Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

фармацевтическая композиция

Классы МПК:A61K38/13 циклоспорины
A61K31/355  токоферолы, например витамин E
A61K9/107 эмульсии
A61K47/48 неактивный ингредиент, химически связанный с активным ингредиентом, например полимер, связанный с лекарственным средством
A61P37/06 иммунодепрессанты, например средства против отторжения трансплантата
Автор(ы):
Патентообладатель(и):Григорьев Лев Викторович (RU),
Исмагилов Искандар Халиуллович (RU),
Насыбуллин Радик Равильевич (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2005-09-15
публикация патента:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается композиции в форме микроэмульсионного концентрата, предназначенной для орального применения, например в желатиновой капсуле. Фармацевтическая композиция обеспечивает высокую биодоступность препарата. Фармацевтическая композиция в форме микроэмульсионного концентрата включает циклоспорин и вспомогательные ингредиенты: а) растворитель - пропандиола монокаприлат, б) сорастворитель - глицерил монокаприлата, в) поверхностно-активные вещества - полиэтиленгликоля 40 касторовое масло гидрогенезированное и полиэтиленгликоля глицериды линолевой кислоты, г) гидрофильный компонент - 1,2-пропиленгликоль, д) антиоксидант - альфа-токоферола ацетат, при этом микроэмульсионный концентрат при разбавлении образует легкодозируемую микроэмульсию с размером частиц 15-20 нм. 1 табл.

Изобретение относится к области медицины и касается композиции в форме микроэмульсионного концентрата, предназначенной для орального применения, преимущественно, в желатиновой капсуле, содержащей в качестве активного компонента циклоспорин.

Циклоспорины представляют собой нейтральные циклические пептиды, которые получают микробиологическим путем. Самым важным представителем циклоспоринов является циклоспорин А, широко применяющийся в трансплатационной медицине для подавления отторжения органов, при лечении аутоиммунных заболеваний. Широко известно противовоспалительное и противопаразитарное действие циклоспоринов.

Однако общеизвестно, что применение циклоспоринов связано с трудностями, относящимися как к введению, так и приготовлению галеновой композиции, а также стабильностью, биологической доступностью лекарства и вариабельностью реакций на вводимую дозу как между различными пациентами, так и для отдельного пациента. Из-за гидрофобных свойств циклоспорина трудно получать фармацевтические лекарственные формы с высокой биодоступностью активного вещества. Низкая биодоступность объясняется прежде всего плохой растворимостью циклоспорина при смешивании циклоспорина в формы для введения с водой.

Известны многочисленные попытки решить эти проблемы путем применения сложных систем из липофильных и гидрофильных растворителей и детергентов в качестве растворителей, которые переводят циклоспорины в раствор при сохранении в водных системах в растворе. Как правило, они состоят по меньшей мере из 4 ингредиентов: активное вещество, растительное масло, этанол и поверхостно-активное вещество.

Известен способ получения назначаемых перорально стойких водных растворов для инъекций для внутреннего назначения, согласно которому смешивают 1 вес.ч. циклоспорина, 8-13 вес.ч. 1 или более сложных моноэфиров одной или нескольких ненасыщенных оксижирных кислот с полиэтиленгликолем и 1-3 вес.ч. 1 или более одно- и/или многоатомных спиртов [1].

Орально применяемые лекарственные формы в этом патенте не получены и не исследованы. При попытке разбавлять эти составы водой происходит осаждение циклоспорина, что снижает их биодоступность.

Известна фармацевтическая композиция, представляющая собой предварительно приготовленный эмульсионный, например микроэмульсионный, концентрат, включающий

1) труднорастворимое действующее вещество циклоспорин или макролидол и носитель, включающий

2) второй компонент,

2) липофильный компонент и

3) поверхостно-активное вещество.

При этом второй компонент представляет собой, например триэтилцитрат или ацетилтриэтилцитрат [2 - прототип].

Эмульсионный концентрат самопроизвольно образует эмульсию в водной среде при разбавлении в соотношении, например 1:10 или в желудочном соке после орального введения. Микроэмульсия является термодинамически устойчивой и содержит обычно диспергированные частицы со средним размером приблизительно 150 нм, которые сохраняют стабильность в течение более 24 ч.

В дисперсных системах, содержащих практически нерастворимое действующее вещество в виде суспензии или эмульсии, биодоступность действующего вещества в значительной мере зависит от размера частиц [3, 4, 5]. Целью изобретения было получение микроэмульсии циклоспорина, обеспечивающей высокую биодоступность последнего.

