Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

фармацевтическая композиция для профилактики и лечения резорбции костной ткани различной этиологии, способ ее трансдермальной доставки и способ лечения

Классы МПК:A61K31/663 соединения, содержащие два или более остатка фосфорных кислот или их эфиры, например хлодроновая кислота, памидроновая кислота
A61K9/06 мази; основы для них
A61K9/127 липосомы
A61P19/08 для лечения заболеваний костей, например рахита, болезни Педжета
A61P19/10 остеопороза
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Диковский Александр Владимирович (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-09-28
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к фармацевтической композиции в лекарственной форме геля для профилактики и лечения остеопороза, включающая в качестве активного компонента бисфосфонат, инкорпорированный в фосфолипидные везикулы, сформированные из липидной и гидрофильной фаз, включающей компоненты в следующем соотношении компонентов, мас.%: бисфосфонат 0,01-2,0; лецитин яичный 1,0-6,0; эфирное масло сосны 0,05-0,2; камфорное масло 0,01-1,0; оливковое масло 0,01-5,0; витамин Е 0,01-0,15; витамин Д 0,01-0,2; витамин F 0,2-0,4; карбопол 0,4-0,6; NaOH 0,42; глицерин 2,0-4,0; нипагин 0,3; нипазол 0,1; вода остальное. Кроме того, изобретение относится к способу лечения резорбции костной ткани различной этиологии и остеопорозов у пациентов с патологией органов желудочно-кишечного тракта указанной композицией. Технический результат заключается в обеспечении высокой концентрации бисфосфонатов в тканях и костях непосредственно в области аппликации препарата на кожу, без применения дополнительного медицинского оборудования или технических приемов 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 ил. фармацевтическая композиция для профилактики и лечения резорбции   костной ткани различной этиологии, способ ее трансдермальной   доставки и способ лечения, патент № 2325165

Рисунки к патенту РФ 2325165

фармацевтическая композиция для профилактики и лечения резорбции   костной ткани различной этиологии, способ ее трансдермальной   доставки и способ лечения, патент № 2325165 фармацевтическая композиция для профилактики и лечения резорбции   костной ткани различной этиологии, способ ее трансдермальной   доставки и способ лечения, патент № 2325165

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным препаратам и композициям, применяемым для профилактики и лечения костной резорбции, а именно остеопороза, болезни Педжета, патологических переломов у онкологических больных, а также для профилактики остеопороза в климактерическом периоде.

Алендронат натрия при введении в организм теплокровных проявляет остеоселективность и взаимодействует с костной тканью как специфический ингибитор остеокластопосредованной костной резорбции. Как синтетический аналог пирофосфата, алендронат натрия специфически связывается с гидроксиаппатитом костей, что препятствует рассасыванию костной ткани.

Вместе с тем, алендронат натрия, как лекарственный препарат, имеет существенные недостатки, например, чрезвычайно низкую биодоступность при приеме внутрь (менее 1%), он часто вызывает осложнения, связанные с раздражением и изъязвлением слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, и, следовательно, не может назначаться значительной группе больных, страдающих заболеваниями ЖКТ.

Общепризнано, что попадание бисфосфонатов в системный кровоток, даже при внутривенном введении, не является принципиальным моментом в лечении остеопороза или других заболеваний с костной резорбцией, главным является доставка, распределение и экспозиция бисфосфонатов по поверхности порозных костей.

Известно, что бисфосфонаты могут абсорбироваться при нанесении на кожу. Методы оптимизации проникновения через кожу солей дифосфоновых кислот предложены Ferrini P.G. et al., (EP 0407344, опубликовано 27 февраля 1991).

Недостатком метода является то, что бисфосфонаты в составе предложенных рецептур с трудом проникают в подкожную жировую клетчатку и быстро элиминируют из «депо», кроме того, для оптимизации трансдермального транспорта используются дополнительные компоненты, которые могут вызвать раздражение кожи или аллергические реакции.

