ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Композиции, содержащие пиперациллин и тазобактам, применимые для инъекции (патент РФ № 2322980)

Классы МПК:A61K31/4192 ....1,2,3-триазолы
A61K31/403 ....конденсированные с карбоциклическими кольцами, например карбазол
A61K31/495 ...содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин
A61K31/43 ......соединения,содержащие 4-тио-1-азабицикло[3.2.0] гептановые циклические системы, т.е.соединения, содержащие циклическую систему формулы , например пенициллины, пенемы
A61K47/18 ...амины; четвертичные аммониевые соединения
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):УАЙТ ХОЛДИНГЗ КОРПОРЕЙШН (US)
Приоритеты:
подача заявки:
06.04.2004
начало действия патента:
06.04.2004
публикация патента:

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается фармацевтической композиции для лечения или контроля бактериальных инфекций путем парентерального введения, содержащей эффективные количества (а) пиперациллина или его фармацевтически приемлемой соли, (b) тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и (с) по меньшей мере один хелатообразующий агент, выбранный из группы, состоящей из этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA), гидроксиэтилендиаминтриуксусной кислоты (HEDTA), нитрилотриуксусной кислоты (NTA), O,O'-бис-(2-аминоэтил)этиленгликоль-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (EGTA), транс-1,2-диаминоциклогексан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (CyDTA) и их фармацевтически приемлемых солей. Также предложен способ изготовления подлежащей разбавлению фармацевтической композиции. Использование хелатообразующего агента в комбинации пиперациллин/тазобактам позволяет ингибировать образование частиц при ее смешении с аминогликозидными антибиотиками. 6 н. и 56 з.п. ф-лы, 1 табл.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим пиперациллин (обычно в форме натриевой соли пиперациллина) и тазобактам (обычно в форме натриевой соли тазобактама) и коммерчески доступные в виде препарата зосин (Zosyn®). Такие композиции применяются в качестве антибиотиков для внутривенного введения пациентам, госпитализированным с опасными инфекциями. В США и некоторых странах, таких как Индия, они коммерчески доступны под зарегистрированным товарным знаком Zosyn® (зосин) и в других странах под зарегистрированной торговой маркой Tazocin (Тазоцин). Название «зосин» (Zosyn®) относится к продуктам, продаваемым в США под зарегистрированным товарным знаком Zosyn® (зосин). В частности, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, дополнительно включающей в качестве хелатообразующего агента аминокарбоновую кислоту, например, этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA) или ее фармацевтически приемлемую соль, необязательно буфер, наиболее предпочтительно цитрат, и необязательно аминогликозид. Описанные фармацевтические композиции обычно имеют повышенную устойчивость к образованию частиц в растворах, предназначенных для парентерального введения, и повышенную совместимость in vitro с аминогликозидами.

Уровень техники

Зосин (Zosyn® ) представляет собой имеющийся в продаже продукт, относящийся к антибиотикам, содержащий натриевую соль пиперациллина и натриевую соль тазобактама. Продукт описан в патенте США №4562073. В патентах США №№4477452 и 4534977 описана лиофилизованная форма пиперациллина.

Зосин (Zosyn®) представляет собой антибиотик, который применяется для лечения инфекций, от умеренных до тяжелых, вызванных резистентными по отношению к пиперациллину и чувствительными к пиперациллину/тазобактаму штаммами микроорганизмов, продуцирующими бета-лактамазу, для таких состояний, как внутрибольничная пневмония, обусловленная золотистым стафилококком (Staphylococcus aureus); интраабдоминальные инфекции, особенно аппендицит (осложненный разрывом или абсцессом) и перитонит, обусловленный кишечной палочкой Escherichia coli, кожные инфекции и инфекции, действующие на структуру кожи, включая целлюлит, кожные абсцессы и инфекции ишемизированной/диабетической стопы, обусловленные золотистым стафилококком (Staphylococcus aureus); и гинекологические инфекции, особенно послеродовой эндометрит или воспалительное заболевание тазовой области, обусловленное кишечной палочкой (Escherichia coli). Тяжесть таких инфекций выдвигает на первый план необходимость легкодоступного и надежного лечения.

Пиперациллин представляет собой бета-лактамный антибиотик широкого спектра действия, который нестабилен по своей природе в растворе при комнатной температуре. Неблагоприятным фактором является то, что нестабильность в растворе при комнатной температуре дополнительно приводит к повышенному образованию частиц. Кроме того, пиперациллин уязвим в отношении бета-лактамазных ферментов. Тазобактам уменьшает уязвимость пиперациллина в отношении бактерий, продуцирующих бета-лактамазные ферменты. В основном, тазобактам перманентно инактивирует бета-лактамазы, давая возможность пиперациллиновому компоненту разрушать чувствительные к пиперациллину бактерии.

Полимикробные инфекции часто включают патогены, которые продуцируют бета-лактамазные ферменты. Такие ферменты обычно обуславливают резистентность в отношении пенициллинов и цефалоспоринов. Без лечения такие микробы будут размножаться и разрастаться, приводя к опасным или критическим последствиям для пациента.

Лекарственные средства создаются не только в виде эмульсий, суспензий или растворов, но также в виде лиофилизованных препаратов, предназначенных для восстановления перед применением. Лиофилизованные препараты являются преимущественно стабильными, могут храниться и легко восстанавливаться. К тому же лиофилизированные препараты можно сохранять стерильными и практически не содержащими нерастворимый материал. Однако, когда зосин (Zosyn®) подвергается восстановлению или замороженная упаковка подвергается разморозке, начинается образование вещества в виде частиц.

Зосин (Zosyn®) доступен в виде порошка (лиофилизованный продукт), который восстанавливают перед внутривенным введением путем добавления совместимого с восстановлением разбавителя.

Зосин (Zosyn®) также доступен в виде жидкого препарата, состоящего из предварительно приготовленной смеси, содержащей натриевую соль пиперациллина, натриевую соль тазобактама и цитрат натрия в качестве буфера. Такой препарат описан в патенте США №6207661. Такую жидкую, предварительно приготовленную смесь хранят в замороженном состоянии и затем после разморозки парентерально вводят пациенту, добавляя, если требуется, совместимый разбавитель. pH доводят приблизительно до 6,5 путем добавления цитрата в качестве буфера.

В больничных условиях к предварительно замороженным и размороженным или восстановленным препаратам необязательно можно добавлять аминогликозидные антибиотики; однако такой способ не обходится без недостатка в виде образования частиц.

Цинк, содержащийся в восстановленном лиофилизованном продукте или предварительно замороженном и размороженном продукте, необязательно в присутствии аминогликозидов промотирует образование частиц. Известно, что присутствие цинка в растворах для внутривенного вливания обусловлено пластиковыми контейнерами для хранения, мембранными разделительными элементами и трубками. Содержание цинка в IV-упаковках (для внутривенного вливания) может варьироваться от партии к партии, даже если упаковка изготовлена одним и тем же производителем. Обычно в больницах упаковки перед применением не анализируют, и, следовательно, будет отсутствовать информация о содержании цинка.

Частицы образуются по мере восстановления лиофилизованных препаратов и разморозки предварительно замороженных препаратов, которые готовят и хранят перед введением пациенту. Образование частиц увеличивается с увеличением времени между восстановлением или разморозкой и введением пациенту. Хранение после восстановления или разморозки также делает возможным образование нежелательных частиц. Нельзя не отметить, что присутствие частиц в растворе, особенно для внутривенных инъекций, может быть опасно. В частности, было показано, что развитие флебита при вливании может быть связано с присутствием в жидкостях, вводимых внутривенно, вещества в виде частиц (Remmington's Pharmaceutical Sciences, 18 издание, Mack Publishing, 1990, стр.1567).

Было установлено, что когда зосин применяется с совместимыми разбавителями, зосин (Zosyn®) стабилен в стеклянных и пластиковых контейнерах (таких как пластиковые шприцы, iv-упаковки и трубки для внутривенного вливания). Были проведены различные исследования стабильности зосина (Zosyn®). Например, в публикации Park TW и др., Am.J. Health Syst. Pharm, 1995; 52 (Sep 15); 2022-2024 исследовалась стабильность зосина (Zosyn®) в двух растворах для непрерывного перитонеального диализа в амбулаторных условиях (CAPD) при 3-х температурах путем добавления 200 мг/мл раствора натриевой соли пиперациллина и 25 мг/мл натриевой соли тазобактама в 2 л упаковки Dianeal PD-2 с 1,5% раствором декстрозы и 2 л упаковки Dianeal PD-2 с 4,25% раствором декстрозы, и хранения продуктов при 4, 23 или 37°C, соответственно. За все время исследования не наблюдалось выпадения осадка или изменения цвета. Было установлено, что пиперациллин и тазобактам оставались стабильными в 2-х CAPD-растворах в течение, по меньшей мере, одного дня, если хранились при 37°C, в течение 7 дней при 23°C и в течение 14 дней при 4°C. В публикации J.Clin.Pharm.Ther, 1994, 19 (Jun); 397-399 Mathew M. и др. с помощью описанного в литературе способа анализа высокоэффективной жидкостной хроматографией, указывающего на изменение стабильности, исследовали стабильность натриевой соли пиперациллина в присутствии натриевой соли тазобактама в 5%-ном растворе декстрозы и в присутствии обычных вспомогательных веществ, добавляемых к физиологическому раствору для внутривенного введения. Растворы хранили в пластиковых контейнерах при комнатной температуре и температуре холодильника. Во время исследования они оставались прозрачными. Растворы были стабильны в течение 2 дней при 25°C и в течение 28 дней при 5°C.

