ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение в фармацевтике

Классы МПК:C07D487/04 орто-конденсированные системы
C07D513/04 орто-конденсированные системы
C07D277/34 атомы кислорода
A61K31/4188  конденсированные с гетероциклическими кольцевыми системами, например биотин, сорбинил
A61K31/381  содержащие пятичленные кольца
A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):ШВАРЦ ФАРМА С.Л. (ES)
Приоритеты:
подача заявки:
2003-07-29
публикация патента:

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I:

новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445

где R1 выбирается из группы, состоящей из Н, -(СН2)3 -, -(CH2)4, -CH 2-S-CH2, -S-CH2 -CH2-; R2 выбирается из группы, состоящей из N, S; n имеет значение 0 или 1; Z выбирается из группы, состоящей из алкила С2 10; R3 выбирается из группы, состоящей из Н; m имеет значение от 0 до 2; R4 выбирается из группы, состоящей из О, СН2; R 5 выбирается из группы, состоящей из

новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445

новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445

где R6 выбирается из группы, состоящей из Н, алкила C1-C 5-алкоксила, ОН; W выбирается из группы, состоящей из NH; причем каждый «алкил» может быть линейным или разветвленным и может также быть циклическим, или линейным, или разветвленным и содержать такие циклические остатки, и каждый «арил» включает в себя моноциклическую ароматическую группу, содержащую 5-12 атомов углерода, соединенных с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из ряда N, О или S; и к их солям и сольватам. Изобретение также относится к фармацевтическому составу, к способу получения и к применению соединений по п.п.1-6. Технический результат - получение новых биологически активных соединений и фармацевтических составов на их основе, обладающих сродством к рецепторам подтипа 5-HT1A серотонина. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 4 табл.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым химическим соединениям, фармацевтическим препаратам, которые их содержат, и их использованию в медицине; в частности, настоящее изобретение относится к новым производным циклоалкандиона, которыми являются вещества, обладающие сродством к рецепторам подтипа 5-НТ1A серотонина (5-гидрокситриптамин, 5-НТ). Поэтому они могут применяться при лечении патологических состояний, при которых показано вещество, обладающее сродством к этим рецепторам.

В частности, соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в качестве нейропротективных средств, которые повышают интерес к ним при лечении и профилактике церебральных нарушений вследствие травматического или ишемического инсульта.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Фармакологические возможности лечения острого мозгового инсульта очень ограничены; до настоящего времени умеренный эффект может оказывать только тромболитическая терапия с использованием тканевого активатора плазминогена (tPA). Хотя повреждение первичных клеток, вызванное ишемией, не поддается лечению, существует возможность воздействия на некроз вторичных нервных клеток в зоне "полутени", где происходит последовательность процессов, распространяющих поражение. Среди них особое внимание было уделено массовому высвобождению возбуждающих аминокислот, и в этом смысле лекарства, предотвращающие высвобождение глутамата, антагонисты к рецепторам глутамата, таким рецепторам как NMDA, так и АМРА, оказались эффективными на различных экспериментальных моделях.

В настоящее время известны 14 различных подтипов серотонергических рецепторов. Рецепторы 5-НТ1A , причем их локализация является как пресинаптической, так и постсинаптической, являются целью группы анксиолитических средств, и возможно они также участвуют в действиях конкретных антидепрессантов.

В документе ES 2052829 замещенные аминоэтилтетралины и аналогичные гетероциклические соединения раскрыты как селективные агонисты серотонергических рецепторов подтипа 5-HT1A . Один из продуктов, раскрытых в упомянутом документе, BAYx3702, как было доказано экспериментально in vitro (Suchanek et al., 1998; Ahlemeyer et al., 1999) и in vivo (Schaper et al., 2000; Torup et al., 2000; Kline et al., 2001), оказывает нейропротективный эффект вследствие его агонистического воздействия на рецептор 5-HT1A.

Испанская патентная заявка №200102113 того же коллектива авторов, что и у настоящего изобретения, раскрывает группу соединений, которые проявляют себя как чистые агонисты рецепторов 5-HT1A, хоть и только с умеренной силой, тогда как их нейропротективное действие можно продемонстрировать только с использованием культур первичных нервных клеток крыс.

Нейропротективный эффект агонистов рецепторов 5-HT1A может являться результатом различных механизмов, среди которых могут быть выделены гиперполяризация при активации каналов К+, ингибирование высвобождение глутамата (Matsuyama et al., 1996; Mauler et al., 2001) и увеличение выделения нейротрофина BDNF (Gaiter et al., 2000).

Вышеупомянутые данные дают возможность прогнозировать новые виды применения для соединений, способных активировать рецепторы 5-HT1A, а именно их использование при лечении поражений мозга, связанных с процессами ишемии/гипоксии или травматическими несчастными случаями. Поэтому весьма интересно получить новые соединения агонистов серотонергических рецепторов 5-HT1A, которые оказывают нейропротективный эффект и могут обеспечивать эффективное лечение поражений мозга, связанных с процессами ишемии/гипоксии или черепно-мозговыми травмами.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение, как видно из его названия, относится к новым производным циклоалкандиона, способу их получения и их применению в фармацевтике.

В первом аспекте настоящего изобретения упомянутые производные циклоалкандиона отличаются тем, что они соответствуют общей формуле I:

новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445

где

R1 выбирается из группы, состоящей из Н, -(СН2) 3-, -(СН2)4 -, -CH2-S-CH2, -S-CH 2-CH2-;

R2 выбирается из группы, состоящей из N, S;

n имеет значение 0 или 1;

Z выбирается из группы, состоящей из алкила C 210, алкенила С 210, алкинила С 210;

R3 выбирается из группы, состоящей из Н, алкила C 110, арила, аралкила;

m имеет значение от 0 до 2;

R4 выбирается из группы, состоящей из О, СН2;

R 5 выбирается из группы, состоящей из

новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445

новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445

новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445

новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445

новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445

где

R6 выбирается из группы, состоящей из Н, алкила C1 5, алкоксила C1 5, ОН, F, Cl, Br, I;

Х выбирается из группы, состоящей из О, S, NH, NCH3;

Y выбирается из группы, состоящей из О, NH;

W выбирается из группы, состоящей из S, NH.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения соединениями формулы (I) являются те, где Z представляет алкильную группу С2 10 и R5 выбирается из группы, состоящей из:

новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445

новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445

где определения R1, R 2, R3, n, m, R4 и R6 аналогичны указанным выше.

Еще более предпочтительными являются соединения формулы (I), где Z является бутилом, R3 - Н и R 5 выбирается из группы, состоящей из:

новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445

где определения R1, R 2, n, m, R4 и R6 аналогичны указанным выше.

Если не указано иное, алкильные группы, упомянутые в настоящем изобретении, а также алкильные радикалы других групп, упомянутых в настоящем изобретении (например, алкоксил), могут быть линейными или разветвленными, а также могут быть циклическими (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), или линейными, или разветвленными и содержать эти циклические радикалы.

Если не указано иное, алкенильные группы, упомянутые в настоящем изобретении, являются линейными (например, 2-бутинил).

Термин "арил" включает в себя любую моноциклическую ароматическую группу, содержащую 5-12 атомов углерода, по выбору разорванную одним или несколькими гетероатомами, выбираемыми из N, О и S.

Термин "аралкил" относится к арильной группе, имеющей связь с ранее определенной алкильной группой, такой как бензил или фенетил.