Предлагается способ местной аппликации алендроната натрия путем доставки через слизистую влагалища в составе вагинальных суппозиториев, мягких капсул или крема (патент US 6905701, опубликовано 14 июня 2005). Однако данный способ имеет существенные недостатки, связанные с раздражающим действием алендроната на слизистые оболочки и ограничениями на использование препарата, связанными с полом пациента.

Из уровня техники известно местное использование алендроната натрия для профилактики и лечения костной резорбции различной этиологии, где доставка активного компонента осуществляется с помощью ионофореза (патент US 6008206, опубликовано 28 декабря 1999). Недостатком предложения является то, что доставка алендроната натрия способом ионофореза позволяет получать незначительные концентрации препарата в месте введения и требует специального медицинского оборудования.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению является фармацевтическая композиция для лечения остеоартрита и остеопороза различной этиологии, содержащая алендронат натрия, белый вазелин, салициловый спирт, белый воск пчелиный, глицерин, жидкий парафин, лоурилсульфат натрия и воду, а также способ местного применения алендроната натрия, включающий селективную доставку препарата к местам повышенной резорбции костной ткани (патент US 5958908, опубликовано 28 сентября 1999).

Недостатками данной композиции и способа применения является невозможность обеспечить необходимую концентрацию алендроната натрия в тканях и костях непосредственно в области локализации патологического процесса из-за слабой проникающей способности активного вещества в составе основы, предлагаемой авторами.

Технический результат заявленного изобретения заключается в том, что предлагаемый состав композиции для трансдермальной доставки позволяет обеспечить достаточно высокую концентрацию алендроната натрия в тканях и костях непосредственно в области аппликации препарата на кожу, без применения дополнительного медицинского оборудования или технических приемов (ионофорез, электрофорез, массажное втирание, инъекционное введение препарата).

Задачей предлагаемого изобретения является создание фармацевтической композиции алендроната натрия в лекарственной форме геля для трансдермальной аппликации, в котором алендронат натрия или другие бисфосфонаты находятся в составе липосом, значительно улучшающих биодоступность алендроната натрия и создающих условия для длительного локального сохранения терапевтических концентраций алендроната натрия в местах костной резорбции различной этиологии, патологических переломах и других состояниях, связанных с необходимостью репарации костной ткани.

Вышеуказанный результат достигается тем, что в заявленной фармацевтической композиции для профилактики и лечения костной резорбции различной этиологии, содержащей активный компонент - алендронат натрия, последний инкорпорирован в фосфолипидные везикулы, сформированные из липидной и гидрофильной фаз, при этом липидная фаза включает: лецитин яичный, эфирное масло сосны, камфорное и оливковое масла, витамины Е, Д, F, а гидрофильная - алендронат натрия, дополнительно композиция содержит гелеобразователь, включающий карбопол, NaOH 10%, пластификатор - глицерин, консерванты - нипагин, нипазол и воду при следующем соотношении компонентов в композиции, мас.%:

алендронат натрия0,01-0,1
лецитин яичный 1-6
эфирное масло сосны 0,05-0,2
камфорное масло 0,01-1
оливковое масло 0,01-5
витамин Е 0,01-0,15
витамин Д 0,01-0,2
витамин F 0,2-0,4
карбопол 0,4-0,6
NaOH 0,42
глицерин 2-4
нипагин0,3
нипазол0,1
водаостальное,

при этом компоненты обрабатывают в высокоскоростном гомогенизаторе, где формируются монослойные липосомы определенных размеров, которые получают в результате обработки жирорастворимых ингредиентов.

Результат достигается также тем, что фармацевтическую композицию, содержащую липосомы с алендронатом натрия в составе геля, наносят на кожу непосредственно в местах диагностированной резорбции костной ткани (места переломов, суставы, позвонки и тд.).

Активный транспорт лекарственных и биологически активных веществ в составе липосом многократно доказан (например, патент РФ №2167650, БИ №15, 2001). При помощи заключения в липосомы удалось не только доставить лекарственные вещества к органам мишеням, но и во многих случаях существенно снизить их необходимую концентрацию, что очень важно в случаях применения лекарственных средств, обладающих побочными эффектами.

