производные бензотиазола, характеризующиеся агонистической активностью к бета-2-адренорецепторам

Формула изобретения

1. Соединение формулы I

в свободной форме или форме соли,

где X означает -R¹-Ar-R² или -R ^a-Y;

Ar означает фенилен, необязательно замещенный группой из ряда: галоген, гидрокси, C₁-С ₁₀алкил, C₁-С₁₀ алкокси, фенил, C₁-С₁₀ алкокси, замещенный фенильной группой или фенил, замещенный C ₁-С₁₀алкоксигруппой;

R ¹ и R² присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и либо R¹ означает C₁-С₁₀алкилен, a R² означает водород, C ₁-С₁₀алкил или галоген,

R ^a означает связь или C₁-С ₁₀алкилен, необязательно замещенный группой из ряда: гидрокси, C₁-С₁₀алкокси, C ₆-С₁₀арил или C₇ -С₁₄аралкил; и

Y означает C ₁-С₁₀алкил, или C ₂-С₁₀алкинил, необязательно замещенный гидроксигруппой,

C₃-С ₁₀циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольных колец и необязательно замещенный группой из ряда: C₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀алкокси, C ₃-С₁₀циклоалкил, C ₇-С₁₄аралкил, C₇ -С₁₄аралкилокси или С₆ -С₁₀арил, где группы C₇ -С₁₄аралкил, C₇-С ₁₄аралкилокси или C₆-С ₁₀арил необязательно замещены группой из ряда: галоген, C₁-С₁₀алкил, C ₁-С₁₀алкокси;

C ₆-С₁₀арил, необязательно замещенный группой из ряда: галоген, гидрокси, C₁-С ₁₀алкил, C₁-С₁₀ алкокси, C₁-С₁₀галогеналкил, фенокси, C₁-С₁₀алкилтио, C₆-С₁₀арил, 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один атом азота;

фенокси, необязательно замещенный C ₁-С₁₀алкоксигруппой;

5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один или два атома азота или кислорода, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено группой из ряда: C₁ -С₁₀алкил, C₆-С ₁₀арил, C₇-С₁₄ аралкил, C₁-С₁₀алкоксикарбонил или 5-7-членный гетероциклил(C₁-С ₁₀)алкил, содержащий в цикле один атом азота;

-NR ^dR^e, где R^d означает водород или C₁-С ₁₀алкил, a R^e означает C ₁-С₁₀алкил, или R ^e означает C₆-С₁₀ арил, или R^e означает 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один атом азота или серы, при этом кольцо необязательно замещено галогензамещенной фенильной группой или R^e означает C₆ -С₁₀арилсульфонил, необязательно замещенный группами C₁-С₁₀алкиламино или ди(C₁-С₁₀алкил)амино;

-SR^f, где R^f означает C₆-С₁₀арил или C ₇-С₁₄аралкил, необязательно замещенный группой из ряда: галоген или C₁-С ₁₀галогеналкил; или

-CONHR^g , где R^g означает C₆ -С₁₀арил,

при условии, что если R ^a означает связь, то Y не означает C₁ -С₅алкил.

2. Соединение по п.1, где

X означает -R¹-Ar-R² или R^a-Y;

Ar означает фенилен, необязательно замещенный группой галоген, C₁-С ₁₀алкил, C₁-С₁₀ алкокси или C₁-С₁₀ алкокси, замещенный фенилом;

R¹ и R² присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и R¹ означает C ₁-С₁₀алкилен, a R ² означает водород,

R^a означает связь или C₁-С₁₀алкилен, необязательно замещенный группами гидрокси, C ₆-С₁₀арил или C₇ -С₁₄аралкил; и

Y означает C ₁-С₁₀алкил или C₂ -С₁₀алкинил; C₃-С ₁₀циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами C₁-С₁₀алкил, C ₃-С₁₀циклоалкил, C ₇-С₁₄аралкил, C₇ -С₁₄аралкилокси, необязательно замещенный галогеном или группой C₆-С ₁₀арил, необязательно замещенной C₁ -С₁₀алкилом или C₁ -С₁₀алкокси;

C₆ -С₁₀арил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, C₁-С ₁₀алкил, фенокси, C₁-С ₁₀алкилтио, C₆-С₁₀ арил, 5-6-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим один атом азота, фенокси, необязательно замещенный группой C ₁-С₁₀алкокси;