Полученные лекарственные средства для парентерального введения следует перед введением по возможности контролировать визуально для обнаружения вещества в виде частиц и изменения цвета. Несмотря на то, что существующие препараты зосина (Zosyn®), если они получены в соответствии с рекомендуемыми инструкциями производителя, имеют удовлетворительную степень прозрачности, желательно свести к минимуму образование частиц, которые наблюдаются в фармацевтических композициях после восстановления и разморозки.

Краткая сущность изобретения

Неожиданно было обнаружено, что включение в композицию хелатообразующего агента в виде аминокарбоновой кислоты, например, этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) или диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA), или ее подходящей соли может быть использовано для ингибирования образования частиц в композиции на основе тазобактама или пиперациллина.

Кроме того, было обнаружено, что для композиций на основе тазобактама и пиперациллина, содержащих хелатообразующий агент в виде аминокарбоновой кислоты, например, в виде этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) или диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA), или ее подходящую соль вместе с буфером, предпочтительно с цитратным буфером, наблюдается уменьшение образования частиц при смешивании с аминогликозидными антибиотиками.

Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции на основе предварительно приготовленной смеси пиперациллина или пиперациллина-тазобактама, которая предотвращает образование частиц, образующихся согласно прототипу, поддается заморозке и разморозке и применима для лечения или контроля бактериальных инфекций путем парентерального введения; композиция содержит эффективные количества (a) пиперациллина или его фармацевтически приемлемой соли (обычно в форме натриевой соли пиперациллина), (b) тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли (обычно в форме натриевой соли тазобактама), и хелатообразующего агента в виде аминокарбоновой кислоты, например, этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA), гидроксиэтилендиаминтриуксусной кислоты (HEDTA), нитрилотриуксусной кислоты (NTA), о,оКомпозиции, содержащие пиперациллин и тазобактам, применимые   для инъекции, патент № 2322980 -бис-(2-аминоэтил)этиленгликоль-N,N,NКомпозиции, содержащие пиперациллин и тазобактам, применимые   для инъекции, патент № 2322980 ,NКомпозиции, содержащие пиперациллин и тазобактам, применимые   для инъекции, патент № 2322980 -тетрауксусной кислоты (EGTA), транс-1,2-диаминоциклогексан-N,N,NКомпозиции, содержащие пиперациллин и тазобактам, применимые   для инъекции, патент № 2322980 ,NКомпозиции, содержащие пиперациллин и тазобактам, применимые   для инъекции, патент № 2322980 -тетрауксусной кислоты (CyDTA) или в виде их фармацевтически приемлемой соли (обычно в форме натриевой соли). Фармацевтическая композиция согласно изобретению может находиться (A) в форме порошка, который можно восстанавливать перед парентеральным введением путем добавления совместимого с восстановлением разбавителя, или (B) в форме, готовой для парентерального введения. Композиция согласно изобретению уменьшает образование частиц по сравнению с композициями, известными из предшествующего уровня техники.

Помимо пузырьков газа, частицы состоят из подвижных, случайным образом образующихся инородных веществ, которые нельзя определить количественно с помощью химического анализа из-за небольшого количества материала, который представляет собой его гетерогенную композицию.

При одном из вариантов осуществления настоящего изобретения эффективное количество тазобактама в форме натриевой соли тазобактама и пиперациллина в форме натриевой соли пиперациллина включено в буферный раствор, дополнительно включающий в себя эффективное количество хелатообразующего агента в виде аминокарбоновой кислоты согласно изобретению. Показатель pH при таком варианте осуществления можно поддерживать в диапазоне приблизительно от 6,0 до 7,5 pH, и, следовательно, стабильность раствора можно поддерживать путем образования буферного раствора, например, с помощью эффективного количества цитрата.

Хелатообразующие агенты в виде аминокарбоновой кислоты согласно изобретению включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA) и ее соль. Предпочтительно, если этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA) представляет собой динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (USP), где USP означает Фармакопею Соединенных Штатов Америки.

При еще одном варианте осуществления изобретения любую композицию согласно предыдущим вариантам осуществления можно изготовить в виде физиологически изоосмотической (иначе называемой изосмотической, изотонической) композиции путем добавления водосодержащей или безводной декстрозы.

При предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения описанные здесь фармацевтические композиции необязательно дополнительно включают в себя аминогликозиды.

Данное изобретение включает твердую лиофилизованную композицию, подходящую для создания жидкости, применимой для лечения бактериальных инфекций у млекопитающих, которая в большинстве случаев при восстановлении дает пониженное образование частиц.

Данное изобретение также включает водный раствор восстановленной лиофилизованной композиции, применимый для лечения бактериальных инфекций у животных.

Данное изобретение также включает в себя способ изготовления лиофилизованной композиции и других композиций согласно изобретению. Изобретение относится к способу производства фармацевтической композиции, применимой для лечения и контроля бактериальных инфекций, предпочтительно путем парентерального введения, фармацевтической композиции в форме порошка, который можно восстанавливать путем добавления совместимого с восстановлением разбавителя перед парентеральным введением, или в форме замороженной композиции, адаптированной для разморозки, и если требуется, путем разбавления совместимым разбавителем перед парентеральным введением; к способу, который включает в себя заморозку или сублимационную сушку раствора, содержащего эффективные количества (a) пиперациллина или его фармацевтически приемлемой соли, (b) тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли, хелатообразующего агента в виде аминокарбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и необязательно буфер, наиболее предпочтительно цитрат, и необязательно включающего аминогликозидный антибиотик, в водном носителе.

Данное изобретение также включает способ лечения бактериальных инфекций у млекопитающих с помощью композиции согласно изобретению.

Данное изобретение, кроме того, включает усовершенствованный способ лечения бактериальных инфекций у животных с помощью размороженной композиции согласно изобретению.

Данное изобретение также включает в себя порошок (лиофилизованную композицию), растворяемый в водной среде в IV-упаковке или флаконе в стандартной дозе, при концентрации, подходящей для внутривенного введения млекопитающему при лечении бактериальных инфекций.

Данное изобретение дополнительно включает лиофилизованную композицию, содержащуюся в герметичном контейнере с концентратом для приготовления доз.

Дополнительный аспект данного изобретения относится к способу получения лиофилизованной композиции и способу получения жидкой композиции, поддающейся заморозке и разморозке.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения преодолевают недостатки фармацевтических композиций, известных в данной области. В частности, с помощью настоящего изобретения решается задача уменьшения образования частиц в фармацевтических композициях после восстановления и разморозки. Фармацевтические композиции согласно изобретению, которые необязательно могут включать аминогликозид, также преимущественно имеют пониженное образование частиц.

Другие преимущества и аспекты настоящего изобретения будут очевидны после ознакомления со следующим подробным описанием изобретения.

Описание предпочтительных вариантов осуществления

Композиции согласно настоящему изобретению обладают рядом преимуществ по сравнению с другими лекарственными формами для введения пиперациллина и пиперациллина-тазобактама. Например, раствор для инфузии, который получают либо восстановлением лиофилизованной, либо замороженной и размороженной лекарственной формы, полученной путем предварительного приготовления смеси, может показывать уменьшение как количества частиц, так и скорости их образования. Ингибирования образования частиц можно достичь путем получения буферных растворов фармацевтических композиций изобретения с буфером, например, цитратом, для поддержания подходящего pH в диапазоне приблизительно от 6,0 до приблизительно 7,5, и с помощью дополнительного добавления хелатообразующего агента в виде аминокарбоновой кислоты или ее соли. Предпочтительный pH равен приблизительно 6,5. Как показано в таблице I, дополнительное присутствие EDTA в форме дигидрата динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты уменьшает число генерируемых частиц в течение 24 часов. Хелатообразующий агент в виде аминокарбоновой кислоты можно добавлять перед введением пациенту необязательно в больничных условиях, а также можно предварительно добавлять при перемешивании в готовую к применению фармацевтическую композицию.

В дополнительном аспекте изобретения к фармацевтическим композициям изобретения необязательно можно добавлять аминогликозиды. Дополнительно аминогликозиды необязательно можно примешивать путем добавления в замороженную упаковку при разморозке или к восстановленной лиофилизованной композиции перед введением пациенту в больничных условиях, или предварительно добавлять при перемешивании к лиофилизованной или замороженной фармацевтической композиции. Как показано в таблице I, присутствие аминогликозида амикацина увеличивает число генерируемых частиц в течение 24 часов. Однако образование частиц уменьшается в присутствии цитрата и EDTA в форме дигидрата динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты.

Некоторые фармацевтические композиции настоящего изобретения предварительно смешивают таким образом, что они готовы к непосредственному применению после разморозки или восстановления, что исключает необходимость образования смеси с ингибитором образования частиц и необязательно с аминогликозидом после разморозки или восстановления. Несмотря на то что ингибитор образования частиц EDTA (или другой аминокарбоновый хелатообразующий агент) необязательно можно добавлять к размороженной или восстановленной фармацевтической композиции, предпочтительное предварительное приготовление смеси перед заморозкой или лиофилизацией имеет преимущество, состоящее в предотвращении непреднамеренного добавления к композиции ошибочного реагента или ошибочного количества, и предусматривает более легкое введение пациенту.