Предлагаемое изобретение имеет целью получение липосомальных фармацевтических композиций бисфосфонатов для трансдермального транспорта, включающих в качестве активных ингредиентов: алендронат, ризедронат, этидронат, клодронат, памидронат и другие, использование которых предполагается при состояниях, связанных с резорбцией костной ткани в результате остеопороза и регенерации костей при патологических переломах, остеопластике и др.

Состав предлагаемой фармацевтической композиции, включающий гелеобразователь, пластификатор, липидную фазу, гидрофильную фазу, бисфосфонаты, консервант, эфирное масло и воду представлен примерами.

Пример 1.

алендронат натрия0,01
лецитин яичный2,0
эфирное масло сосны 0,05
камфорное масло 0,05
оливковое масло 1,0
витамин Е 0,1
витамин Д 0,1
витамин F 0,2
карбопол 0,4
NaOH0,42
глицерин2,0
нипагин0,3
нипазол0,1
водаостальное

Пример 2.

алендронат натрия0,05
карбопол0,5
глицерин4,0
NaOH0,42
лецитин яичный1,0
витамин Е0,05
витамин Д0,1
витамин F0,2
камфорное масло0,4
оливковое масло2,0
эфирное масло сосны 0,1
нипагин0,3
нипазол0,1
водаостальное

Пример 3.

алендронат натрия0,1
карбопол0,6
глицерин4,0
NaOH0,42
лецитин яичный3,0
оливковое масло5,0
витамин Е0,15
витамин Д0,1
витамин F0,2
эфирное масло сосны 0,2
нипагин0,3
нипазол0,1
водаостальное

Фармацевтическая композиция с алендронатом натрия, включенным в везикулярные частицы очень мелкого размера (от 50 до 250 нм), стабилизированных в системе полимеров различной природы, действуя как ингибитор остеокластопосредованной костной резорбции, может быть использована для коррекции костной резорбции у женщин в постменопаузальный период. Применение предлагаемой композиции существенно уменьшает количество компрессионных переломов позвоночника и шейки бедра и снижает порозность костей в пожилом возрасте как у женщин, так и у мужчин.

Липосомальная композиция с бисфосфонатами, которую применяют в виде геля, обеспечивает высокую биодоступность и активный транспорт композиции в глубокие слои подкожной клетчатки и ткани, окружающие кости.

Трансдермальная доставка композиции легко осуществляется нанесением определенного объема геля, содержащего стабильную взвесь липосом, на кожу в местах диагностированной порозности костей или в места репарации костной ткани в результате переломов.

Применение липосом позволяет оптимизировать концентрации активных веществ в составе геля, что позволяет добиваться максимального терапевтического эффекта, а также осуществлять транспорт бисфосфонатов в область определенных отделов позвоночника, трубчатых костей, суставы и ткани, окружающие порозные или деформированные кости.

Предлагаемая липосомальная композиция позволяет эффективно использовать свойства алендроната натрия либо других бисфосфонатов, применять дополнительные активные вещества, а также устранять дефицит фосфолипидов в местах нанесения геля.

Способ доставки алендроната натрия к местам костной резорбции заключается в нанесении определенного объема липосомального геля с бисфосфонатами на кожу в области дефектов костной ткани, компрессионных переломов позвоночника и шейки бедра, либо над местом репарации костной ткани при терапии переломов или остеопластике.

Способ получения композиции осуществляют следующим образом. Сначала диспергируют вводимые компоненты фармацевтической композиции, указанной выше рецептуре. Полученную взвесь липосом с инкорпорированным алендронатом натрия, стабилизируют гелеобразователем, вводят пластификатор глицерин и консерванты.

Технологический процесс представлен следующим образом.

1. Подготовка ингредиентов.

1.1. Растворение полимера.

1.2. Получение смеси глицерина с консервантом.

1.3. Перемешивание вспомогательных компонентов: лецитин яичный, масла оливковое, касторовое, эфирное масло сосны, витамины Е, Д, F.

2. Смешивание гидрофильной и гидрофобной фаз.