В объеме настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению могут иметь несколько асимметричных атомов углерода и, поэтому, иметь разные стереохимические формы. Соединения согласно настоящему изобретению также могут находиться в форме их солей. В общем, можно упомянуть их соли с неорганическими или органическими кислотами.

В объеме настоящего изобретения предпочтительными будут те соли, которые физически совместимы. В частности, предпочтительными являются, например, соли с соляной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфокислотой, этансульфокислотой, о-толуолсульфокислотой, m-толуолсульфокислотой, p-толуолсульфокислотой, бензолсульфоновой кислотой, о-нафталинсульфокислотой, m-нафталинсульфокислотой, p-нафталинсульфокислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой или бензойной кислотой.

Соединения с сильным агонистическим воздействием на рецептор 5-HT1A, раскрытые в настоящем изобретении, являются, поэтому, эффективными средствами для лечения заболеваний центральной нервной системы, включая неврозы тревоги, различные формы депрессии и смешанные неврозы тревоги - депрессии, такие как навязчивые состояния, фобии, булимию и т.д. Они также подходят для профилактики и лечения повреждений нервных клеток в случаях ишемического инсульта, при поддержке выживания клеток, расположенных в зоне "полутени", окружающей очаг ишемии.

Эти новые активные средства могут быть выполнены любым известным способом как обычные препараты, например таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, капсулы, пилюли, гранулы, микрогранулы, аэрозоли, сиропы, эмульсии, суспензии и растворы, с использованием фармацевтически подходящих, не токсичных, инертных наполнителей или растворителей. В таком случае терапевтически активное соединение должно присутствовать в средстве в концентрации примерно 0,5-90% от массы смеси, т.е. в количестве, достаточном для того, чтобы находиться в нем в указанном интервале дозировки.

Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, являются чистыми серотонергическими агонистами рецептора 5-HT1A , как было продемонстрировано соответствующими функциональными исследованиями. Следовательно, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, оказывают защитный эффект на смерть клеток, имеющую естественную или некротическую природу, вызванную сывороточной недостаточностью или глутаматом в нейронных культурах.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предлагаются два альтернативных способа получения соединений с общей формулой I: путем реакции промежуточных галогенпроизводных II (L=Cl, Br) с подходящими аминами III в ацетонитриле как растворителе реакции (Схема I, ниже) или путем реакции промежуточных аминов IV с подходящими галогенпроизводными V (L=Cl, Br) в ацетонитриле как растворителе реакции (Схема II, ниже).

новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445

новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445

acetonitrile=ацетонитрил

Соединения с R3, отличными от Н, могут быть получены путем алкилирования аналогов, где R3 является водородом.

Определения R1, R 2, R3, n, Z, m, R 4 и R5 на этих схемах аналогичны указанным выше для средств согласно настоящему изобретению.

Промежуточные вещества II формулы могут быть получены путем реакции гидантоина, дикетопиперазина или циклического имида с соответствующим галогенпроизводным в присутствии гидрида натрия и N,N-диметилформамида как растворителя реакции, как показано на Схеме III.

новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445

DMF=ДМФА

Промежуточные вещества IV формулы могут быть получены путем реакции гидантоина, дикетопиперазина или циклического имида с соответствующим галогеннитрилом в присутствии гидрида натрия и N,N-диметилформамида как растворителя реакции и последующей каталитической гидрогенизацией, как показано на Схеме IV.

новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445

DMF=ДМФА

cat.=катализатор

Некоторые из промежуточных веществ III и V являются товарными. Также можно получить указанные промежуточные вещества согласно процессам, описанным в литературе, или общепринятыми процессами синтеза.

Структура полученных в итоге средств определялась методами ИК- и ЯМР-спектроскопии и количественного элементарного анализа. Для облегчения работы, когда конечный продукт не был кристаллическим, он преобразовывался в фармацевтически приемлемую соль с помощью неорганической или органической кислоты.

Сродство in vitro соединений общей формулы I к церебральным рецепторам 5-HT 1A, 5-НТ, 5-НТ3 , 5-НТ4, 5-НТ7, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 1 и D2 оценивалось путем проверок радиолигандного вытеснения. Использовались следующие специфические лиганды и ткани:

(a) рецепторы 5-НТ, [3H]-8-OH-DPAT, кора головного мозга крыс;

(b) рецепторы 5-НТ2A, [3Н] кетансерин, кора головного мозга крыс;

(c) рецепторы 5-НТ3, [ 3Н] LY 278584, кора головного мозга крыс;

(d) рецепторы 5-НТ4, [3H] GR 113808, стриатум крыс;

(e) рецепторы 5-НТ7 , [3H]-5-CT, гипоталамус крыс;

(f) рецепторы новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 1, [3Н] празосин, кора головного мозга крыс;

(g) рецепторы D 2, [3H] спиперон, стриатум крыс.

Функциональная природа (агонист/антагонист) соединений настоящего изобретения была исследована in vitro путем определения ингибирования стимулирующего эффекта форсколина на аденилатциклазу в клеточной линии, трансфектированной рецептором 5-HT1A , время от времени сравнивая полученный эффект путем проверки фиксации [35S] GTPновые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 S на коронарном срезе мозга крыс, а также гиперполяризующий эффект на участке СА1 гиппокампа, дальнейшего изучения in vivo агонистического характера новых соединений путем анализа типичных поведенческих эффектов, а также гипотермии, и оценки предотвращения этих эффектов селективным антагонистом WAY-100635.

Кроме того, нейропротективная активность соединений, раскрытых в настоящем изобретении, с учетом их способности предотвращать смерть клеток естественного или некротического характера, была исследована на культурах первичных нервных клеток и путем изучения in vivo предотвращения смерти нейронов в области СА1 гиппокампа мышей-песчанок после преходящей глобальной ишемии, а также уменьшения объема ишемического инсульта после постоянной закупорки средней артерии большого мозга у крыс.

Настоящее изобретение иллюстрируется с помощью следующих неограничительных примеров.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1: Синтез соединений общей формулы I. Обычный способ.

К 1,5 ммоль промежуточного амина III или IV, растворенного в 2 мл ацетонитрила, капельным путем добавлялся раствор 1,0 ммоль галогенпроизводного II или V в 1,5 мл ацетонитрила. Реакционная смесь нагревалась до 60°С с перемешиванием в течение 6-24 часов (при постоянном контроле). После охлаждения растворитель удалялся при пониженном давлении, остаток растворялся в метиленхлориде (20 мл) и промывался водным раствором 20%-ного карбоната калия. После этого органическая фаза высушивалась над безводным Na 2SO4, и растворитель удалялся при пониженном давлении. Полученное масло очищалось силикагельной колонковой хроматографией, давая конечный продукт в форме свободного основания. Соединение отделялось в форме гидрохлорида и очищалось путем рекристаллизации. Данные ИК- и ЯМР-спектроскопии соответствуют свободному основанию.

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 1.