5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атом азота или кислорода, причем указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено группами C₁-С₁₀алкил, C ₆-С₁₀арил, C₇ -С₁₄аралкил, C₁-С ₁₀алкоксикарбонил или 5-7-членным гетероциклил(C ₁-С₁₀)алкил;

-NR ^dR^e, где R^d означает водород или C₁-С ₁₀алкил, a R^e означает C ₁-С₁₀алкил, или R ^e означает 5-6-членный гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один атом азота, при этом кольцо необязательно замещено группой фенил, замещенной галогеном, или R^e означает C₆-С₁₀арилсульфонил, необязательно замещенный группой ди(C₁-С ₁₀алкил)амино;

-SR^f, где R ^f означает C₆-С₁₀ арил или C₆-С₁₄аралкил, необязательно замещенный галогеном или C₁ -С₁₀галогеналкилом; или

-CONHR ^s, где R^g означает C ₆-С₁₀арил.

3. Соединение по п.2, где

X означает -R¹-Ar-R ² или -R^a-Y;

Ar означает фенилен, необязательно замещенный группами галоген, С₁ -С₄алкил, C₁-С ₄алкокси или С₁-С ₄алкокси, замещенный фенилом;

R¹ и R² присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и R¹ означает C ₁-С₄алкилен, a R² означает водород,

R^a означает связь или С₁-С₄алкилен, необязательно замещенный группами гидрокси, C ₆-С₈арил или C₇ -С₁₀аралкил; и

Y означает С ₁-С₄алкил, C₂ -С₄алкинил;

C₃ -С₆-циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами C₁-С₆алкил, C₃-С₆циклоалкил, C₇-С₁₀аралкил, С ₇-С₁₀аралкилокси, необязательно замещенный группами галоген или C₆-С ₈арилом, необязательно замещенным группами С ₁-С₄алкил или С₁ -С₄алкокси;

С₆ -С₈арил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, С₁-С ₄алкил, фенокси, С₁-С ₄алкилтио, С₆-С₈ арил, 5-6-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим один атом азота,

фенокси, необязательно замещенный C ₁-С₄алкоксигруппой;

5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома азота или кислорода, причем указаное гетероциклическое кольцо необязательно замещено группами С₁-С₄ алкил, C₆-С₈арил, C₇-С₁₀аралкил, С ₁-С₄алкоксикарбонил или 5-7-членный гетероциклил(С₁-С₄ )алкил;

-NR^dR^e , где R^d означает водород или С ₁-С₄алкил, a R^e означает C₁-С₄алкил, или R^e означает 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один атом азота или серы, при этом кольцо необязательно замещено группой фенил, замещенной галогеном, или R^e означает C₆ -С₈-арилсульфонил, необязательно замещенный группой ди(С₁-С₄алкил)амино;

-SR^f, где R^f означает С₆-С₈арил или C ₇-С₁₀аралкил, необязательно замещенный группами галоген или С₁-С ₄галогеналкил; или -CONHR^g где R ^g означает С₆-С₈ арил.

4. Соединение по п.1 в свободной форме или в форме соли, где

X означает -R¹-Ar-R ² или -R^a-Y;

Ar означает фенилен, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, C ₁-С₁₀алкил, C₁ -С₁₀алкокси, фенил, C₁ -С₁₀алкокси, замещенный фенилом, или фенил, замещенный группой C₁-С ₁₀алкокси;

R¹ и R ² присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и R¹ означает C₁ -С₁₀алкилен, a R² означает водород, C₁-С ₁₀алкил или галоген,

R^a означает связь или группу C₁-С₁₀ алкилен, необязательно замещенную группами гидрокси, C ₁-С₁₀алкокси, C₆ -С₁₀арил или C₇-С ₁₄аралкил; и

Y означает C₁-С ₁₀алкил или C₂-С₁₀ -алкинил, необязательно замещенный гидроксигруппой,

C ₃-С₁₀циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами C₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀алкокси, C ₃-С₁₀циклоалкил, С ₇-С₁₄аралкил, C₇ -С₁₄аралкилокси или С₆ -С₁₀арил, необязательно замещенный группами галоген, C₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀алкокси;

C₆-С₁₀арил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, C₁ -С₁₀алкил, C₁-С ₁₀алкокси, C₁-С₁₀ галогеналкил, фенокси, C₁-С ₁₀алкилтио, C₆-С₁₀ арил, 5-6-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим один атом азота,

фенокси, необязательно замещенный C ₁-С₁₀алкоксигруппой;