Смешивание проводят в высокоскоростном режиме гомогенизатора при комнатной температуре. В готовую взвесь липидных везикул, полученных методом нейтрализации, добавляют активный компонент. Гомогенизацию проводят при максимальном режиме оборотов мешалки в течение 5-10 мин. Затем добавляют консервирующий комплекс и перемешивают массу при контроле рН=6,9-7,4.

Весь процесс можно проводить на установке типа ПГР-2 с генератором гидроакустических колебаний или при наличии эффективного смесителя-гомогенизатора для получения липосом можно использовать метод ультразвуковой обработки или метод экструзии через мембранные фильтры.

Размер и елейность липосом контролируется методом электронного микроскопирования или методом спектрофотометрии.

Клинические и другие испытания.

Эффективность и безопасность гелевой формы бисфосфонатов испытывали на добровольцах.

Клинические испытания фармкомпозиции проводили на 62 добровольцах, женщинах и мужчин, различной возрастной категории: от 32 до 75 лет, с различным состоянием костной ткани. Срок клинических исследований составлял не менее шести месяцев. Клинический статус пробантов оценивался с частотой наблюдения один раз в месяц по сравнению с контролем (известные средства и способы профилактики и лечения костной резорбции).

На первом этапе, до начала клинической апробации, всем пациентам ставили накожные аллергические пробы с экспериментальным гелем. Ни в одном случае признаков раздражения кожи, а также аллергических реакций местного или общего характера не наблюдали.

Специалистами, проводившими клинические испытания, а также самими испытуемыми было отмечено, что средство удобно в практическом применении, в том числе и при массаже.

Больная Б., возраст 53 года, остеопороз на фоне иммунопатии, постоянные ноющие боли в трубчатых костях. Применение геля с алендронатом натрия существенно облегчило состояние больной через 1,5 месяца лечения: подвижность в суставах увеличилась, уменьшились отеки и боли.

Больной Г., 66 лет, диагноз: артроз коленного сустава справа.

Применение геля с алендронатом натрия в течение трех месяцев, значительно улучшило состояние пациента: зарегистрировано уменьшение болевого синдрома, снижение отека, увеличение плотности костной ткани при денситометрии.

Больная А., возраст 55 лет, диагноз: остеопороз в постменопаузальном периоде. Для облегчения состояния был назначен гель с алендронатом натрия, накожные аппликации выполнялись пациентке ежедневно в течение трех месяцев.

При контрольном обследовании пациентки через три месяца отмечены позитивные изменения на денситограмме, увеличение объема движений в коленном и тазобедренном суставах, повышение толерантности к нагрузкам.

Исследование фармакинетики липосомальной фармкомпозиции с алендронатом натрия in vivo проводили на базе ГУ НИИ фармакологии РАМН им. В.В.Закусова с помощью радиоизотопного метода на 152 беспородных белых крысах массой 180-220 г. Меченый тритием алендронат натрия с удельной радиоактивностью 30 мкКи/мг в дозе 1 мг использовали для введения внутрь и нанесения на кожу в виде геля, в составе которого алендронат натрия с радиоактивной меткой находился в липосомах.

На Фиг.1 показаны кинетические кривые концентраций алендроната натрия в плазме экспериментальных белых крыс после его введения внутрь, однократного и пятикратного нанесения на кожу внутренней поверхности бедра в составе липосомального геля.

Содержание меченых продуктов определяли в плазме, мышечной и костной тканях крыс, моче и фекалиях. Пробы анализировали через 2, 4, 8, 12, 24, 48 и 72 часа после введения препарата внутрь и накожной аппликации геля на эпилированную внутреннюю поверхность бедра лабораторных животных.

На Фиг.2 представлены кинетические кривые концентраций алендроната натрия в плазме белых крыс, мышечной ткани бедра и бедренных костях после пятикратного накожного нанесения алендроната натрия в составе липосомального геля в области внутренней поверхности бедра крыс в дозе 1 мг (4,80±0,34 мг/кг).