Хроматография: толуол/метанол, 9:1. Выход: 35%. ИК (CHCl 3, см-1): 1772, 1709, 1581, 1489, 1443. 1Н-ЯМР (CDCl3 , новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 1,47-1,86 (m, 5H), 1,91-2,12 (m, 4H), 2,16-2,34 (m, 1H), 2,64-2,92 (m, 6H), 3,16-3,28 (m, 1H), 3,48 (t, J=7,1 Гц, 2Н), 3,66 (dt, J=11,2; 7,3 Гц, 1H), 4,05 (dd, J=9,1; 7,3 Гц, 1H), 4,11-4,18 (m, 1H), 6,81 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7,00-7,10 (m, 2Н). 13С-ЯМР (CDCl3 , новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 24,6; 25,6; 25,8; 26,9; 27,1; 27,5; 38,7; 45,4; 49,3; 54,1; 63,2; 75,0; 116,7; 120,1; 121,9; 127,1; 129,4; 154,5; 160,8; 173,9. Анализ, рассчитанный для C21H 24N2O4S·HCl: С, 57,72; Н, 5,77; N, 6,41, выявлено: С, 57,64; Н, 5,96; N, 6,19.

ПРИМЕР 2:

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламин]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-6]тиазол, 2.

Хроматография: толуол/этанол, 9,5:0,5. Выход: 43%; температура плавления 149-151°С (этилацетат). ИК (CHCl 3, см-1): 3400, 1770, 1718, 1610, 1558, 1488. 1Н-ЯМР (CDCl 3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 1,48-1,86 (m, 5H), 2,01-2,10 (m, 1H), 2,59-3,18 (m, 9H), 3,53 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 3,95-4,27 (m, 1H), 4,49 (dd, 1H, J=12,0; 6,0 Гц), 5,08 (s, 1H), 6,56-6,92 (m, 2H), 7,03-7,13 (m. 2Н). 13С-ЯМР (CDCl3 , новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 23,9; 24,4; 25,5; 25,9; 32,7; 39,1; 48,4; 54,0; 58,3; 63,2; 74,8; 116,7; 120,0; 122,0; 127,1; 129,4; 154,6; 159,6; 171,6. Анализ, рассчитанный для С19Н 24N3О3S·HCl: С, 55,40; Н, 6,36; N, 10,20, выявлено: С, 55,38; Н, 6,44; N, 9,87.

ПРИМЕР 3:

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламин]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-с]-тиазол, 3.

Хроматография: толуол/этанол, 9,5:0,5. Выход: 38%; температура плавления 142-144°С (этилацетат). ИК (CHCl 3, см-1): 3400, 3500, 1770, 1716, 1582, 1540, 1508. 1Н-ЯМР (CDCl 3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 1,49-1,74 (m, 5H), 1,98-2.05 (m, 1H), 2,60-2,84 (m, 6H), 3,12 (dd. J=9,9 Гц, 1H), 4.22-4,28 (m, 1H), 4,33 (dd, J=8,5, 5,8 Гц, 1H), 5,01 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 6,77-6,88 (m, 2H), 7,04-7,13 (m, 2H). 13С-ЯМР (CDCl3 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 23,8; 24,4; 25,6; 25,9; 32,7; 39,1; 49,2; 54,1; 58,2; 64,4; 74,2; 116,7; 120,3; 122,0; 127,1; 129,5; 154,5; 159,6; 171.9. Анализ, рассчитанный для C19H 24N3O3S·HCl: С, 55,40; Н, 6,36; N, 10,20, выявлено: С, 55,02; Н, 6,44; N, 9,85.

ПРИМЕР 4:

(±)-3-[4-[(хроман-2-ил)метиламин]бутил]-1,4-диоксотиазолидин, 4.

Хроматография: толуол/этанол, 9,5:0,5. Выход: 45%; температура плавления 126-127°С (этилацетат). ИК (CHCl 3, см-1): 3400, 1750, 1683, 1608, 1558, 1508. 1Н-ЯМР (CDCl 3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 1,47-1,76 (m, 5H), 2,01-2,06 (m, 1H), 2,57-3,01 (m, 6H), 3,62 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,92 (s, 2H), 4,10-4,25 (m, 1H), 6,74-6,83 (m, 2H), 7,01-7,08 (m, 2H). 13 С-ЯМР (CDCl3 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 24,2; 24,5; 25,3; 25,9; 33,7; 41,8; 54,2; 58,4; 74,3; 116,7; 120,3; 122,0; 127,1; 129,5; 154,5; 171,4; 171,8. Анализ, рассчитанный для C17H21 N2O3S·HCl: С, 55,05; Н, 6,25; N, 7,55, выявлено: С, 54,98; Н, 6,33; N, 7,15.

ПРИМЕР 5:

(±)-3-[5-[(хроман-2-ил)метиламин]пентил]-2,4-диоксотиазолидин, 5.

Хроматография: толуол/этанол, 20:1новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 8:2. Выход: 38%; температура плавления 172-174°С (хлороформ/этилацетат). ИК (CHCl3, см-1): 1751, 1682, 1683, 1608, 1581, 1488, 1456. 1 Н-ЯМР (CDCl3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 1,25-2,04 (m, 8H), 2,67 (t, J=7,0 Гц, 2H), 2,75-2,94 (m, 4H), 3,63 (t, J=7,3 Гц, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,08-4,17 (m, 1H), 6,78-6,85 (m, 2H), 7,01-7,11 (m, 2H). 13 С-ЯМР (CDCl3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 24,4; 24,6; 25,7; 27,4; 29,4; 33,7; 42,0; 49,6; 54,2; 75,0; 116,7; 120,2; 122,0; 127,2; 129,5; 154,6; 171,4; 171,7. Анализ, рассчитанный для С18Н 24N2O3S·HCl: С, 56,17; Н, 6,55; N, 7,28, выявлено: С, 55,49; Н, 6,49; N, 7,10.

ПРИМЕР 6:

(±)-3-[6-[(хроман-2-ил)метиламин]гексил]-2,4-диоксотиазолидин, 6.

Хроматография: толуол/этанол, 20:1. Выход: 30%; температура плавления 175-177°С (хлороформ/этилацетат). ИК (CHCl 3, см-1): 3416, 3321, 1751, 1670, 1608, 1581, 1489, 1456. 1Н-ЯМР (CDCl 3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 1,25-2,01 (m, 10H), 2,66 (t, J=7,1 Гц, 2H), 2,76-2,95 (m, 4H), 3,62 (t, J=7,3 Гц, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,09-4,19 (m, 1H), 6,78-6,85 (m, 2H), 7,01-7,11 (m, 2H). 13 С-ЯМР (CDCl3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 24,6; 25,7; 26,6; 26,8; 27,5, 29,8; 33,7, 42,0; 49,8; 54,2; 75,1; 116,7; 120,2; 122,0; 127,2; 129,5; 154,6; 171,4; 171,7. Анализ, рассчитанный для С19Н 26N2O3S·HCl: С, 57,18; Н, 6,82; N, 7,02, выявлено: С, 56,78; Н, 6,72; N, 6,94.

ПРИМЕР 7:

(±)-2-[4-[(нафт-1-ил)метиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 7.

Хроматография: этилацетат. Выход: 42%; температура плавления 150-153°С (хлороформ/гексан). ИК (CHCl3 , см-1): 3300-3500, 1770, 1708, 1696, 1510, 1442, 1416. 1Н-ЯМР (CDCl 3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 1,48-1,71 (m, 5H), 1,99-2,08 (m, 2H), 2,16-2,24 (m, 1H), 2,74 (t, J=6,9 Гц, 2H), 3,16-3,24 (m, 1H), 3,47 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 3,64 (dt, J=11,1; 7,8 Гц, 1Н), 4,02 (dd, J=9,3; 7,8 Гц, 1H), 4,20 (s, 2H), 7,37-7,54 (m, 4H), 7,74 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,82-7,85 (m, 1H), (d, J=8,4 Гц, 1Н). 13 С-ЯМР (CDCl3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 25,9; 27,0; 27,2; 27,5; 38,8; 45,5; 49,3; 51,6; 63,3; 123,6; 125,4; 125,9; 126,1; 127,7; 128,7; 131,8; 133,9; 136,0; 160,9; 173,9. Анализ, рассчитанный для C21 H25N3O 2·HCl: С, 65,02; Н, 6,76; N, 10,83, выявлено: С, 64,53: Н, 6,71; N, 10,44.