5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один или два атом азота или кислорода, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено группами C₁-С ₁₀алкил, C₆-С₁₀ арил, C₇-С₁₄аралкил, C₁-С₁₀алкоксикарбонил или 5-7-членный гетероциклил(C₁-С ₁₀)алкил;

-NR^dR ^e, где R^d означает водород или C ₁-С₁₀алкил, a R^e означает C₁-С₁₀алкил, или R^e означает C₆ -С₁₀арил или R^e означает 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один атом азота или серы, при этом кольцо необязательно замещено группой фенил, замещенной галогеном, или R^e означает C₆-С₁₀арилсульфонил, необязательно замещенный группой C₁-С ₁₀алкиламино или ди(C₁-С ₁₄алкил)амино;

-SR^f, где R ^f означает C₆-С₁₀ арил или C₇-С₁₄аралкил, необязательно замещенный группами галоген или C ₁-С₁₀галогеналкил; или

-CONHR ^g, где R^g означает C ₆-С₁₀арил.

5. Соединение по п.4, где

X означает -R¹-Ar-R ² или -R^a-Y;

Ar означает фенилен, необязательно замещенный группами галоген, C₁ -С₁₀алкил, C₁-С ₁₀алкокси или C₁-С ₁₀алкокси, замещенный фенилом;

R¹ и R² присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и R¹ означает C ₁-С₁₀алкилен, a R ² означает водород,

R^a означает связь или группу C₁-С₁₀ алкилен, необязательно замещенный группами гидрокси, C ₆-С₁₀арил или С₇ -С₁₄аралкил; и

Y означает C ₁-С₁₀алкил или C₂ -С₁₀алкинил;

C₃ -С₁₀циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами C₁-С₁₀алкил, C₃-С₁₀циклоалкил, C₇-С₁₄аралкил, C ₇-С₁₄аралкилокси или C ₆-С₁₀арил;

C ₆-С₁₀арил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, C₁-С ₁₀алкил, фенокси, C₁-С ₁₀алкилтио, C₆-С₁₀ арил, 5-6-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим один атом азота,

фенокси, необязательно замещенный группой C₁-С₁₀алкокси;

5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее по крайней мере один атом азота или кислорода, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено группами C₁ -С₁₀алкил, C₆-С ₁₀арил, С₇-С₁₄ аралкил, C₁-С₁₀алкоксикарбонил или 5-7-членный гетероциклил(C₁-С ₁₀)алкил;

-NR^dR ^e, где R^d означает водород или C ₁-С₁₀алкил, a R^e означает C₁-С₁₀алкил, или R^e означает 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один атом азота, при этом кольцо необязательно замещено группой фенил, замещенной галогеном, или R ^e означает C₆-С₁₀ арилсульфонил, необязательно замещенный группой ди(C ₁-С₁₀алкил)амино;

-SR ^f, где R^f означает C ₆-С₁₀арил или C₇ -С₁₄аралкил, необязательно замещенный группами галоген или C₁-С₁₀ галогеналкил; или -CONHR^g, где R ^g означает C₆-С₁₀ арил.

6. Соединение по п.4, где

X означает -R ¹-Ar-R² или -R^a -Y;

Ar означает фенилен, необязательно замещенный группами галоген, C₁-С₄алкил, C₁-С₄алкокси или С₁-С₄алкокси, замещенный фенилом;

R¹ и R² присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и

R¹ означает С₁ -С₄алкилен, a R² означает водород,

R^a означает связь или группу С₁-С₄алкилен, необязательно замещенный группами гидрокси, C ₆-С₈арил или C₇ -С₁₀аралкил; и

Y означает С ₁-С₄алкил или С₂ -С₄алкинил;

C₃ -С₆циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами С₁-С₄алкил, C₃-С₆циклоалкил, C₇-С₁₀аралкил, C ₇-С₁₀аралкилокси или С ₆-С₈арил;

C ₆-С₈арил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, С₁-С ₄алкил, фенокси, С₁-С ₄алкилтио, C₆-С₈ арил, 5-6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим один атом азота,

фенокси, необязательно замещенный группой С ₁-С₄алкокси;

5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее по крайней мере один атом азота или кислорода, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено группами С₁-С₄алкил, C₆-С₈арил, C ₇-С₁₀аралкил, С₁ -С₄алкоксикарбонил или 5-7-членный гетероциклил(С ₁-С₄)алкил;

-NR ^dR^e, где R^d означает водород или С₁-С ₄алкил, a R^e означает С ₁-С₄алкил, или R^e означает 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один атом азота или серы, при этом кольцо необязательно замещено группой фенил, замещенной галогеном, или R ^e означает С₆-С₈ арилсульфонил, необязательно замещенный группой ди(С ₁-С₄алкил)амино;

-SR ^f, где R^f означает С ₆-С₈арил или C₇ -С₁₀аралкил, необязательно замещенный группами галоген или С₁-С₄ галогеналкил; или -CONHR^g, где R ^g означает С₆-С₈ арил.