В результате экспериментов было установлено:

- предлагаемая композиция относится к «долгоживущим» и определяется в организме крыс в течение 72 часов,

- относительная биодоступность алендроната натрия после его пятикратного нанесения на кожу крыс в составе геля в 2,63 раза выше по сравнению с однократным нанесением и в 1,46 раза выше по сравнению с введением препарата внутрь,

- накожное нанесение алендроната натрия в лекарственной форме геля приводит к двукратному увеличению периода полуэлиминации препарата по сравнению с пероральным его введением.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция в лекарственной форме геля для профилактики и лечения остеопороза и других состояний, связанных с необходимостью репарации костной ткани, включающая в качестве активного компонента бисфосфонат, отличающаяся тем, что бисфосфонат инкорпорирован в фосфолипидные везикулы, сформированные из липидной и гидрофильной фаз, включающих компоненты в следующем соотношении компонентов, мас.%:

бисфосфонат0,01-2,0
лецитин яичный1,0-6,0
эфирное масло сосны 0,05-0,2
камфорное масло 0,01-1,0
оливковое масло 0,01-5,0
витамин Е 0,01-0,15
витамин Д 0,01-0,2
витамин F 0,2-0,4
карбопол 0,4-0,6
NaOH 0,42
глицерин 2,0-4,0
нипагин 0,3
нипазол0,1
вода остальное

2. Фармацевтическая композиция в лекарственной форме геля по п.1, отличающаяся тем, что бисфосфонат выбранный из группы: алендронат, ризедронат, этидронат, клодронат, памидронат.

3. Фармацевтическая композиция в лекарственной форме геля по п.1, отличающаяся тем, что размеры фосфолипидных везикул, включающих бисфосфонат, находятся в диапазоне от 50 до 250 нм.

4. Способ лечения резорбции костной ткани различной этиологии, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию в лекарственной форме геля по п.1 апплицируют накожно в местах диагностированной резорбции или деструкции костной ткани.

5. Способ лечения остеопорозов у пациентов с патологией органов желудочно-кишечного тракта, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию в лекарственной форме геля по п.1 апплицируют трансдермально.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2325165

patent-2325165.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/663 соединения, содержащие два или более остатка фосфорных кислот или их эфиры, например хлодроновая кислота, памидроновая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/663:
способ сопроводительного лечения при эндопротезировании крупных суставов -  патент 2527159 (27.08.2014)
способ профилактики скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в плоские и смешанные кости -  патент 2519120 (10.06.2014)
тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфонат, обладающий противоопухолевой активностью -  патент 2506085 (10.02.2014)
способ лечения скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в длинные трубчатые кости -  патент 2505299 (27.01.2014)
фармацевтическая композиция с длительным постепенным высвобождением, содержащая водную суспензию бисфосфоната -  патент 2453316 (20.06.2012)
твердая пероральная лекарственная форма, содержащая усилитель -  патент 2437662 (27.12.2011)
способ лечения больных остеоартрозом -  патент 2421190 (20.06.2011)
фармацевтическая композиция для лечения остеоартрита, содержащая клодроновую кислоту и гиалуроновую кислоту -  патент 2414908 (27.03.2011)
комбинация, содержащая n-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид и lhrh-аналог и/или бифосфонат -  патент 2398588 (10.09.2010)
способ лечения асептического некроза головки бедренной кости -  патент 2392942 (27.06.2010)

Класс A61K9/06 мази; основы для них

Патенты РФ в классе A61K9/06:
мазь доктора рустамова -  патент 2527335 (27.08.2014)
мазь с витамином а, восстанавливающая кожу и препятствующая ее избыточному ороговению -  патент 2527333 (27.08.2014)
эмульсия "масло-в-воде" мометазона и пропиленгликоля -  патент 2526911 (27.08.2014)
композиции, включающие по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты, бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент, способы их получения и их применения -  патент 2526905 (27.08.2014)
гемостатическая противоожоговая ранозаживляющая композиция -  патент 2526183 (20.08.2014)
стабилизированная композиция для лечения псориаза -  патент 2526162 (20.08.2014)
мазь для лечения ожогов, фолликулита, фурункулеза, васкулита и заживления ран -  патент 2526152 (20.08.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
способ приготовления противовоспалительной ветеринарной мази -  патент 2524643 (27.07.2014)
лекарственное средство для лечения туберкулеза -  патент 2523792 (27.07.2014)