Дополнительно некоторые фармацевтические композиции настоящего изобретения предварительно смешивают так, что они готовы к непосредственному применению после разморозки или восстановления, что исключает необходимость образования смеси с аминогликозидом после разморозки или восстановления. Несмотря на то что аминогликозид необязательно можно добавлять к размороженной или восстановленной фармацевтической композиции, предпочтительное предварительное приготовление смеси перед заморозкой или лиофилизацией имеет преимущество, состоящее в предотвращении непреднамеренного добавления к композиции ошибочного реагента или ошибочного количества, и предусматривает более легкое введение пациенту.

Термин «концентрат для приготовления доз» относится к раствору фармацевтической композиции. Концентрат для приготовления доз можно хранить в контейнере, где он был образован путем добавления к фармацевтической композиции водного растворителя, или его можно удалить из контейнера и хранить в другом месте. Концентрат для приготовления доз можно применять сам по себе, однако для введения млекопитающему его в большинстве случаев дополнительно разбавляют до стандартной концентрации. Для получения стандартной дозы (доз) для лечения с помощью способа согласно данному изобретению можно применять весь объем концентрата для приготовления доз или его аликвоты.

Термин «хелатообразующий агент в виде аминокарбоновой кислоты» относится к соединению, которое обладает способностью образовывать хелатные комплексы (связываться) с ионами металлов в композициях, содержащих пиперациллин и тазобактам. Предпочтительные хелатообразующие агенты в виде аминокарбоновой кислоты согласно изобретению включают в себя этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA) и ее соли, например кальцийдинатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, (предпочтительно в виде гидрата); диаммониевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (предпочтительно в виде гидрата); дикалиевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (предпочтительно в виде дигидрата); динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (предпочтительно в виде дигидрата и, если требуется, в виде безводной формы); тетранатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (предпочтительно в виде гидрата); трикалиевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (предпочтительно в виде дигидрата); тринатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, (предпочтительно в виде гидрата) и динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (USP) (предпочтительно в виде дигидрата). Предпочтительно, если описанные фармацевтические композиции содержат эффективное количество ингибитора образования частиц.

Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (USP) является предпочтительной формой хелатообразующих агентов в виде аминокарбоновых кислот, применяемых в настоящем изобретении. Количество хелатообразующего агента в виде аминокарбоновой кислоты, такого как динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (USP), предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от 0,01 до приблизительно 40 мг хелатообразующего агента в виде аминокарбоновой кислоты на грамм пиперациллина, более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 0,1 до приблизительно 0,5 мг хелатообразующего агента в виде аминокарбоновой кислоты на грамм пиперациллина, или в любом другом диапазоне или подкомбинации указанных здесь диапазонов.

В композициях настоящего изобретения предпочтительной формой пиперациллина является натриевая соль пиперациллина. При изготовлении композиций настоящего изобретения предпочтительным источником пиперациллина для применения является пиперациллин в форме свободной кислоты. Свободную кислоту можно превратить в натриевую соль во время процесса получения препарата. Натриевую соль пиперациллина получают из D(-)-Композиции, содержащие пиперациллин и тазобактам, применимые   для инъекции, патент № 2322980 -аминобензилпенициллина. Химическое название натриевой соли пиперациллина: (2S,5R,6R)-6-[(R)-2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидо]-5,3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3.2.0)гептан-2-карбоксилат натрия с химической формулой C23Н 26N5O7SNa и молекулярной массой 539,6.

Для изготовления замороженной (готовой для применения после разморозки) лекарственной формы пиперациллин в форме свободной кислоты предпочтительно смешивают с определенным количеством деионизованной воды и нейтрализуют бикарбонатом натрия или другими подходящими агентами, получая при этом концентрацию раствора в предпочтительном диапазоне приблизительно от 8 до приблизительно 90 мг/мл, более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 25 до приблизительно 85 мг/мл, и наиболее предпочтительно в диапазоне приблизительно от 30 до приблизительно 80 мг/мл или при любой комбинации или подкомбинации указанных здесь диапазонов.

Для изготовления лиофилизованных лекарственных форм (в виде сухого порошка, который требуется восстанавливать и разбавлять перед введением млекопитающему) пиперациллин в форме свободной кислоты предпочтительно смешивают с определенным количеством деионизованной воды и нейтрализуют бикарбонатом натрия или другими подходящими агентами, получая при этом концентрацию раствора в предпочтительном диапазоне приблизительно от 150 до приблизительно 500 мг/мл, более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 200 до приблизительно 400 мг/мл, и наиболее предпочтительно в диапазоне приблизительно от 220 до приблизительно 350 мг/мл или при любой комбинации или подкомбинации указанных здесь диапазонов. Можно с успехом подвергать обработке более низкие концентрации растворенного вещества, однако такой способ связан с недостатками в виде увеличения сроков изготовления и сопутствующих затрат.

Когда лиофилизованную лекарственную форму восстанавливают и разбавляют для введения, концентрация пиперациллина в растворе находится в предпочтительном диапазоне приблизительно от 8 до приблизительно 90 мг/мл, более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 25 до приблизительно 85 мг/мл, и наиболее предпочтительно в диапазоне приблизительно от 30 до приблизительно 80 мг/мл или при любой комбинации или подкомбинации указанных здесь диапазонов.

В композициях настоящего изобретения предпочтительной формой тазобактама является натриевая соль тазобактама. При изготовлении композиций настоящего изобретения предпочтительным источником тазобактама для применения является тазобактам в форме свободной кислоты. Свободную кислоту можно превратить в натриевую соль во время процесса образования фармацевтических композиций изобретения. Натриевая соль тазобактама, производного пенициллиновых ядер, представляет собой сульфон пенициллановой кислоты. Ее химическое название: (2S,3S,5R)-3-метил-7-оксо-3-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)-4-тиа-1-азабицикло(3.2.0)гептан-2-карбоксилат-4,4-диоксид натрия. Химическая формула натриевой соли тазобактама: C 10H11N4NaO 5S и молекулярная масса составляет 322,3. Для изготовления замороженной (готовой к применению после разморозки) лекарственной формы тазобактам в форме свободной кислоты можно добавлять к раствору пиперациллина, чтобы создать концентрацию натриевой соли тазобактама в предпочтительном диапазоне приблизительно от 0,1 до приблизительно 25 мг/мл, более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 1,0 до приблизительно 22 мг/мл, и наиболее предпочтительно в диапазоне приблизительно от 3 до приблизительно 20 мг/мл, или при любой комбинации или подкомбинации указанных здесь диапазонов.

Для изготовления лиофилизованных лекарственных форм (в виде сухого порошка, для которого требуется восстановление и разбавление перед введением млекопитающему), тазобактам в форме свободной кислоты можно добавлять к раствору пиперациллина, чтобы создать концентрацию натриевой соли тазобактама в предпочтительном диапазоне приблизительно от 15 до приблизительно 125 мг/мл, более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 2 до приблизительно 100 мг/мл, и наиболее предпочтительно в диапазоне приблизительно от 27 до приблизительно 90 мг/мл, или в любом диапазоне или подкомбинации указанных здесь диапазонов.

Когда лиофилизованную фармацевтическую композицию восстанавливают и разбавляют для введения, концентрация тазобактама в растворе находится в предпочтительном диапазоне приблизительно от 0,1 до приблизительно 25 мг/мл, более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 1,0 до приблизительно 22 мг/мл, и наиболее предпочтительно в диапазоне приблизительно от 3 до приблизительно 20 мг/мл, или любом диапазоне или подкомбинации указанных здесь диапазонов.

Общая концентрация натриевой соли пиперациллина, натриевой соли тазобактама, цитрата в качестве буфера и аминокарбоновой кислоты в качестве хелатообразующего агента в растворе, когда лекарственная форма готова для введения пациенту, предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от 9 до приблизительно 125 мг/мл. Более предпочтительно общая концентрация находится в диапазоне приблизительно от 14 до приблизительно 115 мг/мл, и наиболее предпочтительно в диапазоне приблизительно от 20 до приблизительно 105 мг/мл, или любом диапазоне или подкомбинации указанных здесь диапазонов. Такие количества учитывают эффективное количество пиперациллина или пиперациллина/тазобактама, вводимое при общих дозировках, составляющих приблизительно от 50 до приблизительно 250 мл. Подходящий диапазон pH составляет приблизительно от 6,0 до приблизительно 7,5 рН полученного раствора пиперациллина или пиперациллина/тазобактама, затем можно довести до рН, находящегося в предпочтительном диапазоне приблизительно от 6,1 до приблизительно 6,9, и более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 6,3 до приблизительно 6,7. При предпочтительном аспекте изобретения pH раствора составляет приблизительно 6,5. Для понижения рН можно применять хлористоводородную кислоту или другую подходящую кислоту, а для повышения рН можно применять бикарбонат натрия или другое подходящее основание.