ПРИМЕР 8:

(±)-2-[4-[(нафт-1-ил)метиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 8.

Хроматография: хлороформ/метанол, 9:1. Выход: 25%; температура плавления 125-127°С (этилацетат). ИК (CHCl 3, см-1): 3417, 1769, 1707. 1Н-ЯМР (CDCl3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 1,52-1,80, 1,92-2,23 (m, 3H), 2,80 (t, J=7,1 Гц, 2H), 3,13-3,25 (m, 1H), 3,42 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 3,56-3,74 (m, 1H), 4,06-4,13 (m, 3H), 5,19 (sa, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H). 7,61 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,78-7,92 (m, 4H). 13С-ЯМР (CDCl3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 25,2; 26,8; 27,3; 29,5; 37,8; 45,3; 46,2; 51,5; 63,2; 126,3; 126,4; 126,7; 127,5; 127,8; 128,6; 129,0; 130,0; 132,9; 133,0; 160,5; 173,8. Анализ, рассчитанный для C 21H25N3O 2·HCl·H2O: С, 62,14; Н, 6,95; N, 10,35, выявлено: С, 62,54; Н, 7,06; N, 9,95.

ПРИМЕР 9:

2-[4-[2-(нафт-1-ил)этиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 9.

Хроматография: этилацетат/этанол, 1:1. Выход: 48%; температура плавления 95-97°С (этилацетат). ИК (CHCl 3, см-1): 3400 (NH), 1770, 1710. 1Н-ЯМР (CDCl3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 1,56-1,78, (m, 5H), 2,00-2,28 (m, 3H), 2,72 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,02 (t, J=7,1 Гц, 2H), 3,11-3,38 (m, 3Н), 3,48 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,63-3,74 (m, 1H), 4,01-4,10 (m, 1H), 7,37-7,54 (m, 4H), 7,71-7,76 (m, 1H), 7,82-7,86 (m, 1H), 7,08-7,13 (m, 1H). 13С-ЯМР (CDCl3 , новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 27,9; 27,0; 27,1; 27,6; 33,4; 37,8, 45,5; 49,3; 50,4; 63,3; 123,7; 125,5; 125,9; 126,6; 127,0; 128,8: 132,0: 134,0; 136,0; 160,8; 174,0. Анализ, рассчитанный для C 22H27N3O 2·HCl·H2O: С, 62,92: Н, 7,20; N, 10,01, выявлено: С, 63,40; Н, 7,09; N, 9,61.

ПРИМЕР 10:

3-[4-[2-(нафт-1-ил)этиламин]бутил]-2,4-диоксотиазолидин, 10.

Хроматография: этилацетат. Выход: 37%; температура плавления 128-129°С (этилацетат). ИК (CHCl 3, см-1): 1751, 1682, 1682, 1510. 1Н-ЯМР (CDCl3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 1,52-1,63 (m, 4H), 2,70 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,94 (s, 1H), 3,03 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 3,32 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 3,62 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,93 (s, 2H), 7,33-7,55 (m, 4H), 7,71-7,75 (m, 1H), 7,83-7,88 (m, 1H), 8,04-8,08 (m, 1H). 13 С-ЯМР (CDCl3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 25,4; 26,3; 32,7; 33,8; 41,7, 48,7; 49,9, 123,7; 125,7; 125,8; 126,1; 126,8; 127,3; 128,9; 131,0; 134,0; 135,4; 171,0; 171,5. Анализ, рассчитанный для C19H 22N2O2S·HCl: С, 60,82; Н, 6,85; N, 7,09, выявлено: С, 62,87; Н, 6,45; N, 6,90.

ПРИМЕР 11:

2-[4-[2-(нафт-2-ил)этиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 11.

Хроматография: этилацетат/этанол, 9:1. Выход: 25%; температура плавления 130-132°С (этилацетат). ИК (CHCl 3, см-1): 3421, 1769, 1705. 1Н-ЯМР (CDCl3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 1,59-1,89, (m, 5Н), 2,03-2,27 (m, 3Н), 2,98 (t, J=7,8 Гц, 2H), 3,01-3,32 (m, 5H), 3,47 (t, J=6,6 Гц, 2H), 3,57-3,77 (m, 1H), 4,05 (dd, J- 9,3; 7,3 Гц, 1H), 6,29 (sa, 1H), 7,32-7,48 (m, 3Н), 7,68-7,80 (m, 4H). 13С-ЯМР (CDCl 3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 25,4; 27,1; 27,5; 31,2; 33,1; 37,9, 45,5; 47,1; 49,1; 63,4; 125,5; 125,8; 126,2; 126,9; 127,4; 127,6; 128,6; 131,8; 133,5; 139,5; 160,7; 174,1. Анализ, рассчитанный для C 22H27N3O 2·HCl·H2O: С, 62,92; Н, 7,20; N, 10,01, выявлено: С, 63,34; Н, 7,46; N, 9,65.

ПРИМЕР 12:

2-[4-[2-(фенокси)этиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 12.

Хроматография: толуол/этанол, 9,5:0,5. Выход: 54%; температура плавления 145-147°С (этилацетат). ИК (CHCl 3, см-1): 3315, 1770, 1709, 1599, 1587, 1497. 1Н-ЯМР (CDCl 3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 1,47-1,77 (m, 6H), 1,98-2,29 (m, 3H), 2,70 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,99 (t, J=4,9 Гц, 2Н), 3,23 (ddd, J=11,2; 7,6; 5,2 Гц, 1Н), 3,49 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 3,67 (dt, J=11,2; 7,6 Гц, 1Н), 4,02-4,10 (m, 3H), 6,87-6,98 (m, 3H), 7,23-7,32 (m, 2H). 13С-ЯМР (CDCl3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 26,0; 27,1; 27,3; 27,7; 38,9; 45,7, 48,9; 49,4; 63,4; 67,3; 114,7; 121,0; 129,6; 158,3; 160,7; 174,0. Анализ, рассчитанный для C18H25N 3O3·HCl: С, 58,77; Н, 7,12; N, 11,42, выявлено: С, 58,79; Н, 7,04; N, 11,16.

ПРИМЕР 13:

-3-[4-[2-(фенокси)этиламин]бутил]-2,4-диоксотиазолидин, 13.

Хроматография: этилацетатновые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 этилацетат/этанол, 9:1. Выход: 37%; температура плавления 173-174°С (этилацетат). ИК (CHCl3, см-1): 3413, 3327, 1751, 1685, 1599, 1587, 1497. 1Н-ЯМР (CDCl3 , 8): 1,48-1,72 (m, 4H), 2,70 (t, J=7,1 Гц, 2Н), 2,99 (t, J=7,9 Гц, 2H), 3,65 (t, J=7,1 Гц, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,06 (t, J=5,1 Гц, 2H), 6,88-6,98 (m, 3H), 7,23-7,32 (m, 2H). 13С-ЯМР (CDCl3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 25,4; 27,1; 33,7; 41,8; 48,8; 49,1; 67,1; 114,5; 120,8; 129,4; 158,8; 171,4; 171,5. Анализ, рассчитанный для C 15H20N2O 3S·HCl: С, 52,17; Н, 6,14; N, 8,12, выявлено: С, 51,77; Н, 6,04; N, 8,10.

