способ получения 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов

Классы МПК:C07D217/02 только с атомами водорода или радикалами, содержащими только атомы углерода и водорода, непосредственно связанными с атомами углерода азотсодержащего кольца; алкилен-бис-изохинолины
C07D217/12 с радикалами, замещенными гетероатомами, связанными с атомами углерода азотсодержащего кольца
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):Государственное учреждение Институт технической химии Уральского отделения Российской академии наук (ИТХ УрО РАН) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-11-20
публикация патента:

Изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, а именно к способам получения 1-замещенных производных 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолина. Описывается способ получения 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов общей формулы 2

способ получения 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов, патент № 2326114

где R=Me, SMe, Ph, CH2CONH 2, CH2COOEt взаимодействием смеси эквимолярных количеств 3,3-диметил-2-фенилбутанола-2 и нитрилов в среде концентрированной серной кислоты, с последующим выделением целевых продуктов известными приемами. Технический результат - расширение сырьевой базы для получения производных 3,4-дигидроизохинолина.

Изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, а именно к способам получения 1-замещенных производных 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолина, многие из которых проявляют биологическую активность, служат лигандами для комплексообразования, ингибиторами коррозии черных металлов, отвердителями в синтезе полиуретанов и прочее [1-3].

Известен способ получения 1-замещенных 3,4-дигидроизохинолинов по реакции Бишлера-Напиральского, заключающийся в нагревании способ получения 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов, патент № 2326114 -фенэтиламидов с дегидратирующими агентами [4]. К недостаткам данного способа следует отнести крайне низкие (2-3%) выходы целевых продуктов при использовании в реакции амидов, полученных из пространственно затрудненных аминов при третичном атоме углерода.

Известен способ получения 3,3-диметил-6,7-(или 5,8-) диметокси-3,4-дигидроизохинолинов взаимодействием кислородсодержащего соединения, например, окиси изобутилена, орто- или пара-диметокси-бензола с нитрилом в среде концентрированной серной кислоты [5]. К недостаткам указанного способа относится использование окиси изобутилена - весьма дорогого и дефицитного реагента. Кроме того, данный способ позволяет получать 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолины только при наличии в молекуле арена двух метоксигрупп.

Известен способ получения 3,3-диметил-6,7-(или 5,8-) диметокси-3,4-дигидроизохинолинов взаимодействием смеси эквимолярных количеств дизамещенного арена, изомасляного альдегида и нитрила в среде концентрированной серной кислоты, с последующим выделением целевых продуктов известными приемами [6].

Наиболее близким к предлагаемому решению по совокупности признаков и достигаемому эффекту является способ получения целевых продуктов взаимодействием смеси эквимолярных количеств 2,3-диметил-3-фенилбутанола-2 и нитрила общей формулы 1

способ получения 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов, патент № 2326114

в среде концентрированной серной кислоты, с последующим выделением целевых продуктов известными приемами [7].

К недостаткам указанного способа относится необходимость получения 2,3-диметил-3-фенилбутанола-2, что представляет серьезную синтетическую задачу, и, кроме того, невозможность получения производных с другими типами нитрилов.

Задачей предлагаемого изобретения является расширение сырьевой базы для получения производных 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов, в частности, для получения ранее неизвестных производных 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов.

Для решения указанной задачи предлагается способ получения 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов общей формулы 2

способ получения 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов, патент № 2326114

где R=Me, SMe, Ph, CH2CONH 2, CH2COOEt

взаимодействием смеси эквимолярных количеств 3,3-диметил-2-фенилбутанола-2 и нитрилов в среде концентрированной серной кислоты, с последующим выделением целевых продуктов известными приемами.

способ получения 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов, патент № 2326114

способ получения 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов, патент № 2326114

Применение легко доступного 3,3-диметил-2-фенилбутанола-2 вместо 2,3-диметил-3-фенилбутанола-2 позволяет получать не описанные в литературе 1-замещенные 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолины, а также амиды изохинолилиден-1-уксусной кислоты, что позволяет расширить сырьевую базу для получения производных 3,4-дигидроизохинолина.

Возможность применения предлагаемого решения подтверждается следующими примерами.

