затем фильтруют при указанной температуре. Фильтрату позволяют медленно остыть до комнатной температуры. Воду (5,0 л) добавляют медленно в течение 1 ч. Суспензию охлаждают до 5°С и твердые вещества отфильтровывают и сушат в вакууме при 40°С, в результате чего получают 0,96 кг (85% общий выход) продукта [2R-[2 (R*),3 ]]-5-[[2-[1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она, (т.е. 5-[[2(R)-[1(R)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3(S)-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он).

Промежуточное соединение 4а: [ ]_D ²⁵=+84° (c=1,02, метанол); ¹Н ЯМР(400 МГц, CDCl ₃) 7,64 (с, 2Н), 7,34 (шир.т, J˜7, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,03 (т, J=8,4, 2Н), 5,8 (оч.шир.с, 2Н), 4,88 (кв, J=6,6, 1Н), 4,33 (д, J=2,8, 1Н), 4,24 (тд, J=11,6, 2,0, 1Н), 3,77 (с, 2Н), 3,66 (ддд, J=11,6, 3,2, 1,6, 1Н), 3,46 (д, J=2,8, 1Н), 3,31 (д, J=14,5, 1Н), 2,96 (шир.д, J=11,6, 1Н), 2,59 (д, J=14,5, 1Н), 2,50 (тд, J=12,1, 3,2, 1Н), 1,47 (д, J=6,6, 3Н). Элементный анализ: рассчитано для С₂₄Н₂₅ F₇N₄O ₄: C 50,89; H 4,45; F 23,48; N 9,89. Найдено: С 50,48; H 4,40; F 23,43; N 9,84. Конечный продукт 1а: Т пл.: 255°С; [ ]_D ²⁵=+69° (c=1,00; метанол); ¹Н ЯМР (400 МГц, CD ₃OD) 7,70 (с, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,32 (с, 2Н), 7,04 (т, J=8,7, 2Н), 4,94 (кв, J=6,3, 1Н), 4,35 (д, J=2,8, 1Н), 4,28 (тд, J=11,5. 2,8, 1Н), 3,66 (ддд, J=11,5, 3,3, 1,6, 1Н), 3,54 (д, J=14,3, 1Н), 3,48 (д, J=2,8, 1Н), 2,88 (шир.д, J=11,9, 1Н), 2,86 (д, J=14,3, 1Н), 2,49 (тд, J=11,9, 3,6, 1Н), 1,44 (д, J=6,3, 3Н); ¹³С ЯМР (100 МГц, CD₃ OD) 164,1 (д, J=245,9), 158,7, 147,6, 147,0, 134,1 (д, J=3,1), 132,7 (д, J=33,4), 132,4 (д, J=8,0), 127,8 (м), 124,6 (кв, J=272,0), 122,3 (м), 116,1 (д, J=21,6), 97,1, 73,7, 70,5, 60,4, 53,6, 52,2, 24,7. Элементный анализ, рассчитано для С₂₃ Н₂₁F₇N ₄O₃: C 51,69; H 3,96; F 24,88: N 10,48. Найдено: C 51,50; H 3,82: F 24,73; N 10,44. МСВР: 534,1480 (измерено); 534,1502 (рассчитано для С₂₃ Н₂₁F₇N ₄O₃).

Все патенты и патентные публикации, цитированные в описании, включены в качестве ссылок во всем объеме. Хотя изобретение описано и проиллюстрировано со ссылкой на некоторые конкретные варианты его осуществления, специалистам будет ясно, что различные изменения могут быть осуществлены без отклонения от существа и объема притязаний изобретения.