ПРИМЕР 14:

2-[4-[2-(нафт-1-окси)этиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 14.

Хроматография: этилацетатновые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 этилацетат/этанол, 9:1. Выход: 43%; температура плавления 163-164°С (этилацетат). ИК (CHCl3, см-1): 3354, 1771, 1707, 1582, 1508. 1Н-ЯМР (CDCl3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 1,58-1,77 (m, 5H), 1,93-2,30 (m, 3H), 2,86 (t, J=7,1 Гц, 2Н), 3,15-3,27 (m. 3H), 3,49 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,60-3,73 (m, 1H), 4,05 (dd, J=9,0; 7,3 Гц, 1Н), 4,30 (t, J=4,9 Гц, 2H), 6,80 (dd, J=8,5; 1,2 Гц. 1H), 7,31-7,53 (m, 4H), 7,75-7,83 (m. 1H). 8.22-8,28 (m, 1H). 13С-ЯМР (CDCl 3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 25,7; 26,3; 27,0; 27.5; 38,5; 45,5; 48,3; 48,8; 63,3; 66,7; 104,9; 120,6; 121,9; 125,3; 125,8; 126,4; 127,5; 125,5; 134,5; 154,3; 160,8; 174,0. Анализ, рассчитанный для С 22Н27N3O 2·HCl·Н2O: С, 60,61; Н, 6,94; N, 9,64, выявлено: С, 61,00; Н, 6,57; N, 9,46.

ПРИМЕР 15:

-3-[4-[2-(нафт-1-окси)этиламин]бутил]-2,4-диоксотиазолидин, 15.

Хроматография: этилацетатновые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 этилацетат/этанол, 9:1. Выход: 46%; температура плавления 149-151°С (этилацетат). ИК (CHCl3, см-1): 3332, 1684, 1582, 1508. 1Н-ЯМР (CDCl3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 1,58-1,70 (m, 4H), 2,81 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,17 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 3,65 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,92 (s, 2Н), 4,27 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 6,81 (dd, J=7,1; 1,5 Гц, 1Н), 7,30-7,56 (m, 4Н), 7,75-7,83 (m, 1H), 8,22-8,38 (m, 1H). 13 С-ЯМР (CDCl3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 25,3; 26,7; 33,7; 41,7; 48,5; 48,9; 67,1; 104,9; 120,5; 121,9; 121,2; 125,8; 126,4; 127,5; 125,6; 134,5; 154,4; 171,4; 171,5. Анализ, рассчитанный для С19Н 22N2O3S·HCl: С, 57,79; Н, 5,87; N, 7,09, выявлено: С, 57,75; H, 5,79; N, 6,59.

ПРИМЕР 16:

2-[4-[(бензимидазол-2-ил)метиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 16.

Хроматография: толуол/этанол, 9,5:0,5. Выход: 50%; температура плавления 208-210°С (этилацетат). ИК (CHCl 3, см-1): 3400, 1775, 1714. 1Н-ЯМР (COCl3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 1,42-1,70 (m, 5Н), 1,92-2,28 (m, ЗН), 2,63 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3,13-3,25 (m, 1H). 3,43 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3,55-3,64 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 7,10-7,18 (m, 2H), 7,47-7,53 (m, 2H). 13С-ЯМР (CDCl3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 25,4; 26,2; 27,0; 27,5; 38,4; 45,4; 47,6; 48,5; 63,3; 115,0; 122,0; 139,0; 154,0; 160,8; 174,0.

ПРИМЕР 17:

2-[4-[(о-метоксифенил)метиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 17.

Хроматография: этилацетат/гексан. Выход: 42%; масло. ИК (CHCl3, см-1): 3016-2837, 1770, 1706, 1600, 1492, 1442, 1415, 1242. 1Н-ЯМР (CDCl3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 1,47-1,72 (m, 3H), 1,95-2,09 (m, 2H), 2,17-2,28 (m, 1H), 2,59 (t, J=7,1 Гц, 2H), 3,18-3,26 (m, 1H), 3,45 (t, J=7,1 Гц, 2H), 3,65 (dt, J=11,1; 7,9 Гц, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,04 (dd, J=9,3; 7,9 Гц, 1H), 6,83-6,91 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 2H). 13С-ЯМР (CDCl3 , новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 24,4; 26,0; 27,0; 27,5; 38,9; 45,5; 47,1; 53,3; 63,3; 110,1; 120,3; 127,1; 130.3; 157,5; 160,9; 174,0. Анализ, рассчитанный для С18Н24N 2О3·HCl·3/2Н 2O: С, 54,88; Н, 7,16; N, 10,67, выявлено: С, 54,52; Н, 7,09; N, 10,52.

ПРИМЕР 18:

2-[4-[2-(о-метоксифенил)этиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 18.

Хроматография: этилацетат/гексан. Выход: 25%; температура плавления 160-162°С (хлороформ/гексан). ИК (CHCl 3, см-1): 3018-2899, 1770, 1709, 1495, 1443, 1418, 1244. 1Н-ЯМР (CDCl 3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 1,60-1,7·7 (m, 5H), 1,96-2,27 (m, 3H), 2,75 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,92 (s, 4Н), 3,15-3,27 (m, 1H), 3,45 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 3,65 (dt, J=11,0; 7,6 Гц, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,05 (dd, J=9,0; 7,3 Гц, 1H), 4,62 (sa, 1H), 6,80-6,89 (m. 2Н), 7,13-7,22 (m, 2H). 13С-ЯМР (CDCl3 , новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 25,6; 27,0; 27,5; 27,5; 29,7; 38,4; 45,5; 48,3; 48,7; 55,2; 63,3; 110,3; 120,5; 127,2; 127,7; 130,4; 157,5; 160,7; 173,9. Анализ, рассчитанный для C19H 26N3O3·HCl·Н 2О: С, 57,20; Н, 7,33; N, 10,53, выявлено: С, 57,43; Н, 7,03; N, 10,41.

ПРИМЕР 19:

2-[4-[3-(о-метоксифенил)пропиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 19.

Хроматография: толуол/метанол. Выход: 52%; масло. ИК (CHCl3, см-1): 3018-2700, 1772, 1709, 1492, 1418, 1244. 1Н-ЯМР (CDCl 3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 1,60-1,81 (m, 5H), 1,93-2,34 (m, 5H), 2,67 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,77 (m, 4H), 3,16-3,28 (m, 1H), 3,46 (t, J=6,6 Гц), 3,67 (dt, J=11,1; 7,6 Гц, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,07 (dd, J=9,3; 7,3 Гц, 1H), 6,81-6,90 (m, 2H), 7,10-7,21 (m, 2H). 13С-ЯМР (CDCl3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 24,9; 25,6; 27,1; 27,5; 27,6; 27,9; 38,3; 45,6; 48,1; 48,4; 55,4; 63,4; 110,4; 120,6; 127,4; 129,3; 130,0; 157,4; 160,8; 174,0. Анализ, рассчитанный для С20Н 28N3О3·HCl·3/2Н 2O: С, 56,93; Н, 7,64; N, 9,93, выявлено: С, 57,23; Н, 7,21; N, 9,40.