Пример 1. Амид 3,3,4,4-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1-уксусной кислоты

0.84 г (0.01 моля) цианацетамида растворяют при перемешивании в 2 мл холодной концентрированной серной кислоты и одной порцией добавляют 1.8 г (0.01 моль) 3,3-диметил-2-фенилбутанола-2. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 40 мин, разбавляют 50 мл воды и подщелачивают до рН 8-9. Экстрагируют 10 мл диэтилового эфира, эфир отгоняют и остаток кристаллизуют из этилацетата. Получают 0.73 г (30%) амида 3,3,4,4-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1-уксусной кислоты, бесцветные кристаллы, т.пл.148-152°С. Спектр ЯМР 1Н, способ получения 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов, патент № 2326114 , м.д. (ДМСО-d6, Mercury plus300, 300 MHz): 1.12 (с, 6Н, 2СН3); 1.18 (с, 6Н, 2СН3); 4.88 (уш.с, 2Н, NH 2); 4.96 (с, 1Н, =СН); 7.18-7-41 (м, 3Н, Н аром.); 7.57 (д, 1Н, 8-Наром.). ИК спектр (вазелиновое масло), способ получения 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов, патент № 2326114 , см-1: 3360(NH); 3220(NH); 1630(С=O). Найдено, %: С 73.9; Н 8.40; N 11.5. C15 H20N2O. Вычислено, %: С 73.74; Н 8.25; N 11.46.

Пример 2. Этиловый эфир 3,3.4,4-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1-уксусной кислоты

Смесь 1.8 г (0.01 моль) 3,3-диметил-2-фенилбутанола-2 и 1.13 г (0.01 моль) циануксусного эфира в 1 мл бензола прибавляют по каплям при перемешивании и температуре 5-10°С к 2 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 40 мин, разбавляют 100 мл воды и подщелачивают до рН 8-9. Отгоняют с паром 50 мл воды, охлаждают, экстрагируют 30 мл диэтилового эфира, сушат сульфатом натрия. Эфир удаляют и получают 0.8 г (29%) этилового эфира 3,3,4,4-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1-уксусной кислоты в виде вязкого светло-зеленого масла. Спектр ЯМР 1Н, способ получения 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов, патент № 2326114 , м.д. (ДМСО-d6, Mercury plus300, 300 MHz): 1.13-1.26 (м, 15Н, 5СН3); 4.09 (кв,2Н, ОСН2); 5.03 (с, 1Н, =СН); 7.15-7.37 (м, 4Н, Наром); 8.86 (с, 1Н, NH). ИК спектр (вазелиновое масло), способ получения 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов, патент № 2326114 , см-1: 3280(NH); 1730 (С=O). Найдено, %: С 74.81; Н 8.40; N 5.00. C17H 23NO2. Вычислено, %: С 74.69; Н 8.48; N 5.12.

Пример 3. 1,3,3,4,4-пентаметил-3,4-дигидроизохинолин

Смесь 1.8 г (0.01 моль) 3,3-диметил-2-фенилбутанола-2 и 0.41 г (0.01 моль) ацетонитрила обрабатывают, как указано в примере 2. Получают 0.5 г (25%) 1,3,3,4,4-пентаметил-3,4-дигидроизохинолина. Спектр ЯМР 1Н, способ получения 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов, патент № 2326114 , м.д. (ДМСО-d6, Mercury plus300, 300 MHz): 1.08 (с, 6Н, 2СН3); 1.15 (с, 6Н, 2СН3); 2.33 (с, 3Н, 1-СН 3); 7.16-7.40 (м, 4Н, Наром). ИК спектр (вазелиновое масло), способ получения 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов, патент № 2326114 , см-1: 1620 (C=N). Найдено, %: С 83.41; Н 9.60; N 7.12. C14H 19N. Вычислено, %: С 83.53; Н 9.51; N 6.96. Салицилат, т.пл. 123-124°С.

Пример 4. 1-Фенил-3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолин

Смесь 1.8 г (0.01 моль) 3,3-диметил-2-фенилбутанола-2 и 1.03 г (0.01 моль) бензонитрила обрабатывают, как указано в примере 2. Получают 0.9 г (34%) 1-фенил-3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолина в виде светло-зеленого масла. Спектр ЯМР 1 Н, способ получения 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов, патент № 2326114 , м.д. (ДМСО-d6, Mercury plus300, 300 MHz): 1.22 (c, 6H, 2СН3); 1.28 (с, 6Н, 2СН3); 7.12-7.56 (м, 9Н, Н аром). ИК спектр (вазелиновое масло), способ получения 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов, патент № 2326114 , см-1: 1650 (C=N). Найдено, %: С 86.80; Н 7.93; N 5.50. C19H 21N. Вычислено, %: С 86.65; Н 8.04; N 5.32.

Пример 5. 1-Метилтио-3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолин

1.8 г (0.01 моль) 3,3-диметил-2-фенилбутанола-2 растворяют в 2 мл концентрированной серной кислоты, перемешивают 10 мин, прибавляют одной порцией при температуре 5-10°С 0.73 г (0.01 моль) метилтиоцианата и реакционную массу перемешивают 40 мин. После обработки, как в примере 2, получают 0.61 г (26%) 1-метилтио-3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолина, масло. Спектр ЯМР 1Н, способ получения 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов, патент № 2326114 , м.д. (ДМСО-d6, Mercury plus300, 300 MHz): 1.12 (с, 6H, 2СН3); 1.19 (с, 6H, 2СН3); 2.42 (с, 3Н, СН 3S); 7.19-7,42 (м, 4Н, Наром). ИК спектр (вазелиновое масло), способ получения 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов, патент № 2326114 , см-1: 1595 (C-N). Найдено, %: С 72.12; Н 8.33; N 5.89; S 13.65. C14H 19NS. Вычислено, %: С 72.05; Н 8.21; N 6.00; S 13.74.