Класс A61K9/127 липосомы

Патенты РФ в классе A61K9/127:
стабилизатор липосомальных суспензий и способ его получения -  патент 2529179 (27.09.2014)
носитель лекарственного средства, обеспечивающий контрастное усиление при мрт -  патент 2528104 (10.09.2014)
липосомы иринотекана или его солей, способ их получения -  патент 2526114 (20.08.2014)
композиция, содержащая везикулы, и способ ее получения -  патент 2517710 (27.05.2014)
липосомальная композиция и способ ее получения -  патент 2516893 (20.05.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая фермент дезоксирибонуклеазу и/или рибонуклеазу и липосомы, для местного применения -  патент 2504361 (20.01.2014)
способ получения магниточувствительного липидного композита -  патент 2502505 (27.12.2013)
способ получения липосомально-иммунопероксидазного конъюгата -  патент 2500813 (10.12.2013)
новые термочувствительные липосомы, содержащие терапевтические агенты -  патент 2497499 (10.11.2013)
липосомальный фармацевтический препарат и способ его изготовления -  патент 2494729 (10.10.2013)

Класс A61P19/08 для лечения заболеваний костей, например рахита, болезни Педжета

Патенты РФ в классе A61P19/08:
комбинированные препараты с антагонистом цитокина и кортикостероидом -  патент 2526161 (20.08.2014)
способ регенерации костной ткани в эксперименте -  патент 2521344 (27.06.2014)
способ пластики костных дефектов -  патент 2517563 (27.05.2014)
способ хирургического лечения несросшихся переломов и ложных суставов трубчатых костей при наличии дефицита мягких тканей в проекции несросшихся переломов и ложных суставов -  патент 2515146 (10.05.2014)
способы скрининга с применением g-белок сопряженных рецепторов и родственных композиций -  патент 2506274 (10.02.2014)
биосовместимый биодеградируемый пористый композиционный материал и способ его получения -  патент 2471824 (10.01.2013)
1-цианоциклопропильные производные в качестве ингибиторов катепсина к -  патент 2470023 (20.12.2012)
способ лечения рака костей -  патент 2468796 (10.12.2012)
тетрагидрофуро(3,2-b)пиррол-3-оны в качестве ингибиторов катепсина к -  патент 2456290 (20.07.2012)
фармацевтическая композиция с длительным постепенным высвобождением, содержащая водную суспензию бисфосфоната -  патент 2453316 (20.06.2012)

Класс A61P19/10 остеопороза

Патенты РФ в классе A61P19/10:
2-пиридилзамещенные имидазолы в качесиве терапевтических ингибиторов alk5 и/или alk4 -  патент 2518069 (10.06.2014)
способ получения костного минерального компонента и костный минеральный компонент для замещения и восстановления дефектов костной ткани -  патент 2517037 (27.05.2014)
фармацевтические композиции на основе ипидакрина и их применение для лечения и профилактики нарушений целостности кости -  патент 2512743 (10.04.2014)
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
способ профилактики и лечения остеопороза и переломов костей и препарат для профилактики и лечения остеопороза и переломов костей -  патент 2498811 (20.11.2013)
способ и препарат для профилактики и лечения атипичного остеопороза с нормальной или повышенной минерализацией костной ткани с наличием полостных образований в трабекулярных отделах костей (и ему близких состояниях при избыточной массе и метаболическом синдроме) -  патент 2497533 (10.11.2013)
новые соединения со спирохиральной углеродной основой, способы их получения и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения -  патент 2492173 (10.09.2013)
новые имидазолидиновые соединения как модуляторы андрогенных рецепторов -  патент 2488584 (27.07.2013)
способ увеличения минеральной плотности костной ткани -  патент 2481815 (20.05.2013)
антитело, направленное на белок siglec-15, связанный с остеокластами -  патент 2475499 (20.02.2013)

Наверх