7. Соединение по п.1 формулы II

в свободной форме или в форме соли, где

Ar означает фенилен, необязательно замещенный одним или более заместителями, которые выбирают из группы, включающей галоген, C ₁-С₈алкил, C₁ -С₈алкокси, C₁-С ₈алкокси, замещенный фенилом или фенил, замещенный группой C₁-С₈алкокси,

R¹ и R² присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и

R ¹ означает C₁-С₈ алкилен, a R² означает водород, C ₁-С₈алкил или галоген.

8. Соединение по п.7 формулы III

в свободной форме или форме соли,

где R ¹ означает C₁-С₄ алкилен, a R² означает водород, R ³ и R⁶ каждый означает водород, R ⁴ означает водород, С₁-С ₄алкил, С₁-С₄ алкокси или С₁-С₄ алкокси, замещенный фенилом, a R⁵ означает водород или С₁-С₄ алкил.

9. Соединение формулы I по п.1, представляющее собой

4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-{2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этиламино}этил)-3Н-бензотиазол-2-он,

4-гидрокси-7-[1-гидрокси-2-(индан-2-иламино)этил]-3Н-бензотиазол-2-он,

4-гидрокси-7-{1-гидрокси-2-[(R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтиламино]этил}-3Н-бензотиазол-2-он,

4-гидрокси-7-{1-гидрокси-2-[2-(4-изобутилфенил)этиламино]этил}-ЗН-бензотиазол-2-он,

4-гидрокси-7-{1-гидрокси-2-[2-(4-пропилфенил)этиламино]этил}-3Н-бензотиазол-2-он,

гидрохлорид 4-гидрокси-7-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(4-пропилфенил)этиламино]этил}-3Н-бензотиазол-2-она,

гидрохлорид 4-гидрокси-7-{(S)-1-гидрокси-2-[2-(4-пропилфенил)этиламино]этил}-3Н-бензотиазол-2-она,

7-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он,

гидрохлорид 4-гидрокси-7-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(3-пропилфенил)этиламино]этил}-3Н-бензотиазол-2-она,

трифторацетат 7-{(R)-2-[2-(4-этокси-3-метоксифенил)этиламино]-1-гидроксиэтил}-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-она,

7-[(R)-2-(1,1-диметил-2-фенилэтиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он,

7-{(R)-2-[2-(3,4-диэтилфенил)этиламино)-1-гидроксиэтил}-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он,

формиат 4-гидрокси-7-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)этиламино]этил}-3Н-бензотиазол-2-она,

7-[(R)-2-((1S,2S)-2-бензилоксициклопентиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он,

7-[(R)-2-((1S,2R)-2-бензилоксициклопентиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он.

10. Соединение по любому из пп.1-9, предназначенное для использования в качестве фармацевтического средства, обладающего агонистической активностью в отношении бета-2-адренорецепторов.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении бета-2-адренорецепторов, включающая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-9, необязательно в смеси с фармацевтически приемлемыми разбавителем или носителем.

12. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения состояния, которое можно предотвратить или снизить интенсивность симптомов при активации ₂-адренорецептора.

13. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения лекарственного средства, обладающего агонистической активностью в отношении бета-2-адренорецепторов, предназначенного для лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей.

14. Способ получения соединения формулы I по п.1, согласно которому в соединении формулы IV

где X имеет значение, указанное в п.1, a R ⁷ означает защитную группу,

отщепляют защитную группу R⁷, заменяя ее на водород, и выделяют соединение формулы I в свободной форме или в форме соли.

15. Способ получения соединения формулы I по п.1, согласно которому в соединении формулы V

где X и R⁷ имеют значения, указанные в п.1, и R⁸ и R ⁹ каждый независимо означает защитную группу, отщепляют защитные группы R⁸ и R⁹ , заменяя их на водород, и выделяют соединение формулы I в свободной форме или в форме соли.

Приоритет по пунктам:

09.08.2002 по пп.1-15;

10.09.2002 по пп.1-15.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.