способ получения 2-амино-6-азидо-9-(2,3,5-три-o-ацетил-бета-d-рибофуранозил)пурина

Формула изобретения

Способ получения 2-амино-6-азидо-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -D-рибофуранозил)пурина, включающий взаимодействие 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -D-рибофуранозил)пурина и азида натрия в среде ацетонитрила, отличающийся тем, что взаимодействие 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -D-рибофуранозил)пурина и азида натрия проводят в присутствии высушенного тетраметиламмоний хлорида при кипячении в течение 4 ч в абсолютном ацетонитриле, полученное соединение очищают декантацией бензолом, осадок растворяют в хлороформе, а целевой продукт выделяют при осаждении гексаном.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения синтетического предшественника 2-фтораденозина, используемого в производстве субстанции лекарственного препарата Флударабин, применяемого для лечения опухолевых заболеваний крови.

Известен способ получения 2,6-ди-азидо-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -D-рибофуранозил)пурина, включающий кипячение 38 ммол 2,6-ди-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -D-рибофуранозил)пурина в 320 мл 93%-ного спирта с 76 ммол азида натрия в течение 1 ч. Продукт реакции выделяют из упаренного фильтрата flash-хроматографией в бензоле на целите. Целевой продукт в чистом виде не выделен [J.A.Montgomery, K.Hewson. «A convenient method for the synthesis of 2-fluoroadenosine», J.Org.Chem., 33(1): 432-434(1968).

Недостатком этого способа является образование побочных продуктов, обусловленных проведением реакции в присутствии воды [J.A.Montgomery, K.Hewson, A.G.Laseter. «2-Halo derivatives of3'-acetamido-3'-deoxyadenosine», J.Med.Chem., 18(6): 571-573 (1975)].

Известен наиболее близкий к заявленному способ получения 2-амино-6-азидо-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -D-рибофуранозил)пурина взаимодействием 23.3 ммол 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -D-рибофуранозил)пурина и 116 ммол азида натрия в 110 мл 90%-ного водного ацетонитрила в присутствии 46.8 ммол 1,4-диазобицикло[2,2,2]октана при 20°С в течение 70 мин. Целевой продукт выделяют экстракцией хлороформом из упаренной реакционной смеси [J.G.Bauman, R.C.Wirsching «Process for the preparating of fludarabine or fludarabine phosphate from guanosine» US Patent 5668270 Sept., 1997, CL 536/26.71].

Недостаток этого способа состоит в том, что целевой продукт не подвергают очистке.

Изобретение решает задачу получения с высоким выходом 2-амино-6-азидо-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -D-рибофуранозил)пурина чистотой не менее 99%.

Поставленная задача достигается за счет того, что в способе получения 2-амино-6-азидо-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -D-рибофуранозил)пурина, включающем взаимодействие 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -D-рибофуранозил)пурина и азида натрия в среде ацетонитрила, взаимодействие 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -D-рибофуранозил)пурина и азида натрия проводят в присутствии высушенного тетраметиламмонийхлорида при кипячении в течение 4 ч в абс. ацетонитриле, полученное соединение очищают декантацией бензолом, осадок растворяют в хлороформе, а целевой продукт выделяют при осаждении гексаном.

Настоящий способ позволяет синтезировать кристаллический 2-амино-6-азидо-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -D-рибофуранозил)пурин 100% чистоты с выходом 89.3%.

Сущность предлагаемого способа заключается в проведении реакции 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -D-рибофуранозил)пурина с тетраметиламмониевой солью азидоводородной кислоты, образующейся в кипящем ацетонитриле из азида натрия и тетраметиламмонийхлорида, и последующим выделением целевого продукта при его осаждении гексаном из хлороформного раствора.

Изобретение иллюстрирует пример.

Пример.

Смесь 46.8 ммол 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -D-рибофуранозил)пурина, 46.8 ммол высушенного тетраметиламмоний хлорида и 60 ммол азида натрия в 150 мл абс. ацетонитрила кипятят 4 ч, реакционную смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 50 мл ацетонитрила. Фильтрат упаривают, к остатку прибавляют 100 мл бензола и смесь перемешивают 1 ч. Бензольный раствор декантируют, остаток растворяют в 400 мл хлороформа, раствор промывают 2×100 мл воды, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме до 2-кратного увеличения концетрации продукта реакции в растворе, а затем прибавляют к нему 200 мл гексана. Выпавший осадок отфильтровывают и получают 17.27 г (85%) азида, т.пл. 122-124°С. Из маточного раствора дополнительно выделяют 0.87 г целевого продукта, общий выход которого составляет 18.14 г (89.3%). Масс-спектр: m/z 382(M-2CN) ⁺, 367(М+Н-NCN₃)⁺ , 325(M+H-NCN₃-COCH₂ )⁺, 177(В+2Н-CN)⁺ , 149(B+2H-N₂)⁺.