ПРИМЕР 20:

2-[4-[4-(о-метоксифенил)бутиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 20.

Хроматография: хлороформ/метанол, 9,5:0,5. Выход: 27% (масло). ИК (CHCl3, см-1 ): 3700, 1770, 1709, 1601, 1443, 1495, 1585, 1215. 1Н-ЯМР (CDCl3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 1,58-1,74 (m, 9H), 2,01-2,11 (m, 2H), 2,17-2,27 (m, 1H), 2,60 (t, J=7,3 Гц, 2H), 2,65-2,570 (m, 4H), 3,18-3,26 (m, 1H), 3,46 (t, J=6,8 Гц, 2H). 3,66 (dt, J=11,2; 7,6 Гц, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,05 (dd, J=9,0; 7,6 Гц, 1H), 6,80-6,87 (m, 2H), 7,09-7,17 (m, 2H). 13С-ЯМР (CDCl3 , новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 23,4; 25,2; 26,3; 27,0; 27,4; 29,6; 37,8; 45,4; 47,1; 47,8; 55,1; 63,4; 110,1; 120,3; 127,1; 129,7; 129,9; 157,2; 160,6; 173,9. Анализ, рассчитанный для С21Н 31N3О3·HCl·3/2Н 2О: С, 60,31: Н, 7,95; N, 10,05, выявлено: С, 60,70; Н, 7,56; N, 9,77.

ПРИМЕР 21:

2-[3-[3-(о-метоксифенил)пропиламин]пропил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 21.

Хроматография: хлороформ/метанол, 9,5:0,5. Выход: 27% (масло). ИК (CHCl3, см-1 ): 3700, 1770, 1707, 1601, 1587, 1493, 1445, 1215. 1Н-ЯМР (CDCl3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 1,62-1,86 (m, 5H), 2,02-2,32 (m, 3H), 2,56-2,67 (m, 6H), 3,24 (m, 1H), 3,54 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,67 (dt, J=11,2; 7,6 Гц, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,06 (dd, 7=9,0; 7,3 Гц, 1H), 6,81-6,91 (m, 2H), 7,10-7,22 (m, 2H). 13С-ЯМР (CDCl 3, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 ): 26,9; 27,5; 27,8; 28,4; 30,0; 36,9; 45,5; 46,7; 49,5; 55,2; 63,3; 110,2; 120,3; 127,0; 129,8; 130,5; 157,4; 160,9; 174,0. Анализ, рассчитанный для С18Н 25N3О3·HCl·3Н 2O: С, 51,24; Н, 7,64; N, 9,96, выявлено: С, 51,26; Н, 7,25; N, 9,57.

ПРИМЕР 22: Определение сродства к рецептору

Биохимические исследования по определению сродства синтезированных соединений проводились путем экспериментов по радиолигандному вытеснению, причем эксперименты проводились для определения сродства к рецепторам 5-НТ, 5-НТ, 5-НТ3, 5-НТ4 , 5-НТ7, новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 1 и D2.

Условия для каждого исследованного рецептора суммированы в таблице 1, ниже, тогда как данные по сродству к рецепторам суммированы в таблице 2, ниже.

Таблица 1.
Условия, использовавшиеся для определения сродства к рецепторам
Рецептор РадиолигандТкань Неспецифическая связьУсловия инкубации
Среда ТемператураВремя
5-НТ1A[ 3H]-8-OH-DPATКора головного мозга крыс5-НТ 10 мкмоль 137°С15 мин
5-НТ [3Н] КеиансеринКора головного мозга крысЦинансерин 1 мкмоль 237°С 15 мин
5-НТ3 [3Н]LY 278584 Кора головного мозга крыс 5-НТ 10 мкмоль325°С 30 мин
5-НТ 4[3H]GR 113808 Стриатум крыс5-НТ 30 мкмоль 437°С 30 мин
5-НТ7 [3H]-5-CT Гипоталамус крыс5-НТ 10 мкмоль 523°С120 мин
новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 1[ 3Н] празозинКора головного мозга крысФентоламин 10 мкмоль 625°С30 мин
D2 [3Н] спиперонСтриатум крыс(±) Бутакламол 1 мкмоль 737°С15 мин
Инкубационная среда:
1. MgSO4 5 ммоль и ЭДТА 0,5 ммоль в трис-HCl 50 ммоль, рН 7,4
2. MgSO4 5 ммоль, ЭДТА 0,5 ммоль, аскорбиновая кислота 0,1% и паргилин 10 мкмоль в трис-HCl 50 ммоль, рН 7,4
3. Паргилин 10 мкмоль, аскорбиновая кислота 0,6 ммоль и CaCl 2 5 ммоль в трис-HCl 50 ммоль, рН 7,4
4. N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота 50 ммоль, рН 7,4
5. CaCl 2 4 ммоль, аскорбиновая кислота 1 мг/мл, паргилин 0,01 ммоль и (-)пиндолол 3 мкмоль в трис-HCl 50 ммоль, рН 7,4
6. MgCl2 2,5 ммоль в трис-HCl 50 ммоль, рН 7,4
7. NaCl 120 ммоль, KCl 5 ммоль, CaCl2 1 ммоль и аскорбиновая кислота 5,7 ммоль в трис-HCl 50 ммоль, РН 7,4

новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445

ПРИМЕР 23: Определение функциональных характеристик in vitro

Функциональная природа новых соединений первоначально определялась путем изучения их воздействия на аденилатциклазу в He-La клетках, трансфектированных человеческим рецептором 5-HT 1A, с измерением их ингибирующего эффекта на стимулирование фермента, индуцированного форсколином (Таблица 3, ниже). Соединения, включенные в эту таблицу, во всех случаях вели себя как чистые агонисты, так чтобы достичь значений, близких к 100% ингибирования активации, индуцированной форсколином. Средняя эффективная концентрация (СЕ50) - концентрация, которая обеспечивает 50% ингибирования повышения ферментной активности вледствия действия форсколина, находилась в наномолярном диапазоне. Действие новых соединений в этом тесте смягчалось рецептором 5-HT 1A, как можно понять из блокирования эффекта всех исследованных соединений селективным антагонистом 5-НТ1A WAY-100635 (10-8 моль).

Таблица 3.
Тест на аденилатциклазе в клетках He-La
Соединение №СЕ50 (наномолей)% максимального ингибирования
116,3 94,6
218,9 94,5
3 31,589,3
411,689,6
1276,2 87,4

Агонистическая природа in vitro новых соединений также оценивалась в некоторых случаях путем проверки фиксации [35S]-GTPновые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 S на коронарных срезах мозга крыс. В этом тесте результаты, полученные для соединений №1 и №3 при концентрации 10 мкмоль, были особенно аналогичны результатам, полученным с 5-HT 1A - прототипом агониста 8-OH-DPAT. На ауторадиограмме повышение интенсивности сигнала наблюдалось в гиппокампе (СА1, СА2, СА3 и зубчатая извилина), ядрах таламических клеток, миндалевидном комплексе, коре головного мозга и в ядрах медиобазального гипоталамуса. Увеличение интенсивности маркировки в этих церебральных областях уменьшалось до достижения контрольных уровней при проведении инкубации в присутствии как исследуемой молекулы, так и селективного антагониста WAY-100635) (1 мкмоль) рецептора 5-HT 1A.