Для поддержания pH в предпочтительном диапазоне в замороженных и размороженных и восстановленных лиофилизованных фармацевтических композициях раствор можно забуферивать цитратом или другими подходящими буферами. Цитрат является предпочтительным буфером, так как он может поддерживать pH раствора без значительного снижения эффективности лекарственного средства. При использовании таких буферов как фосфат, pH нельзя поддерживать в замороженном состоянии (см. «Effect Of Freezing On The pH And Composition Of Sodium And Potassium Phosphate Solution: The reciprocal system KH2PO4 -Na 2HPO4-H2O (действие заморозки на рН и состав растворов фосфатов натрия и калия: обратимая система KH2PO4 -Na 2HPO4-H2O)» L. Van den Berg and D. Rose, Arch. Biochem. Biophys., 81, стр.319 (1959)). Добавление буфера желательно для регулирования pH и повышения стабильности. Предпочтительно, если подходящее количество цитрата натрия, применяемое для создания буферного раствора препарата, регулирует pH с получением максимальной стабильности без значительного катализирования или снижения эффективности лекарственного средства, или причинения боли пациенту после инфузии.

В настоящем изобретении предпочтительной формой применяемого буфера является дигидрат цитрата натрия. Количество дигидрата цитрата натрия предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от 0,25 до приблизительно 5 мг/мл, более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 0,6 до приблизительно 5 мг/мл, и наиболее предпочтительно в диапазоне приблизительно от 1,0 до приблизительно 4,0 мг/мл или любом диапазоне или подкомбинации указанных здесь диапазонов. Диапазоны относятся к восстановленной и разбавленной или размороженной композиции для введения.

Применяемый здесь цитрат представляет собой лимонную кислоту или ее соли, предпочтительно цитрат натрия. Цитрат натрия доступен в виде безводного тринатрийцитрата, дигидрата тринатрийцитрата и пентагидрата тринатрийцитрата. Дигидрат цитрата натрия, также известный как дигидрат тринатрийцитрата, является предпочтительным. Предпочтительная форма представляет собой дигидрат тринатрийцитрата.

Для уменьшения комкования лиофилизованных продуктов необязательно можно добавлять физиологически приемлемые разбавители. Приемлемые разбавители включают в себя, однако не ограничиваются перечисленным, сахара, неорганические соли и аминокислоты. Примеры типичных представителей приемлемых сахаров включают в себя декстрозу, маннит, лактозу, сахарозу и т.п. Примеры типичных представителей солей включают хлорид натрия, фосфат натрия, хлорид кальция и т.п. Примеры типичных представителей приемлемых аминокислот включают аргинин, тирозин, лейцин и т.п.

Необязательно может потребоваться добавлять к раствору после разморозки фармацевтической композиции или восстановления лиофилизованной фармацевтической композиции предпочтительно декстрозу, чтобы перевести раствор в физиологически изоосмотический (приблизительно 300 мОсмол/кг). В настоящем изобретении можно применять водосодержащую или безводную декстрозу. Концентрация водосодержащей декстрозы находится в предпочтительном диапазоне приблизительно от 5 до приблизительно 30 мг/мл и более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 6 до приблизительно 22 мг/мл или при любой комбинации или подкомбинации указанных здесь диапазонов. После завершения получения препарата и смешивания предварительно перемешанный раствор пиперациллина или пиперациллина/тазобактама, дополнительно содержащий хелатообразующий агент в виде аминокарбоновой кислоты, помещают в подходящие контейнеры. Подходящие контейнеры включают в себя контейнеры, поставляемые фирмой Baxter под торговым наименованием GALAXY ®. Затем контейнеры хранят в морозильной камере при -20°C или ниже.

Типичные фармацевтические композиции изобретения включают компоненты в следующих диапазонах:

пиперациллин в диапазоне приблизительно от 8 мг/мл до приблизительно 500 мг/мл; более предпочтительно приблизительно от 12 мг/мл до приблизительно 300 мг/мл;

тазобактам в диапазоне приблизительно от 0,1 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл; более предпочтительно приблизительно от 1,5 мг/мл до приблизительно 75 мг/мл;

цитрат в диапазоне приблизительно от 0,25 мг/мл до приблизительно 25 мг/мл; более предпочтительно приблизительно от 0,6 мг/мл до приблизительно 15 мг/мл;

хелатообразующий агент в виде аминокарбоновой кислоты в диапазоне приблизительно от 0,002 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл; более предпочтительно приблизительно от 0,003 до приблизительно 1 мг/мл.

Необязательно добавляемая к фармацевтическим композициям изобретения декстроза в диапазоне приблизительно от 5 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл.

Необязательно добавляемые к фармацевтическим композициям изобретения аминогликозиды в диапазоне приблизительно от 0,1 мг/мл до приблизительно 75 мг/мл. В качестве неограничивающего примера, в случае замораживаемой композиции фармацевтическая композиция согласно изобретению предпочтительно содержит: (a) пиперациллин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве приблизительно 4,0 г в пересчете на пиперациллин в форме свободной кислоты, (b) тазобактам или его фармацевтически приемлемую соль в количестве приблизительно 0,5 г в пересчете на тазобактам в форме свободной кислоты, (c) приблизительно 1 мг EDTA или фармацевтически приемлемой соли EDTA и (d) приблизительно 100 мл воды для инъекции. Композиция может содержать необязательные дополнительные ингредиенты, приблизительно 0,2 г цитрата в качестве буфера, приблизительно 2,0 г декстрозы, приблизительно 500 мг амикацина и приблизительно 160 мг тобрамицина. Композиция предпочтительно включает в себя: (a) натриевую соль пиперациллина в количестве, эквивалентном приблизительно 4 г пиперациллина в форме свободной кислоты, (b) натриевую соль тазобактама в количестве, эквивалентном приблизительно 0,5 г тазобактама в форме свободной кислоты, и (c) 1 мг в основном натриевой соли EDTA, и может включать в себя приблизительно 0,2 г цитрата натрия в качестве буфера.

Перед заморозкой или после разморозки необязательно можно добавлять хелатообразующий агент в виде аминокарбоновой кислоты. Дополнительно перед заморозкой или после разморозки необязательно можно добавлять аминогликозид, в частности, при применении в больничных условиях.

Перед применением замороженные контейнеры следует разморозить традиционным способом. После удаления из морозильной камеры препараты будут оставаться пригодными к употреблению при комнатной температуре в течение одного дня. С другой стороны, контейнеры можно хранить охлажденными приблизительно до 5° (±3°C) вплоть до 14 дней.

Аминогликозиды, необязательно добавляемые как к лиофилизованной и восстановленной, так и к замороженной и размороженной композиции, особенно для введения пациенту, включают в себя амикацин и тобрамицин в диапазоне приблизительно от 0,1 до приблизительно 75 мг/мл, предпочтительно в диапазоне приблизительно от 0,1 до приблизительно 15 мг/мл и более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 1 до приблизительно 10 мг/мл.

Неограничивающие примеры для иллюстрации настоящих препаратов представлены ниже в таблице I. Другие многочисленные примеры можно легко представить себе в свете приведенных здесь основополагающих принципов и методик. Например, можно было бы варьировать pH раствора, и необязательно можно добавлять декстрозу и немного варьировать ее концентрацию, принимая в расчет, что препарат все еще должен оставаться изосмотическим, и можно варьировать концентрацию цитратного буфера, поддерживая, однако, достаточную буферную емкость, чтобы не причинять пациенту боли при инфузии. Специалисту в данной области очевидно, что можно варьировать порядок добавления различных компонентов фармацевтической композиции изобретения. Дополнительно подразумевается, что приведенные здесь примеры приведены для иллюстрации изобретения и не направлены на ограничение способа, с помощью которого изобретение можно применять на практике.

Термин «лиофилизованная композиция(и)» относится к твердой, высушенной сублимацией композиции материала, получаемой с помощью способа данного изобретения и содержащей в качестве основных ингредиентов: (1) пиперациллин; (2) тазобактам; к композиции, дополнительно включающей в себя (3) цитрат и, кроме того, включающей в себя (4) хелатообразующий агент в виде аминокарбоновой кислоты, способ дополнительно включает в себя регулирование pH и необязательно добавление аминогликозида.

Необязательно добавляемые в лиофилизованную композицию аминогликозиды, включающие в себя амикацин, предпочтительно находятся в диапазоне приблизительно от 1 до приблизительно 100 мг/мл и более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 5 до приблизительно 75 мг/мл.

Как известно специалисту в данной области, лиофилизация представляет собой способ сушки, при котором воду сублимируют из продукта после его заморозки необязательно с помощью вакуума. Особенности лиофилизации или сублимационной сушки описаны в руководстве Remington's Pharmaceutical Sciences, Chapter 84, стр.1565, 18 th Edition, A.R. Gennaro, Editor, 1990, Mack Publishing Company.

Специалисту в данной области также известны отличающиеся от лиофилизации методики, которые также можно применять. Неограничивающие методики изготовления композиции включают в себя: стерильную засыпку компонентов порошка, по одному или в виде всей смеси. Неограничивающие методики получения порошка перед засыпкой включают в себя: сушку распылением, сушку на лотках, лиофилизацию больших объемов (наливом), способ доведения частиц до требуемого размера, включающий в себя измельчение и/или просеивание, и осаждение.