Для решения поставленной задачи была найдена лекарственная форма для орального введения циклоспорина с простым составом и с высокой биодоступностью в виде раствора для питья или капсул.

Согласно изобретению предложена фармацевтическая композиция в форме микроэмульсионного концентрата, предназначенная для перорального применения, которая включает циклоспорин и вспомогательные ингредиенты:

а) растворитель - пропандиола монокаприлат,

б) сорастворитель - глицерил монокаприлата,

в) поверхностно-активные вещества - полиэтиленгликоля 40 касторовое масло гидрогенезированное и полиэтиленгликоля глицериды линолевой кислоты,

г) гидрофильный компонент - 1,2-пропиленгликоль,

д) антиоксидант - альфа-токоферола ацетат, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

циклоспорин8-12
пропандиола монокаприлат 30-40
глицерил монокаприлата 0,5-2,0
полиэтиленгликоля 40 касторовое 
масло гидрогенезированное30-35
полиэтиленгликоля глицериды  
линолевой кислоты 10-15
1,2-пропиленгликоль 8-12
альфа-токоферола ацетат 0,1-0,2

В отличие от прототипа композиция не содержит триэтилцитрат, этанол, N-метилпирролидон. Подобранное количественное соотношение ингридиентов обеспечивает стабильность микроэмульсии без перечисленных выше веществ.

Заявленные композиции при разведении дают эмульсии масла в воде, содержащие лекарственное средство, растворенное в глобулах со средним размером глобул, варьирующимся в узком диапазоне от 15 до 20 нм. Размеры частиц определяли при разбавлении концентрата в 10 раз водой на анализаторе размера частиц фотонно-корреляционной спектроскопией.

Фармацевтическая композиция обладает улучшенными характеристиками биодоступности циклоспорина благодаря тому, что средний размер капель полученной согласно изобретению микроэмульсии составляет 15-20 нм. Кроме того, эмульсия является достаточно негустой жидкостью, что позволит легко отмерять нужную дозу и исключить ошибку при отмеривании дозы, поскольку лекарственное средство, содержащее циклоспорин, требует точного отмеривания дозы в связи с его узким терапевтическим индексом.

Полученная эмульсия остается до 24 месяцев прозрачной и стойкой.

Композиции по настоящему изобретению могут быть получены в виде, приемлемом для перорального введения, который включает растворы для питья, или иметь форму твердых или мягких желатиновых капсул. Композиции раствора для питья разводят водой или водной средой, так что липофильное средство циклоспорин поддерживается в солюбилизированном виде, который не выпадает в осадок, что в свою очередь, делает лекарственное средство биологически доступным в терапевтических концентрациях.

Композиции по настоящему изобретению не содержат летучих растворителей, таких как спирт, стабильны в широком диапазоне температур (от 15 до 45°С) и при низких температурах не застывают и не образуют хлопьев.

Улучшаются характеристики хранения, в частности снижается риск осаждения действующего вещества после процедуры капсулулирования, может быть повышена стабильность при хранении.

Несколько композиций по настоящему изобретению, содержащих ингредиенты в разных диапазонах, были использованы для исследований и для испытаний по определению сроков годности, при этом были получены хорошие результаты, дающие основание рассматривать настоящие композиции как удобные для производства и стабильные в течение длительного времени. Исследование стабильности проводилось экспресс-методом.

Получение фармацевтической композиции согласно изобретению поясняется примерами, но не исчерпывается ими.

Способ получения лекарственной формы циклоспорина согласно изобретению заключается в следующем.

В реакторе с мешалкой растворяют циклоспорин в пропандиол монокаприлате (Капмул PG-8) при перемешивании при комнатной температуре, затем добавляют глицерил монокаприлат (Капмул МСМ-8), пропиленгликоль, полиэтиленгликоля 40 касторовое масло гидрогенезированное (Кремофор RH-40), полиэтиленгликоля глицериды линолевой кислоты (Лабрафил М 2125 CS) и альфа-токоферола ацетат до получения микроэмульсии светло-желтого цвета.

В таблице представлены сравнительные результаты испытаний композиций в соответствии с примерами I-V.

