ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1-ароилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидрохиноксалин-2-спиро(1-о-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропирролы) и способ их получения

Классы МПК:C07D471/10 спиро-конденсированные системы
A61P31/00 Противоинфекционные средства, те антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (RU),
Новосибирский институт органической химии СО РАН им. Н.Н. Ворожцова (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2007-01-31
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к новым соединениям класса хиноксалин-2-спиропирролов общей формулы I

1-ароилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидрохиноксалин-2-спиро(1-о-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропирролы)   и способ их получения, патент № 2320660

1-ароилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидрохиноксалин-2-спиро(1-о-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропирролы)   и способ их получения, патент № 2320660

Соединения могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в медицине в качестве антимикробных средств. Описан также способ получения соединений. 2 н.п. ф-лы.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса хиноксалин-3-спиро-2-пирролов и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, а также в медицине.

Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые взаимодействием 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с замещенными 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онами в абсолютном бензоле (Журнал органической химии. 2004. Т.40. Вып.12. С 1840). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

1-ароилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидрохиноксалин-2-спиро(1-о-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропирролы)   и способ их получения, патент № 2320660

I,IV: Ar1 6Н5, Ar2 6Н4Cl-n; II,V: Ar 16Н4ОС 2Н5-n, Ar2 6Н4СН3-n

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 1-ароилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8а-декагидрохиноксалин-2-спиро(1-о-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропирролов).

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза новых неописанных в литературе 1-ароилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8a-декагидрохиноксалин-2-спиро(1-о-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропирролов) с целью расширения ассортимента потенциальных антимикробных средств.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароил-2,4-дигидро-1Hпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с 1,2-дигидроксиламиноциклогексаном, взятыми в соотношении 1:1, в инертном алротонном растворителе по схеме:

1-ароилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидрохиноксалин-2-спиро(1-о-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропирролы)   и способ их получения, патент № 2320660

Процесс ведут при температуре 78-82°С, а в качестве растворителя используют абсолютный ацетонитрил. Данная реакция сопровождается неожиданной [1,4]миграцией ароильной группы от атома углерода к атому кислорода (С1-ароилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидрохиноксалин-2-спиро(1-о-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропирролы)   и способ их получения, патент № 2320660 O) в гетеросистеме декагидрохиноксалин-2-спиро-тетрагидропиррола.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 1-ароилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидрохиноксалин-2-спиро(1-о-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропирролов), имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные вещества, растворители, в которых проходит реакция, и температура, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 1-Бензоилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидро-хиноксалин-2-спиро-2-(1-о-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропиррол) (I)

К раствору 3.33 г (10 ммоль) 3-бензоил-2,4-дигидро-7-метил-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона в 50 мл ацетонитрила добавляли по каплям 1.49 г (10 ммоль) ди(гидроксиламино)циклогексана в 30 мл ацетонитрила, кипятили в течение 3-5 мин при температуре 78-82°С, охлаждали. Выпавшие через сутки бесцветные кристаллы соединения (I) отфильтровали, кристаллизовали из ацетонитрила. Выход 3.74 г (78%). Т.пл. 210-212°С.

Найдено, %: С 62.42; Н 5.30; N 8.82. C25H 25N3O7

Вычислено, %: С 62.62; Н 5.26; N 8.76

Пример 2. 1-n-Толилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидрохиноксалин-2-спиро-2-(1-o-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропиррол) (II)

К раствору 3.33 г (10 ммоль) 3-толуоил-2,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона в 50 мл ацетонитрила добавляли по каплям 1.49 г (10 ммоль) ди(гидроксиламино)циклогексана, кипятили в течение 3-5 мин при температуре 78-82°С, охлаждали. Выпавшие через сутки бесцветные кристаллы соединения (II) отфильтровали, кристаллизовали из ацетонитрила. Выход 3.84 г (80%). Т.пл. 161-162°С (разл).

Найдено, %: С 62.59; Н 5.19; N 8.80. C 25H25N3О 7

Вычислено, %: С 62.62; Н 5.26; N 8.76

Пример 3. 1-n-Толилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидрохиноксалин-2-спиро-2-(2-гидрокси-4-метилфенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропиррол) (III)

К раствору 3.47 г (10 ммоль) 3-толуоил-2,4-дигидро-7-метил-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона в 50 мл ацетонитрила добавляли по каплям 1.49 г (10 ммоль) ди(гидроксиламино)циклогексана в 30 мл ацетонитрила, кипятили в течение 3-5 мин при температуре 78-82°С, охлаждали. Выпавшие через сутки бесцветные кристаллы соединения (III) отфильтровали, кристаллизовали из ацетонитрила. Выход 3.90 г (79%), Т.пл. 199-200°С (разл.).