Способ изготовления лиофилизованных композиций изобретения

Лиофилизованные композиции настоящего изобретения относятся к препарату, получаемому сублимационной сушкой раствора, содержащего зосин (Zosyn®). Раствор, содержащий все ингредиенты, включая пиперациллин и тазобактам, дополнительно включающий в себя цитрат, и, кроме того, включающий хелатообразующий агент в виде аминокарбоновой кислоты и необязательно аминогликозид с подходящим pH, замораживают, необязательно подвергая термической обработке для уменьшения комкования, и затем сушат в высоком вакууме для сублимации воды. Как упоминалось выше, такие лиофилизованные препараты включают лиофилизованные препараты для внутривенного введения. Лиофилизованный препарат можно приготовить традиционными способами, включающими в себя способы лиофилизации на лотках и лиофилизации во флаконах. Для приготовления стандартных лекарственных форм, содержащих лекарственное средство в дозах для нескольких приемов, согласно изобретению лиофилизация во флаконах является предпочтительной, как описано ниже. Порошковую форму можно готовить напрямую с помощью других методик, таких как сушка распылением, или путем смешения сухих порошков соответствующих солей ингредиентов, взятых по отдельности или в сочетании.

Чтобы получить раствор фармацевтических композиций изобретения с помощью способа согласно настоящему изобретению, дигидрат лимонной кислоты растворяют в подходящем количестве растворителя и смешивают при перемешивании. Добавляют пиперациллин в форме кислоты и тазобактам в форме кислоты при непрерывном перемешивании. Раствор нейтрализуют достаточным количеством бикарбоната натрия, достигая pH приблизительно 6,5, и добавляют к водному раствору EDTA (в частности, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты) с последующим необязательным добавлением аминогликозида. Растворитель предпочтительно представляет собой водный растворитель, такой как вода, очищенная вода, вода для инъекции, 5%-ный раствор декстрозы в воде или изотонический раствор хлорида натрия.

Если требуется, полученный раствор перед лиофилизацией можно подвергнуть фильтрации. В случае препаратов для инъекции способ фильтрации включает в себя, например, стерилизующую фильтрацию и/или ультрафильтрацию полученного раствора перед лиофилизацией для устранения микроорганизмов или другого загрязняющего материала из полученного раствора перед лиофилизацией.

Если требуется, полученный раствор перед лиофилизацией можно подвергнуть распределению. В случае лиофилизаций во флаконах способ распределения включает в себя, например, способ распределения подходящего объема раствора, полученного перед лиофилизацией, во флаконы, учитывая концентрацию натриевой соли пиперациллина/натриевой соли тазобактама, цитрата, хелатообразующего агента в виде аминокарбоновой кислоты и необязательно аминогликозида для того, чтобы продукты во флаконах содержали требуемое количество натриевой соли пиперациллина/натриевой соли тазобактама.

Способ лиофилизации осуществляется следующим образом.

Предпочтительно лиофилизованную композицию готовят с помощью регулируемой сублимационной сушки. Полученный раствор сначала замораживают, затем подвергают обработке при пониженном давлении (иначе говоря, обработке в вакууме), чтобы облегчить сублимацию, и осторожно нагревают для достижения оптимальной скорости сушки продукта.

Типичный способ приготовления лиофилизованной композиции включает в себя последовательные стадии:

(a) растворение в водном растворителе ингредиентов лиофилизованной композиции, содержащей: дигидрат цитрата натрия, EDTA или другую аминокарбоновую кислоту в качестве хелатообразующего агента, пиперациллин в форме кислоты, тазобактам в форме кислоты и необязательно аминогликозид; затем доведение pH раствора приблизительно до 6,5;

(b) охлаждение раствора, полученного на стадии (a), до температуры ниже -35°C;

(c) вакуумирование лиофилизатора до давления приблизительно 300 мкм Hg (40 паскалей) или менее;

(d) нагревание продукта на полках лиофилизатора приблизительно до +5°C;

(e) поддержка указанных условий при давлении ниже атмосферного в течение времени, достаточного для удаления из водного растворителя воды и получения твердого лиофилизованного продукта;

(f) сушка приблизительно при +45°C.

Предпочтительно, если стадию (a) проводят путем растворения в водном растворителе. К тому же стадию (b) осуществляют в течение приблизительно 4 часов, стадию (е) предпочтительно проводят в течение приблизительно 35 часов, стадию (f) осуществляют при давлении ниже атмосферного, приблизительно при давлении менее (300 миллиторр) (40 паскалей) и указанные условия поддерживают в течение 10 часов после достижения температуры на полках 45°C.

При способе лиофилизации удаляется большая часть первоначально присутствующей воды, однако конечный продукт в виде лиофилизованной композиции может содержать некоторое количество свободной воды. Обычно содержание воды может находиться в диапазоне от 0 до 2% по массе. Более часто содержание воды находится в диапазонах от 0 до 1%.

Концентрат для приготовления доз и формы согласно изобретению, содержащие стандартную дозу

Форма для концентрата для приготовления доз фармацевтической композиции изобретения представляет собой герметичный контейнер, вмещающий количество лиофилизованной фармацевтической композиции изобретения для использования в течение стандартного интервала лечения, такого как 7 дней. Форму для концентрата для приготовления доз получают путем размещения лиофилизованной композиции в контейнере (например, стеклянных или пластиковых бутылочках, флаконах, ампулах) в достаточном количестве для лечения млекопитающего в течение периода времени от 12 часов до 1 недели, однако предпочтительно от 12 часов до 24 часов. В контейнере также предпочтительно имеется пустое пространство достаточного размера, чтобы была возможность (i) добавления водного растворителя, плюс (ii) дополнительное пространство, необходимое для того, чтобы была возможность перемешивания и осуществления полного растворения лиофилизованной композиции в добавляемом водном растворителе. Контейнер можно оборудовать доступной для проникновения крышкой, например, с резиновым уплотнением, так, чтобы с помощью шприца для подкожных инъекций можно было добавлять водный растворитель путем проникновения через уплотнение и затем отбирать концентрат с помощью того же самого средства (шприца).

Примером формы для концентрата для приготовления доз является стеклянный флакон с вместимостью приблизительно от 250 до приблизительно 1000 миллилитров, содержащих приблизительно от 25000 до приблизительно 40500 миллиграммов лиофилизованной фармацевтической композиции изобретения.

Неограничивающий конкретный пример отдельной применяемой формы представляет собой 50 мл стеклянный флакон с резиновым уплотнением с лиофилизованной фармацевтической композицией, содержащей приблизительно 4000 мг натриевой соли пиперациллина, приблизительно 200 мг дигидрата лимонной кислоты, приблизительно 500 мг натриевой соли тазобактама и приблизительно 1 мг EDTA (в частности, в виде натриевой соли). В пустом пространстве над твердой композицией имеется достаточно места для добавления растворителя или разбавителя, такого как стерильная вода для инъекции, плюс место для перемешивания всего содержимого.

Дополнительным неограничивающим конкретным примером используемой формы является приблизительно 100 мл стеклянная бутылочка с резиновым уплотнением с лиофилизованной фармацевтической композицией, содержащей приблизительно 40,5 г натриевой соли пиперациллина, приблизительно 1,8 г дигидрата лимонной кислоты, приблизительно 4,5 г натриевой соли тазобактама и приблизительно 9 мг EDTA (в частности, в виде натриевой соли). В пустом пространстве над твердой композицией имеется достаточно места для добавления растворителя или разбавителя.

Дополнительным нелимитирующим конкретным примером используемой формы является соответствующая по размеру стеклянная бутылочка с резиновым уплотнением с лиофилизованной фармацевтической композицией, содержащая приблизительно 2000 мг натриевой соли пиперациллина, приблизительно 100 мг дигидрата лимонной кислоты, приблизительно 250 мг натриевой соли тазобактама и приблизительно 0,5 мг EDTA (в частности, в виде натриевой соли). В пустом пространстве над твердой композицией имеется достаточно места для добавления растворителя или разбавителя, такого как стерильная вода для инъекции, плюс место для перемешивания всего содержимого.

Добавление водного растворителя в форму с концентратом для приготовления доз приводит к получению жидкого концентрата, который затем можно удобно применять для образования стандартных доз жидких фармацевтических препаратов путем отбора аликвотных порций или всего содержимого для разбавления, чтобы приступить к следующей части.

Стандартная доза согласно изобретению

Концентрированный раствор лиофилизованной композиции, образованный в контейнере с концентратом для приготовления доз, добавляют в IV-контейнер (для внутривенного применения), содержащий подходящий водный растворитель. Применяемые растворители представляют собой стандартные растворы для инъекции, описанные ранее (например, 5%-ный раствор декстрозы или стерильная вода и т.д.). Обычные IV-контейнеры для стандартной дозы представляют собой традиционные стеклянные или пластиковые контейнеры с входным и выходным отверстиями и стандартными (например, 50 мл, 100 мл и 150 мл) емкостями. Концентрированный раствор лиофилизованного фармацевтического препарата согласно изобретению добавляют в IV-контейнер для стандартной дозы в таком количестве, чтобы достичь концентрации приблизительно от 8 до приблизительно 90 мг зосина (Zosyn®) на 1 мл, и предпочтительно приблизительно от 20 до приблизительно 80 мг на мл.