Таким образом, применение предлагаемого способа позволяет получать не описанные в литературе 1-замещенные 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолины, а также амиды изохинолилиден-1-уксусной кислоты, что позволяет расширить сырьевую базу для получения указанных продуктов.

Источники информации

1. Шкляев Ю.В., Сыропятов Б.Я., Шкляев B.C. Синтезы производных 3,4-дигидроизохинолина и их влияние на сердечно-сосудистую систему. // Башкирский химический журнал. - 1997, т.4, №4, с.19-33.

2. Давыдов В.В., Сокол В.И., Балебанова Е.В., Шкляев Ю.В., Зайцев Б.Е. Синтез и некоторые закономерности строения координационных соединений переходных металлов с 1-замещенными 3,4-дигидроизохинолинами. // Координационная химия. - 1996, т.22, №5, с.429-432.

3. Патент SU №1620448, 5 МПК С08G 18/32. Способ получения полиуретановых эластомеров, 15.01.1991.

4. Вацуро К.В., Мищенко Г.Л. Именные реакции в органической химии. - М.: Химия, 1976. - С.59-60.

5. V.A.Glushkov, Yu.V.Shklyaev. Oxiranes in the Ritter reaction: synthesis of 6,7-(or 5,8-)dimethoxy 3,4-dihydroisoquinolines by a tandem procedure. // Mendeleev Commucations. - 1998, N1, p.17.

6. Патент RU №2213735, 7 МПК C07D 217/02. Способ получения 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов, 10.10.2003.

7. Патент US №6956033, 7 МПК C07D 401/02. 3,4-Dihydroisoquinoline derivative compound and a pharmaceutical agent comprising it active ingredient, 18.10.2005.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ получения 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов общей формулы 2

способ получения 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов, патент № 2326114

где R - Me, SMe, Ph, CH2CONH 2, CH2COOEt,

взаимодействием смеси эквимолярных количеств 3,3-диметил-2-фенилбутанола-2 и нитрилов в среде концентрированной серной кислоты с последующим выделением целевых продуктов известными приемами.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2326114

patent-2326114.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D217/02 только с атомами водорода или радикалами, содержащими только атомы углерода и водорода, непосредственно связанными с атомами углерода азотсодержащего кольца; алкилен-бис-изохинолины

Патенты РФ в классе C07D217/02:
8-замещенные производные изохинолина и их применение -  патент 2504544 (20.01.2014)
замещенные пиразолопиримидины, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства -  патент 2450004 (10.05.2012)
антагонисты vri ванилоидного рецептора на основе ионона -  патент 2447064 (10.04.2012)
производные изохинолина в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2443688 (27.02.2012)
n-алкинил-2-(замещенные арилокси)-алкилтиоамидные производные как фунгициды -  патент 2352559 (20.04.2009)
соединения -  патент 2327690 (27.06.2008)
антраниламиды и их применение в качестве лекарственных средств -  патент 2263664 (10.11.2005)
инданилзамещенные бензолкарбонамиды, способ их получения, а также содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2238934 (27.10.2004)
способ очистки изохинолина -  патент 2224749 (27.02.2004)
способ получения 1-замещенных 3,3-диметил-3,4- дигидроизохинолинов -  патент 2213735 (10.10.2003)

Класс C07D217/12 с радикалами, замещенными гетероатомами, связанными с атомами углерода азотсодержащего кольца

Патенты РФ в классе C07D217/12:
пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств -  патент 2509076 (10.03.2014)
(1z,3z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2н)-илиден)-бут-3-ен-4-оны и способ их получения -  патент 2417221 (27.04.2011)
производные бензохиназолина и их применение для лечения костных нарушений -  патент 2416602 (20.04.2011)
(1z,3z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2h)-илиден)-бут-3-ен-4-оны и способ их получения -  патент 2374231 (27.11.2009)
производные гетероарилалкилкарбаматов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah -  патент 2364586 (20.08.2009)
производные сульфониламиноуксусной кислоты и их применение в качестве антагонистов рецепторов орексина -  патент 2334735 (27.09.2008)
замещенные 4-фенилтетрагидроизохинолины, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащее их лекарственное средство -  патент 2298003 (27.04.2007)


Наверх