Найдено, %: С 63.19; Н 5.48; N 8.49. С26H 27N3О7

Вычислено, %: С 63.28; Н 5.51; N 8.51

Пример 4. Соединение III обладает слабой антимикробной активностью. Противомикробное действие изучали методом двукратных серийных разведений в мясопептонном бульоне [1] по отношению к условно-патогенным культурам кишечной палочки Escherichia coli (штамм 1257) и золотистого стафилококка Staphylococcus aureus (штамм 209-Р). Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) соединения III составляет 2000 мкг/мл, что находится на уровне используемого на практике антимикробного препарата этакридина лактата (2000/500 мкг/мл) и превышает активность все еще используемого в медицинской практике бесалола (фенилсалицилата) (4000/4000 мкг/мл) [2].

В ИК спектрах (вазелиновое масло) соединений I-III наблюдаются полосы валентных колебаний следующих групп: группы ОН в области 3250-3410 см-1 , лактамной и лактонной групп - 1740-1780 см-1 , кетонной группы - 1730-1740 см-1, ароильной группы - 1650-1690 см-1.

В спектрах ЯМР1Н соединений I-III, снятых в ДМСО-d 6, кроме сигналов ароматических протонов и связанных с ними групп, присутствуют следующие сигналы: триплет 2 протонов метиленовой группы в области - 1.25-1.27 м.д., мультиплет 4 метиленовых протонов - 1.56-1.58 м.д., сигналы двух неэквивалетных протонов в виде дублета дублетов в области 1.51-2.03 (2Н, СН 2), сигналы 2 метиленовых протонов (АВ-система) в области 3.06-3.65 м.д., два синглета фенольных ОН групп в области 8.65-10.54 м.д. Структура соед. 111 подтверждена данными РСА.

Предлагаемый способ достаточно прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 1-алкил-6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагндро-1H-индол-3-спиро-2-(1-арил-3-ароил-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидропирролы) практически с количественным выходом. Указанные соединения являются перспективными в качестве исходных веществ для синтеза новых гетероциклических систем, а также найдут применение в медицине.

Список литературы

1. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. М.: Медицина, 1971. С.100.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.2. М.: Медицина, 1985. С.398, 409.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. 1-Ароилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидрохиноксалин-2-спиро(1-о-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропирролы) общей формулы

1-ароилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидрохиноксалин-2-спиро(1-о-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропирролы)   и способ их получения, патент № 2320660

1-ароилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидрохиноксалин-2-спиро(1-о-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропирролы)   и способ их получения, патент № 2320660

2. Способ получения 1-ароилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидрохиноксалин-2-спиро(1-о-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропирролов) общей формулы

1-ароилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидрохиноксалин-2-спиро(1-о-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропирролы)   и способ их получения, патент № 2320660

1-ароилокси-4-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидрохиноксалин-2-спиро(1-о-гидроксифенил-4,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидропирролы)   и способ их получения, патент № 2320660

заключающийся, в том, что 3-ароил-2,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы подвергают взаимодействию с 1,2-ди(гидроксиламино)циклогексаном при температуре 78-82°С в среде инертного апротонного растворителя (абсолютный ацетонитрил) с последующим выделением целевых продуктов.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2320660

patent-2320660.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D471/10 спиро-конденсированные системы

Патенты РФ в классе C07D471/10:
производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора -  патент 2524341 (27.07.2014)
производные замещенного спироциклического циклогексана -  патент 2497824 (10.11.2013)
этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты и способ их получения -  патент 2485120 (20.06.2013)
спироциклические производные циклогексана -  патент 2484092 (10.06.2013)
спироциклические нитрилы в качестве ингибиторов протеазы -  патент 2478620 (10.04.2013)
производные пиридинона и пиридазинона в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза) полимеразы (parp) -  патент 2472782 (20.01.2013)
спироциклические производные циклогексана -  патент 2470933 (27.12.2012)
1-цианоциклопропильные производные в качестве ингибиторов катепсина к -  патент 2470023 (20.12.2012)
производные 2-(пиперидин-4-ил)-4-фенокси- или фениламинопиримидина в качестве ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы -  патент 2469032 (10.12.2012)
соединения ди(ариламино)арила -  патент 2463299 (10.10.2012)

Класс A61P31/00 Противоинфекционные средства, те антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства

Патенты РФ в классе A61P31/00:
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат -  патент 2529487 (27.09.2014)
способ комплексного лечения коров при послеродовом эндометрите -  патент 2528916 (20.09.2014)
способ лечения ран мягких тканей различной этиологии -  патент 2528905 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
диариловые эфиры -  патент 2528231 (10.09.2014)
вакцины на основе солюбилизированных и комбинированных капсулярных полисахаридов -  патент 2528066 (10.09.2014)
штамм бактерий serratia species, являющийся продуцентом внеклеточной рибонуклеазы и дезоксирибонуклеазы, обладающих противовирусной активностью -  патент 2528064 (10.09.2014)
модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2528046 (10.09.2014)
использование альгинатных олигомеров в борьбе с биопленками -  патент 2527894 (10.09.2014)


Наверх