Не выходя за пределы сущности и объема настоящего изобретения, к лиофилизованным препаратам настоящего изобретения можно добавлять другие фармацевтически приемлемые вспомогательные агенты.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ СПОСОБЫ

Способы

Образцы готовили в соответствии с композициями, описанными в таблице I. 4,5 г зосина (Zosyn®) в виде замороженной упаковки сначала размораживали или восстанавливали в зависимости от ситуации.

Обычная замороженная упаковка содержит после разморозки следующие ингредиенты:

Натриевую соль пиперациллина приблизительно 40 мг/мл
Натриевую соль тазобактамаприблизительно 5 мг/мл
Водосодержащую декстрозу (USP) приблизительно 20 мг/мл
Дигидрат цитрата натрияприблизительно 2 мг/мл

- Замороженные упаковки размораживают на лабораторном столе.

- Для образцов, содержащих EDTA, к 5%-ному раствору декстрозы для инъекций (USP) добавляют 1 мл водного раствора (1,0-мг/мл) дигидрата динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты. Плавно переворачивая, перемешивают жидкость в течение приблизительно 1 минуты, и затем оставляют на 2 дополнительные минуты перед восстановлением.

- Другие растворы, отличающиеся от растворов в замороженных упаковках и содержащие зосин (Zosyn®), готовят путем восстановления лиофилизованной лепешки порцией, состоящей из 20 мл 5%-ной декстрозы (вода), перенося полученный раствор в IV-упаковку с помощью фильтрующего шприца 0,2 мкм, и затем, промывая флакон второй порцией, состоящей из 20 мл 5%-ной декстрозы (вода). Промывочную жидкость также извлекают и добавляют в IV-упаковку с помощью фильтрующего шприца 0,2 мкм. Плавно переворачивая, перемешивают жидкость в упаковке в течение приблизительно 30 секунд.

- На упаковки наносят этикетку с идентификационной информацией и временем восстановления.

- Если добавляют аминогликозиды, их добавляют непосредственно. Плавно переворачивая, перемешивают жидкость в упаковке в течение приблизительно 30 секунд.

- Фильтрующим шприцом (60 см3 ) с иглой 21-калибра проводят забор 50 мл образца.

- Чистый, не содержащий частиц флакон промывают водой для инъекций и затем заполняют приблизительно 45 мл образца. Немедленно проводят анализ на HIAC (счетчике гидрозольных частиц).

- В подходящей по размеру пробирке готовят 3 мл образца для ВЭЖХ-анализа.

ВЭЖХ-анализ начинают в срок не позднее часа с момента приготовления образца (таблица I). Остатки образцов с добавками зосина (Zosyn®) (приблизительно 50 мл) хранят в закрытом боксе в лаборатории при температуре окружающей среды и анализируют позднее, спустя 24 часа (таблица I).

Измерение поглощения света проводили на счетчике гидрозольных частиц HIAC-3000. Анализ совпадает с методом анализа, основанном на методике USP 788. (см. таблицу I). Данные приводятся в виде количества частиц на 1 мл основы. Результаты измерения частиц основаны на среднем значении второго и третьего из 3 показаний. Тот же образец исследовали вторично и анализировали спустя 24 часа после первого анализа. Суммарные данные HIAC-анализа представлены в таблице I.

Анализ содержания действующих веществ проводили с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Способ определения концентрации пиперациллина можно получить в публикации USP-26 (2003), стр.1483-1485. Для каждого полученного образца ВЭЖХ-анализ проводили вначале и спустя 24 часа. Суммарные данные ВЭЖХ-анализа приведены в таблице I.

Материалы

1. Зосин (Zosyn®), 4,5 г лиофилизованные флаконы, экспериментальная партия, предоставленная компанией Technical Services, Lederle Piperacillin, Carolina, PR.

2. Зосин (Zosyn®) с цитратом, 4,5 г лиофилизованные флаконы, экспериментальная партия, предоставленная компанией Technical Services, Lederle Piperacillin, Carolina, PR.

3. Замороженные IV-упаковки зосина (Zosyn®)(содержащие цитрат), фирма Baxter.

4. Амикацин сульфат для инъекций, USP, 500 мг/2 мл (Bedford Laboratories) (из расчета общее количество 500 мг на упаковку)

5. Тобрамицин сульфат для инъекций, USP, 80 мг/2 мл (Apothecon) (из расчета общее количество 160 мг на упаковку)

6. 5%-ный раствор декстрозы для инъекций, USP. (B. Braun)

Обычный лиофилизованный флакон содержит:

натриевую соль пиперациллина приблизительно 4000 мг; и

натриевую соль тазобактама приблизительно 500 мг.

Следующая таблица I поделена на разные части (подтаблица IA, подтаблица IB и т.д.). Результаты, приведенные в каждой подтаблице, представляют собой результаты экспериментов, выполненных в один и тот же день с одной и той же партией раствора, содержащего зосин (Zosyn®).

Таблица I
Описание экспериментальных образцов
     Анализ пиперациллина Подсчет частиц на мл
РастворКомпозиции, содержащие пиперациллин и тазобактам, применимые   для инъекции, патент № 2322980 Композиции, содержащие пиперациллин и тазобактам, применимые   для инъекции, патент № 2322980 Композиции, содержащие пиперациллин и тазобактам, применимые   для инъекции, патент № 2322980 Амино-гликозид мг/мл Уровень цинка растворКомпозиции, содержащие пиперациллин и тазобактам, применимые   для инъекции, патент № 2322980 EDTA* мг/мл Первоначальный анализ мг/мл24 часа мг/мл % Оставшегося вещества в расчете на исходное Начало отсчета 10 мкмНачало отсчета 25 мкм24 часа спустя 10 мкм 24 часа спустя 25 мкм
Подтаблица IA
1  0,08  37,0939,19 105,66Композиции, содержащие пиперациллин и тазобактам, применимые   для инъекции, патент № 2322980 Композиции, содержащие пиперациллин и тазобактам, применимые   для инъекции, патент № 2322980 190 552
1 0,08 0,0139,6739,27 98,9911 190
Подтаблица IB
1 0,59  36,1939,90 110,34Композиции, содержащие пиперациллин и тазобактам, применимые   для инъекции, патент № 2322980 Композиции, содержащие пиперациллин и тазобактам, применимые   для инъекции, патент № 2322980 180 762
1 0,59 0,0140,2839,62 98,368 1220
1Т(1,6) 0,59 39,13 36,7493,89 6541247 9
1А(5,0) 0,59  39,5838,7497,88 90 1283
Подтаблица IC
2  0,01  46,8145,54 97,29103 1892
2  0,01  47,1344,88 95,2313 11171
2  0,010,0139,50 39,93101,09 34029 0
2Т(1,6) 0,01  43,0740,1093,10 121 572
2 А(5,0)0,01  43,7042,09 96,3223 11596
Подтаблица ID
3 0,08  39,4839,05 98,918 0170
3  0,080,0139,03 39,29100,67 2029 0
3  0,59  40,0939,3798,20 40 180
3  0,59 0,0139,9339,58 99,126 070
3А(5,0) 0,59 39,80 38,5296,78 15074 1
3А(5,0) 0,590,01 38,1736,9096,67 100 211
Подтаблица IE
3  0,08  39,4839,05 98,9180 170
3  0,08 0,0139,0339,29 100,672 0290
3А(5,0) 0,08 39,76 37,8295,12   44 2
3 Т(1,6)0,080,01 39,5039,93 101,09613 2673
Композиции, содержащие пиперациллин и тазобактам, применимые   для инъекции, патент № 2322980 Композиции, содержащие пиперациллин и тазобактам, применимые   для инъекции, патент № 2322980 Композиции, содержащие пиперациллин и тазобактам, применимые   для инъекции, патент № 2322980 4,5 зосин (Zosyn®), зосин/цитрат или замороженный раствор зосина(Zosyn®)

Композиции, содержащие пиперациллин и тазобактам, применимые   для инъекции, патент № 2322980 Композиции, содержащие пиперациллин и тазобактам, применимые   для инъекции, патент № 2322980 недостаточное перемешивание образца

Композиции, содержащие пиперациллин и тазобактам, применимые   для инъекции, патент № 2322980 (дигидрат динатриевой соли EDTA)

1. Зосин(Zosyn®)

2. Замороженный зосин(Zosyn®)/цитрат

3. Восстановленный лиофилизованный зосин(Zosyn®)/цитрат

Т=тобрамицин и А=амикацин

Типичное получение 200 литров (приблизительно 11800 единиц)

Формула:

Ингредиентмг/

Флакон
Кг
Пиперациллин40047,374
Моногидрат0  
Тазобактам 5005,922
Цитрат200 2,369
EDTA (USP) 10,012
Бикарбонат натрия USPqs. PH до целевого 6,5
Вода для инъекции(USP) qs.200 литров

Типичный способ получения основной массы раствора, включающий в себя стадии:

Получение раствора A

a) В подходящий технологический сосуд из нержавеющей стали добавляют 15 литров воды для инъекции (USP).

b) При перемешивании с помощью соответствующего размера смесителя типа вращающейся мешалки добавляют следующие ингредиенты:

дигидрат цитрата натрия; и

динатриевую соль EDTA (USP);

Непрерывно перемешивают до получения прозрачного раствора (раствор A).