Таблица
КомпонентКоличество, %
III IIIIVV
циклоспорин9,16 9,169,169,16 9,16
капмул МСМ-8 1,281,28 1,280,51
капмул PG-832,97 33,0530,42 4033,25
кремофор RH-4033,4833,48 33,4625 33,48
1,2-пропиленгликоль 10,4810,4810,48 10,1610,48
лабрафил М 2125 С812,45 12,4515 1512,45
фармацевтическая композиция, патент № 2320365 -токоферола ацетат0,18 0,10,20,18 0,18
средний размер капель (нм) 1520 192020

Расфасовка в виде раствора для питья или, например в желатиновые капсулы с твердым и мягким покрытием производится известным способом, например в капсулы, каждая по 100 мг, 50 мг или 25 мг активного вещества.

Все композиции при разведении дают прозрачную и стабильную микроэмульсию масла в воде, содержащую лекарственное средство, растворенное в глобулах. Как следует из примеров, средний размер капель варьируется в узком диапазоне от 15 до 20 нм. Размеры частиц (глобул) определяли при разбавлении концентрата в 10 раз водой на анализаторе размера частиц фотонно-корреляционной спектроскопией.

Композиции стабильны при температурах от 15 до 45°С без выпадения желеобразных хлопьев.

Заявляемая фармацевтическая композиция биологически эквивалентна коммерческим продуктам и позволяет расширить их арсенал.

Литература

1. Патент ФРГ №3924207, 7 А61K 38/13.

2. Патент RU №2235554, 7 A61K 38/13, оп. 10.09.2004, Бюл. №25 (прототип).

3. А.И.Тенцова, И.С.Ажгихин. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств, Медицина, Москва (1974), с.335.

4. Jun-ichi Jinno, Naoki Kamada, Masateru Miyake, Keigo Yamada, Tadashi Mukai, Masaaki Odomi, Hajime Toguchi, Gary G. Liversidge, Kazutaka Higaki and Toshikiro Kimura, Effect of particle size reduction on dissolution and oral absorption of a poorly water-soluble drug, cilostazol, in beagle dogs, Journal of Controlled Release, Volume 111, Issues 1-2, 10 March 2006, Pages 56-64.

5. A.J.Jounela, P.J.Pentikäinen and A.Sothmann, European Journal of Clinical Pharmacology, Volume 8, Number 5 / September, 1975, Pages 365-370.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Фармацевтическая композиция в форме микроэмульсионного концентрата, предназначенная для перорального применения, которая включает циклоспорин и вспомогательные ингредиенты, отличающаяся тем, что она содержит в качестве вспомогательных ингредиентов

а) растворитель - пропандиола монокаприлат,

б) сорастворитель - глицерил монокаприлата,

в) поверхностно-активные вещества - полиэтиленгликоля 40, касторовое масло гидрогенезированное и полиэтиленгликоля глицериды линолевой кислоты,

г) гидрофильный компонент - 1,2-пропиленгликоль,

д) антиоксидант - альфа-токоферола ацетат при следующем соотношении компонентов, мас.%:

циклоспорин8-12
пропандиола монокаприлат 30-40
глицерил монокаприлата 0,5-2,0
полиэтиленгликоля 40
касторовое масло гидрогенезированное30-35
полиэтиленгликоля глицериды линолевой кислоты 10-15
1,2-пропиленгликоль 8-12
альфа-токоферола ацетат 0,1-0,2

при этом микроэмульсионный концентрат при разбавлении образует легкодозируемую эмульсию с размером частиц 15-20 нм.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2320365

patent-2320365.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K38/13 циклоспорины

Патенты РФ в классе A61K38/13:
способ комплексного лечения некротического энтероколита у новорожденных и детей младшего грудного возраста -  патент 2527348 (27.08.2014)
полимерные системы доставки действующих веществ -  патент 2523714 (20.07.2014)
производные циклоспорина для лечения глазных и кожных заболеваний и состояний -  патент 2521358 (27.06.2014)
способ лечения воспалительных состояний переднего отрезка глаза -  патент 2513597 (20.04.2014)
способ регионарной лимфотропной терапии при парапроктите -  патент 2513201 (20.04.2014)
способ выбора патогенетически обусловленной тактики лечения вирусных заболеваний глаз -  патент 2494741 (10.10.2013)
аналоги циклоспорина для предупреждения или лечения инфекции гепатита с -  патент 2492181 (10.09.2013)
применение модифицированных циклоспоринов -  патент 2463071 (10.10.2012)
неиммуносупрессорный циклоспорин для лечения врожденной миопатии ульриха -  патент 2462262 (27.09.2012)
набор для парентерального введения медикаментов -  патент 2446828 (10.04.2012)