Пять соединений, включенных в таблицу 3, подобно этому создавали гиперполяризацию потенциала нейронов в области СА1 гиппокампа. В результате выполнения кривых "доза-эффект" наблюдалось, что действие соединений №1 и №2 в этом тесте было неразличимо по силе с действием 5-HT1A, агониста типа 8-OH-DPAT.

ПРИМЕР 24: Определение функциональных характеристик in vivo

Все соединения, ранее исследованные in vitro как агонисты 5-НТ (таблица 3), были введены путем подкожных инъекций мышам для того, чтобы количественно определить гипотермию, связанную со стимулированием этого подтипа серотонергического рецептора. Во всех случаях у мышей наблюдалось снижение ректальной температуры различной продолжительности в интервале от 30 до 120 минут. В таблице 4, ниже, приведены минимальные эффективные дозы для каждого исследованного соединения и степень гипотермии, достигнутая при этой дозе. Максимальный гипотермический эффект был достигнут при дозах в 4-8 раз больше, чем указанные в таблице 4, причем в некоторых случаях понижение температуры составляло 4°С.

Таблица 4.
Проверка гипотермии у мышей
Соединение №Минимальная эффективная доза(мг/кг) Гипотермический эффект (°С)
12,5 1,4
21,25 1,5
3 1,251,3
4 0,32,0
122,51,4

ПРИМЕР 25: Определение нейропротективного действия in vitro

Нейропротективный эффект рассматриваемых соединений изучался на экспериментальных моделях in vitro с использованием первичных культур гиппокампа крыс, подвергнутых сывороточной недостаточности до токсичной концентрации глутамата или инкубированных в условиях гипоксии и отсутствия глюкозы.

В модели естественной смерти нервных клеток, индуцированной инкубацией смешанных культур нервных и глиальных клеток в течение 24 часов на среде без сыворотки, необходимо выделить нейропротективное действие соединения №1, при котором наблюдался эффект, зависящий от концентрации, который был даже больше (защита более 40%), чем эффект, полученный с агонистом 8-OH-DPAT. Другие соединения также оказались эффективными, например №4 и №12, хотя в обоих случаях степень защиты была немного ниже при различных концентрациях, применявшихся в экспериментах.

В модели экситотоксической смерти нервных клеток из-за добавления к культурам нервных клеток 1 ммоль глутамата соединение 1 наиболее эффективно предотвращало (37%) соответствующую гибель. Кроме того, это соединение показало нейропротективный эффект (>20%) в модели смерти нервных клеток в результате воздействия на культуры преходящей гипоксии в отсутствие глюкозы и последующей инкубации в атмосфере 5% CO2.

ПРИМЕР 26: Определение нейропротективного действия in vivo

Нейропротективное действие оценивалось in vivo как на модели преходящей глобальной ишемии у мышей-песчанок, так и на модели перманентной очаговой ишемии у крыс.

В модели преходящей ишемии у мышей-песчанок, индуцированной временной закупоркой обеих сонных артерий, введение соединений №1 и №12 за 30 минут до индуцирования ишемии и через 24 и 48 часов спустя значительно предотвращало поражение, вызываемое ишемическим процессом в области СА1 гиппокампа, который оценивался по тигроидному пятну. Нейропротективный эффект зависел от дозы, составлявшей 1-5 мг/кг и вводимой путем подкожных инъекций, достигая в случае соединения №1 степени полной защиты от поражения у примерно половины животных при дозе 5 мг/кг. Эта защита сопровождалась гипотермическим эффектом, также зависящим от введенной дозы.

В модели очаговой ишемии, вызванной постоянной закупоркой средней артерии большого мозга у крыс, введение соединения №1 путем внутривенной инъекции значительно снизило объем омертвленной области. Конкретно, при дозе 2 мг/кг объем омертвения был снижен более чем на 25%.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение общей формулы I

новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445

где R1 выбирается из группы, состоящей из Н, -(СН2)3 -, -(СН2)4-, -CH 2-S-CH2, -S-CH2 -CH2-;

R2 выбирается из группы, состоящей из N, S;

n имеет значение 0 или 1;

Z выбирается из группы, состоящей из алкила С 210;

R3 выбирается из группы, состоящей из Н;

m имеет значение от 0 до 2;

R4 выбирается из группы, состоящей из О, СН2;

R 5 выбирается из группы, состоящей из

новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445

новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445

где R6 выбирается из группы, состоящей из Н, алкила С1 5-алкоксила, ОН;

W выбирается из группы, состоящей из NH;

причем каждый «алкил» может быть линейным или разветвленным и может также быть циклическим или линейным, или разветвленным и содержать такие циклические остатки и каждый «арил» включает в себя моноциклическую ароматическую группы, содержащую 5-12 атомов углерода, соединенных с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из ряда N, О или S;

и их соли и сольваты.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R 5 выбирается из группы, состоящей из

новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445

новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445

где R6 выбирается из группы, состоящей из Н, С15 -алкоксил, ОН.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Z является бутилом, R3 является водородом, и R5 выбирается из группы, состоящей из

новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445 новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445

где R6 выбирается из группы, состоящей из Н, С15 -алкоксил, ОН.

4. Соединение по п.1, выбираемое из

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-b]тиазол;

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-с]-тиазол;

(±)-3-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

(±)-3-[5-[(хроман-2-ил)метиламино]пентил]-2,4-диоксотиазолидин;

(±)-3-[6-[(хроман-2-ил)метиламино]гексил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[2-(нафт-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

2-[4-[2-(нафт-1-ил)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

3-[4-[2-(нафт-1-ил)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[2-(нафт-2-ил)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

2-[4-[2-(фенокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

3-[4-[2-(фенокси)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[2-(нафт-1-окси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

3-[4-[2-(нафт-1-окси)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[3-(о-метоксифенил)пропиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол; и

2-[4-[4-(о-метоксифенил)бутиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол.

5. Соединение по п.2, выбираемое из

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-b]тиазол;

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-с]-тиазол;

(±)-3-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

(±)-3-[5-[(хроман-2-ил)метиламино]пентил]-2,4-диоксотиазолидин;

(±)-3-[6-[(хроман-2-ил)метиламино]гексил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[2-(нафт-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

2-[4-[2-(нафт-1-ил)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

3-[4-[2-(нафт-1-ил)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[2-(нафт-2-ил)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазол;

2-[4-[2-(фенокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазол;

3-[4-[2-(фенокси)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[2-(нафт-1-окси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

3-[4-[2-(нафт-1-окси)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[3-(о-метоксифенил)пропиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол; и

2-[4-[4-(о-метоксифенил)бутиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол.

6. Соединение по п.3, выбираемое из

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазол;

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-b]тиазол;

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-с]-тиазол;

(±)-3-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

(±)-3-[5-[(хроман-2-ил)метиламино]пентил]-2,4-диоксотиазолидин;

(±)-3-[6-[(хроман-2-ил)метиламино]гексил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[2-(нафт-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

2-[4-[2-(нафт-1-ил)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

3-[4-[2-(нафт-1-ил)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[2-(нафт-2-ил)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазол;

2-[4-[2-(фенокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

3-[4-[2-(фенокси)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[2-(нафт-1-окси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазол;

3-[4-[2-(нафт-1-окси)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[3-(о-метоксифенил)пропиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол; и

2-[4-[4-(о-метоксифенил)бутиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол.