Получение раствора В

a) В подходящий технологический сосуд из нержавеющей стали (соответствующего размера, чтобы вмещать и смешивать 200 литров) добавляют 140 литров воды для инъекции и при перемешивании с помощью соответствующего размера смесителя типа вращающейся мешалки добавляют следующие ингредиенты:

моногидрат пиперациллина;

тазобактам; и

раствор A

b) Бикарбонатом натрия (USP) доводят pH до 6,5;

c) Необязательно добавляя аминогликозид;

d) Доводят объем до 200 литров, добавляя дополнительно воду для инъекции (USP) и получая при этом основную массу раствора.

Способ лиофилизации:

a) основную массу раствора необязательно пропускают через фильтр 0,2 мкм;

b) каждый подходящий для лиофилизации флакон заполняют приблизительно 16,9 мл раствора;

c) каждый флакон оборудован подходящей для лиофилизации пробкой, вставленной приблизительно наполовину, чтобы облегчить удаление паров воды;

d) флаконы загружают на полку лиофилизатора, предварительно охлажденную до 5°C;

e) флаконы замораживают до температуры ниже -35°C и выдерживают в течение 4 часов;

f) лиофилизатор вакуумируют до давления, не превышающего 300 мкм Hg (микрометров рт. столба) (40 паскалей);

g) температуру полки постепенно повышают до 5°C;

h) поддерживают температуру полки 5°C в течение приблизительно 30 часов;

i) затем температуру полки повышают до 45°С на протяжении 18 часов;

j) поддерживают температуру полки 45°C в течение 10 часов;

k) температуру полки понижают до 30°C и поддерживают в течение 1 часа;

I) камеру разгерметизируют и закупоривают флаконы.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция для лечения или контроля бактериальных инфекций путем парентерального введения, содержащая эффективные количества (а) пиперациллина или его фармацевтически приемлемой соли, (b) тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и (c) по меньшей мере один хелатообразующий агент, выбранный из группы, состоящей из этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA), гидроксиэтилендиаминтриуксусной кислоты (HEDTA), нитрилотриуксусной кислоты (NTA), O,O'-бис-(2-аминоэтил)этиленгликоль-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (EGTA), транс-1,2-диаминоциклогексан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (CyDTA) и их фармацевтически приемлемых солей.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая буфер, адаптированный для поддержания рН в диапазоне от 6,0 до 7,5.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой буфер адаптирован для поддержания рН, равного, по существу, 6,5.

4. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой буфер представляет собой цитрат.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая натриевую соль пиперациллина, натриевую соль тазобактама и натриевую соль хелатообразующего агента.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, дополнительно содержащая цитрат натрия в качестве буфера.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой хелатообразующий агент выбирают из этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) и ее фармацевтически приемлемых солей.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая аминогликозид, выбранный из амикацина и тобрамицина.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой композиция находится в форме порошка, который может быть растворен перед парентеральным введением путем добавления совместимого разбавителя.

10. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой композиция находится в форме порошка, который может быть растворен перед парентеральным введением путем добавления совместимого разбавителя.

11. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой композиция находится в форме замороженной композиции, адаптированной для размораживания и, если требуется, для разбавления совместимым разбавителем перед парентеральным введением.

12. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой композиция находится в форме замороженной композиции, адаптированной для размораживания и, если требуется, для разбавления совместимым разбавителем перед парентеральным введением.

13. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой композиция находится в форме, готовой к применению для парентерального введения.

14. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой композиция находится в форме, готовой к применению для парентерального введения.

15. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая водный растворитель для образования раствора, и пиперациллин присутствует в количестве приблизительно от 8 мг/мл до приблизительно 500 мг/мл.

16. Фармацевтическая композиция по п.9, дополнительно включающая водный растворитель для образования раствора, и пиперациллин присутствует в количестве приблизительно от 8 мг/мл до приблизительно 500 мг/мл.

17. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая водный растворитель для образования раствора, и тазобактам присутствует в количестве приблизительно от 0,1 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл.

18. Фармацевтическая композиция по п.9, дополнительно содержащая водный растворитель для образования раствора, и тазобактам присутствует в количестве приблизительно от 0,1 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл.

19. Фармацевтическая композиция по п.6, дополнительно содержащая водный растворитель для образования раствора, и цитратный буфер присутствует в количестве приблизительно от 0,25 мг/мл до приблизительно 25 мг/мл.

20. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая водный растворитель для образования раствора, и дополнительно содержащая эффективное количество декстрозы для приведения композиции в физиологически изоосмотическое состояние.

21. Фармацевтическая композиция по п.20, в которой эффективное количество декстрозы составляет приблизительно от 5 мг/мл до приблизительно 30 мг/мл.

22. Фармацевтическая композиция по п.11, дополнительно содержащая водный растворитель для образования раствора, и амикацин присутствует в количестве приблизительно от 0,1 мг/мл до приблизительно 75 мг/мл.

23. Фармацевтическая композиция по п.11, дополнительно включающая водный растворитель для образования раствора, и тобрамицин присутствует в количестве приблизительно от 0,1 мг/мл до приблизительно 75 мг/мл.

24. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно включающая водный растворитель для образования раствора, и в которой хелатообразующий агент присутствует в количестве приблизительно от 0,002 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл.

25. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой хелатообразующий агент присутствует в количестве приблизительно от 0,003 мг/мл до приблизительно 1 мг/мл.

26. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой упомянутая фармацевтическая композиция представляет собой концентрат дозы в герметичном контейнере, где указанный контейнер имеет пространство, достаточное для введения объема водного растворителя, достаточного для образования концентрированного раствора указанной фармацевтической композиции.

27. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой указанная фармацевтическая композиция представляет собой концентрат дозы в герметичном контейнере, где указанный контейнер имеет достаточное пространство для введения объема водного растворителя, достаточного для образования концентрированного раствора указанной фармацевтической композиции.

28. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно включающая водный растворитель для образования раствора и где указанная фармацевтическая композиция представляет собой стандартную дозу, содержащуюся в IV-упаковке или IV-флаконе для внутривенного введения.

29. Фармацевтическая композиция по п.9, дополнительно включающая водный растворитель для образования раствора и где указанная фармацевтическая композиция представляет собой стандартную дозу, содержащуюся в IV-упаковке или IV-флаконе для внутривенного введения.

30. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая (а) пиперациллин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве приблизительно 4,0 г в расчете на свободную кислоту пиперациллина, (b) тазобактам или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, примерно, 0,5 г в расчете на свободную кислоту тазобактама, (с) примерно 1 мг EDTA или фармацевтически приемлемой соли EDTA и (d) воду для инъекции.

31. Фармацевтическая композиция по п.30, в которой (а) пиперациллин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую соль пиперацилина в количестве приблизительно 4,0 г пиперациллина в расчете на свободную кислоту, (b) тазобактам или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую соль тазобактама в количестве приблизительно 0,5 г тазобактама в форме свободной кислоты, (с) приблизительно 1 мг EDTA и (d) приблизительно 100 мл воды для инъекции.

32. Фармацевтическая композиция по п.30, дополнительно содержащая приблизительно 0,2 г цитрата натрия.

33. Фармацевтическая композиция по п.31, дополнительно содержащая приблизительно 0,2 г цитрата натрия.

34. Фармацевтическая композиция по п.30, дополнительно содержащая приблизительно 2,0 г декстрозы.

35. Фармацевтическая композиция по п.30, дополнительно содержащая аминогликозид, выбранный из амикацина и тобрамицина.

36. Фармацевтическая композиция по п.35, в которой аминогликозид представляет собой амикацин и присутствует в количестве приблизительно 500 мг.

37. Фармацевтическая композиция по п.35, в которой аминогликозид представляет собой тобрамицин и присутствует в количестве приблизительно 160 мг.

38. Фармацевтическая композиция по п.30, в которой количество воды для инъекции составляет приблизительно 100 мл.

39. Фармацевтическая композиция по п.30, в которой указанная композиция является замороженной и поддается размораживанию, если требуется, дополнительно разбавляется совместимым разбавителем перед парентеральным введением.

40. Способ изготовления подлежащей разбавлению фармацевтической композиции в форме порошка, включающий стадии

(a) растворения эффективных количеств пиперациллина или его фармацевтически приемлемой соли, тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли и хелатообразующего агента, выбранного из группы, состоящей из этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA), гидроксиэтилендиаминтриуксусной кислоты (HEDTA), нитрилотриуксусной кислоты (NTA), O,O'-бис-(2-аминоэтил)этиленгликоль-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (EGTA), транс-1,2-диаминоциклогексан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (CyDTA) и их фармацевтически приемлемых солей в водном растворителе с образованием раствора;

(b) доведения рН указанного раствора до рН в диапазоне приблизительно от 6,0 до приблизительно 7,5; и

(c) лиофилизации указанного раствора с образованием подлежащего растворению порошка.

41. Способ по п.40, дополнительно включающий на стадии (а) растворение аминогликозида, выбранного из амикацина и тобрамицина с указанными пиперациллином, тазобактамом и хелатообразующим агентом.

42. Способ по п.40, дополнительно включающий на стадии (b) доведение рН до приблизительно 6,5 эффективным количеством кислоты или основания.

43. Способ по п.41, в котором аминогликозид представляет собой амикацин и присутствует в количестве приблизительно от 0,1 мг/мл до приблизительно 75 мг/мл.

44. Способ по п.41, в котором аминогликозид представляет собой тобрамицин и присутствует в количестве приблизительно от 0,1 мг/мл до приблизительно 75 мг/мл.

45. Способ по п.40, дополнительно включающий на стадии (b) растворение эффективного количества буфера.

46. Способ по п.45, в котором буфер представляет собой цитрат.

47. Способ по п.45, в котором буфер представляет собой цитрат натрия.

48. Способ изготовления фармацевтической композиции, включающий стадии

(a) растворения эффективного количества дигидрата цитрата натрия в водном растворителе с образованием раствора;

(b) добавления эффективных количеств пиперациллина и тазобактама;

(c) доведения рН приблизительно до рН 6,5; и

(d) добавления эффективного количества EDTA.

49. Способ по п.48, дополнительно включающий на стадии (b) добавление эффективного количества аминогликозида, выбранного из амикацина и тобрамицина.

50. Способ по п.49, в котором аминогликозид представляет собой амикацин и присутствует в количестве приблизительно от 0,1 мг/мл до приблизительно 75 мг/мл.

51. Способ по п.49, в котором аминогликозид представляет собой тобрамицин и присутствует в количестве приблизительно от 0,1 мг/мл до приблизительно 75 мг/мл.

52. Способ по п.48, в котором EDTA присутствует в количестве приблизительно от 0,002 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл.

53. Способ по п.48, в котором EDTA присутствует в количестве приблизительно от 0,003 мг/мл до приблизительно 1 мг/мл.

54. Способ по п.48, дополнительно включающий стадию (е) замораживания или лиофилизации для образования композиции.

55. Способ изготовления фармацевтической композиции, включающий стадии

(a) растворения дигитрата цитрата натрия, EDTA, пиперациллина и тазобактама в водном растворителе с образованием раствора и доведение рН раствора приблизительно до 6,5;

(b) охлаждения раствора до температуры ниже -35°С в лиофилизаторе;

(c) вакуумирования лиофилизатора до давления приблизительно 300 мкм Hg или менее;

(d) нагревания лиофилизатора приблизительно до +5°С или выше;

(e) поддержания температуры и давления в течение достаточного времени для удаления воды из водного растворителя с образованием лиофилизованного твердого вещества; и

(f) сушки лиофилизованного твердого вещества приблизительно при +45°С или выше с образованием лиофилизованной композиции.

56. Способ по п.55, дополнительно включающий на стадии (а) растворение аминогликозида, выбранного из амикацина и тобрамицина с дигитратом цитрата натрия, EDTA, пиперациллином и тазобактамом.

57. Способ по п.56, в котором аминогликозид представляет собой амикацин и присутствует в количестве приблизительно от 0,1 мг/мл до приблизительно 75 мг/мл.

58. Способ по п.56, в котором аминогликозид представляет собой тобрамицин и присутствует в количестве приблизительно от 0,1 мг/мл до приблизительно 75 мг/мл.

59. Способ по п.56, в котором EDTA присутствует в количестве приблизительно от 0,002 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл.

60. Способ по п.56, в котором EDTA присутствует в количестве приблизительно от 0,003 мг/мл до приблизительно 1 мг/мл.

61. Применение фармацевтической композиции по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения или контроля бактериальных инфекций у млекопитающего посредством парентерального введения.

62. Применение фармацевтической композиции по п.11 для изготовления лекарственного средства для лечения или контроля бактериальных инфекций у млекопитающего посредством парентерального введения.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2322980

patent-2322980.pdf | 188 KB
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/4192  ....1,2,3-триазолы

Патенты РФ в классе A61K31/4192:
спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов -  патент 2499798 (27.11.2013)
новые лиганды ванилоидных рецепторов и их применение для изготовления лекарственных средств -  патент 2498982 (20.11.2013)
ингибиторы карбоангидразы iх -  патент 2498798 (20.11.2013)
производные аминотриазола в качестве агонистов alх -  патент 2492167 (10.09.2013)
5-замещенные индазолы в качестве ингибиторов киназы -  патент 2487873 (20.07.2013)
профилактическое или терапевтическое вещество при воспалительных болезнях кишечника -  патент 2469724 (20.12.2012)
применения карбоксиамидотриазолов и их солей -  патент 2448704 (27.04.2012)
новые ингибиторы цистеиновых протеаз, их фармацевтические композиции и их терапевтическое применение -  патент 2440351 (20.01.2012)
производные карбамоилбензотриазола в качестве ингибиторов липаз и фосфолипаз -  патент 2430096 (27.09.2011)
азольные соединения с нейтротерапевтической активностью -  патент 2418792 (20.05.2011)

Класс A61K31/403  ....конденсированные с карбоциклическими кольцами, например карбазол

Патенты РФ в классе A61K31/403:
способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с сочетанной ибс -  патент 2525157 (10.08.2014)
способ профилактики синдрома послеоперационной тошноты и рвоты в онкогинекологии -  патент 2523565 (20.07.2014)
производные спиро(5.5)ундекана -  патент 2515895 (20.05.2014)
фармацевтическая композиция для купирования первичной реакции на облучение и ранней преходящей недееспособности -  патент 2509557 (20.03.2014)
системы доставки лекарственных веществ, включающие в себя слабоосновные лекарственные вещества и органические кислоты -  патент 2504362 (20.01.2014)
карбазольные соединения и терапевтические применения соединений -  патент 2497807 (10.11.2013)
производные тетрагидрокарбазола, фармацевтическая композиция и лекарственное средство на их основе, способ лечения и/или профилактики физиологических и/или патологических состояний, опосредованных lhrh рецептором, посредством вышеназванных производных -  патент 2497806 (10.11.2013)
водорастворимые аналоги сс-1065 и их конъюгаты -  патент 2489423 (10.08.2013)
фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения -  патент 2481124 (10.05.2013)
фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности и способ ее получения -  патент 2479310 (20.04.2013)

Класс A61K31/495  ...содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин

Патенты РФ в классе A61K31/495:
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
применение аминных производных фуллеренов с60 и с70 и композиций на их основе в качестве противомикробных средств -  патент 2522012 (10.07.2014)
низкомолекулярные ингибиторы n-концевой активации рецептора андрогенов -  патент 2519948 (20.06.2014)
способ прогнозирования течения инфаркта миокарда на основании оценки выраженности митохондриальной дисфункции -  патент 2519700 (20.06.2014)
агенты, связывающиеся с амилоидами -  патент 2517174 (27.05.2014)
способ оптимизации интеллектуальной деятельности обучающихся -  патент 2516117 (20.05.2014)
новые соединения миметиков обратного действия, способ их получения и применения -  патент 2515983 (20.05.2014)
фенилалкилпиперазины, модулирующие активность tnf -  патент 2512567 (10.04.2014)
фармацевтическая композиция для купирования первичной реакции на облучение и ранней преходящей недееспособности -  патент 2509557 (20.03.2014)

Класс A61K31/43  ......соединения,содержащие 4-тио-1-азабицикло[3.2.0] гептановые циклические системы, т.е.соединения, содержащие циклическую систему формулы , например пенициллины, пенемы

Патенты РФ в классе A61K31/43:
способ лечения хронического эндометрита -  патент 2522382 (10.07.2014)
новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида -  патент 2521391 (27.06.2014)
способ лечения клапанного аппарата сердца -  патент 2491932 (10.09.2013)
препарат для лечения мастита у коров в лактационный период -  патент 2491069 (27.08.2013)
способ лечения экспериментального сапа -  патент 2490013 (20.08.2013)
способ получения бета-лактамных антибиотиков в виде геля полимерного комплекса с ионами серебра -  патент 2484810 (20.06.2013)
ранозаживляющее средство для местного применения -  патент 2481835 (20.05.2013)
способ комплексного лечения неспецифических воспалительных заболеваний женской половой сферы -  патент 2481102 (10.05.2013)
состав антибиотиков, содержащий бета-лактамы и буферные компоненты -  патент 2459625 (27.08.2012)
фармацевтическая композиция для лечения инфекционных болезней, вызванных множественно-устойчивыми бактериями -  патент 2455989 (20.07.2012)

Класс A61K47/18 ...амины; четвертичные аммониевые соединения

Патенты РФ в классе A61K47/18:
лекарственные средства, содержащие фторхинолоны -  патент 2527327 (27.08.2014)
фотосенсибилизатор и способ его получения -  патент 2523380 (20.07.2014)
композиция в качестве бактерицидного и антифунгального средства (варианты) и макропористый бактерицидный материал на ее основе -  патент 2522986 (20.07.2014)
стабильная готовая к применению композиция парацетамола для инъекций -  патент 2519764 (20.06.2014)
производные алкиламмонийного геминального поверхностно-активного вещества, обеспечивающие эффективную доставку днк в клетки -  патент 2513726 (20.04.2014)
лекарственные формы инсулина, обладающие быстрым усвоением -  патент 2506945 (20.02.2014)
фармацевтическая композиция для модифицированного высвобождения -  патент 2495666 (20.10.2013)
лиофилизированный препарат, содержащий гриппозную вакцину, и способ его получения -  патент 2484847 (20.06.2013)
фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности и способ ее получения -  патент 2479310 (20.04.2013)
состав, содержащий никотин, с покрытием для перорального применения с буферными свойствами, приданными аминокислотой -  патент 2476221 (27.02.2013)

Наверх