7. Способ получения соединения согласно любому одному из пп.1-6, характеризующийся тем, что промежуточные галогенпроизводные II производятся путем реакции, где L означает Cl, Br, с подходящими аминами III в ацетонитриле в течение 6-24 ч при температуре 60°С согласно схеме I реакции

новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение   в фармацевтике, патент № 2322445

где определения R1, R 2, n, Z, m, R4 и R 5 на этой схеме - описаны в пп.1-6.

8. Фармацевтический состав, обладающий нейропротективной активностью, отличающийся тем, что он содержит терапевтически эффективное количество любого из соединений, определенных в предшествующих пп.1-6, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.

9. Применение соединения по любому из предшествующих пп.1-6 для производства лекарственного средства для лечения и/или предотвращения патологических состояний, при которых показаны агонисты рецептора 5-HT1A.

10. Применение соединения по любому из предшествующих пп.1-6 для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики церебральных нарушений, вызванных тромбоэмболическим приступом или черепно-мозговыми травмами.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2322445

patent-2322445.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D487/04 орто-конденсированные системы

Патенты РФ в классе C07D487/04:
5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат -  патент 2529487 (27.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные 3-азолилимидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразины, проявляющие противоопухолевую активность -  патент 2527258 (27.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
соединения азаазулена -  патент 2524202 (27.07.2014)
замещенные пиразоло[1,5-a]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы -  патент 2523544 (20.07.2014)
соли производных тетерагидро-имидазо[1,5-a]пиразина, способы их получения и их медицинское применение -  патент 2523543 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
способы и композиции для стимулирования нейрогенеза и ингибирования дегенерации нейронов с использованием изотиазолопиримидинонов -  патент 2521333 (27.06.2014)

Класс C07D513/04 орто-конденсированные системы

Патенты РФ в классе C07D513/04:
замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы -  патент 2526618 (27.08.2014)
способы и композиции для стимулирования нейрогенеза и ингибирования дегенерации нейронов с использованием изотиазолопиримидинонов -  патент 2521333 (27.06.2014)
лиганды для агрегированных молекул тау-белка -  патент 2518892 (10.06.2014)
производные имидазопиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ -  патент 2518089 (10.06.2014)
оксазолидиниловые антибиотики -  патент 2516701 (20.05.2014)
производные [4-(1-аминоэтил)циклогексил]метиламина и [6-(1-аминоэтил)тетрагидропиран-3-ил]метиламина -  патент 2515906 (20.05.2014)
пирролидинилалкиламидные производные, их получение и терапевтическое применение в качестве лигандов рецептора ccr3 -  патент 2514824 (10.05.2014)
новые химические соединения производные 2,4-диамино-1,3,5-триазина для профилактики и лечения заболеваний человека и животных -  патент 2509770 (20.03.2014)
способ получения замещенных 7,8-дицианопиримидо[2,1-b][1,3]бензотиазолов -  патент 2508292 (27.02.2014)
бензопирановые и бензоксепиновые ингибиторы рi3k и их применение -  патент 2506267 (10.02.2014)

Класс C07D277/34 атомы кислорода

Патенты РФ в классе C07D277/34:
соединения для лечения рака -  патент 2514427 (27.04.2014)
спиросоединения и их фармацевтическое применение -  патент 2490250 (20.08.2013)
аналоги тиазолидиндиона для лечения диабета и дислипидемии -  патент 2486179 (27.06.2013)
новые соединения, которые модулируют рецепторы типа ppar , и их применение в косметических и фармацевтических композициях -  патент 2401836 (20.10.2010)
бифенилметилтиазолидиндионы и аналоги и их применение в качестве активаторов ppar-gama -  патент 2323212 (27.04.2008)
фармацевтические соли и лекарственное средство -  патент 2309942 (10.11.2007)
5-феноксиалкил-2,4-тиазолидиндионы, способы их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и промежуточные соединения -  патент 2169144 (20.06.2001)
производные азола, фармацевтическая композиция на их основе, промежуточные соединения -  патент 2161612 (10.01.2001)
промежуточное соединение для получения гетероциклических соединений, обладающих антидиабетической активностью -  патент 2151145 (20.06.2000)
производные роданина, способ их получения, фармацевтическая композиция, использование в качестве гипогликемических агентов и для лечения болезни альцгеймера -  патент 2131251 (10.06.1999)

Класс A61K31/4188  конденсированные с гетероциклическими кольцевыми системами, например биотин, сорбинил

Патенты РФ в классе A61K31/4188:
средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия -  патент 2526902 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
протистоцидная активность 2-(4,5-дихлоримидазолил-1)-5 нитропиридина -  патент 2514007 (27.04.2014)
имидазохинолины и производные пиримидина в качестве потенциальных модуляторов vegf-стимулируемых ангиогенных процессов -  патент 2509558 (20.03.2014)
полициклические агенты для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций -  патент 2486185 (27.06.2013)
ингибирующее дипептидилпептидазу iv средство и фармацевтическая композиция на его основе -  патент 2485952 (27.06.2013)
мультивитаминная/минеральная композиция для борьбы с эффектами экологического стресса, повышения иммунитета и повышения активности, направленная на недостаточности витаминов и минералов без негативных побочных эффектов мегадозовой пищевой добавки -  патент 2484824 (20.06.2013)
способ повышения адаптационных возможностей и коррекция психофункционального состояния у больных с вредными условиями труда -  патент 2483726 (10.06.2013)
средство для профилактики или лечения рака -  патент 2481107 (10.05.2013)
средство, обладающее антиаритмическим, антифибрилляторным, противоишемическим действием, и фармацевтическая композиция на его основе -  патент 2477130 (10.03.2013)

Класс A61K31/381  содержащие пятичленные кольца

Патенты РФ в классе A61K31/381:
новые лиганды g-квадруплексов на основе гетероаренантрацендионов, ингибирующие рост опухолевых клеток -  патент 2527459 (27.08.2014)
мультитаргетные ингибиторы опухолевого роста на основе линейных гетероаренантрацендионов -  патент 2527273 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения -  патент 2523890 (27.07.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
производные хиназолина, ингибирующие активность egfr -  патент 2505534 (27.01.2014)
(z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-r-фенил)-4-оксобут-2-еновые кислоты, обладающие анальгетической активностью -  патент 2503671 (10.01.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2503660 (10.01.2014)
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
4-триметиламмониобутираты в качестве ингибиторов срт2 -  патент 2502727 (27.12.2013)

Класс A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза

Патенты РФ в классе A61P9/10:
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия -  патент 2526902 (27.08.2014)
способ проведения предупреждающего обезболивания у больных осложненным инфарктом миокарда -  патент 2526801 (27.08.2014)
производное сложного эфира тиенопиридина, содержащее цианогруппу, способ его получения, его применение и композиция на его основе -  патент 2526624 (27.08.2014)
средство для стимуляции васкуляризации сердечной мышцы при постинфарктном ее ремоделировании в эксперименте -  патент 2526466 (20.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с сочетанной ибс -  патент 2525157 (10.08.2014)
способ раннего выявления высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне бета-адреноблокаторов без дополнительных вазодилатирующих свойств -  патент 2523691 (20.07.2014)
способ лечения хронической сердечной недостаточности и фармацевтическая композиция для лечения хронической сердечной недостаточности -  патент 2523451 (20.07.2014)


Наверх