Класс A61K31/355  токоферолы, например витамин E

Патенты РФ в классе A61K31/355:
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
способ персонифицированной профилактики эстрогензависимых заболеваний у здоровых женщин и женщин с факторами сердечно-сосудистого риска в возрасте 45-60 лет -  патент 2527357 (27.08.2014)
мазь с витамином а, восстанавливающая кожу и препятствующая ее избыточному ороговению -  патент 2527333 (27.08.2014)
способ лечения пациентов с заболеваниями пульпы зуба и периодонта -  патент 2526961 (27.08.2014)
лечебное средство профилактики и лечения хронических заболеваний печени -  патент 2526172 (20.08.2014)
способ коррекции нейротоксического действия дапсона, в эксперименте -  патент 2525180 (10.08.2014)
способ комплексного лечения хронического эндометрита у коров -  патент 2524623 (27.07.2014)
лекарственный препарат в суппозиториях для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса 1-го типа и цитомегаловирусом и способ лечения им детей -  патент 2521272 (27.06.2014)
комбинация ликопина, полифенола и витаминов для ухода за кератиновыми материалами -  патент 2517132 (27.05.2014)
способ лечения мужского бесплодия, обусловленного аутоиммунными реакциями против сперматозоидов -  патент 2517061 (27.05.2014)

Класс A61K9/107 эмульсии

Патенты РФ в классе A61K9/107:
эмульсия "масло-в-воде" мометазона и пропиленгликоля -  патент 2526911 (27.08.2014)
травяной состав местного применения для лечения акне и кожных расстройств -  патент 2526138 (20.08.2014)
перфторуглеродный кровезаменитель - газотранспортный заменитель донорской крови: состав и средство лечения -  патент 2518313 (10.06.2014)
средство наружной терапии для больных атопическим дерматитом -  патент 2517520 (27.05.2014)
крем для наружного лечения синдрома пиккарди-грехема-литтла-лассьюэра -  патент 2517239 (27.05.2014)
комбинация ликопина, полифенола и витаминов для ухода за кератиновыми материалами -  патент 2517132 (27.05.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая налбуфина гидрохлорид, ее применение для лечения болевого синдрома средней и высокой интенсивности и способ получения фармацевтической композиции -  патент 2513514 (20.04.2014)
способ получения вакцинной композиции, содержащей по меньшей мере один антиген и по меньшей мере один адьювант -  патент 2500421 (10.12.2013)
композиция для местного введения -  патент 2497516 (10.11.2013)
фармацевтические составы (рецептуры) на основе неполярных и полярных липидов для офтальмологического применения -  патент 2495661 (20.10.2013)

Класс A61K47/48 неактивный ингредиент, химически связанный с активным ингредиентом, например полимер, связанный с лекарственным средством

Патенты РФ в классе A61K47/48:
новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
синтетический иммуноген для защиты от токсического действия наркотических и психоактивных веществ -  патент 2526807 (27.08.2014)
конъюгированные белки с пролонгированным действием in vivo -  патент 2526804 (27.08.2014)
производные fgf21 со связующим альбумина а-в-с-d-e- и их применение -  патент 2525393 (10.08.2014)
оксинтомодулин человека, его применение, лекарственный препарат на его основе и способ применения препарата для лечения и профилактики гипергликемии -  патент 2524204 (27.07.2014)
конъюгаты, содержащие гидрофильные спейсеры линкеров -  патент 2523909 (27.07.2014)
конъюгаты производного антрациклина, способы их получения и их применение в качестве противоопухолевых соединений -  патент 2523419 (20.07.2014)
композиции и способы доставки фармакологических агентов -  патент 2522977 (20.07.2014)
лекарственный препарат и способ улучшения реологических свойств мокроты и ингаляционное применение такого препарата -  патент 2522846 (20.07.2014)
хелатные амфифильные полимеры -  патент 2519713 (20.06.2014)

Класс A61P37/06 иммунодепрессанты, например средства против отторжения трансплантата

Патенты РФ в классе A61P37/06:
режим дозировки селективного агониста рецептора s1p1 -  патент 2519660 (20.06.2014)
кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она -  патент 2519548 (10.06.2014)
способ профилактики и лечения отторжения почечного трансплантата -  патент 2508924 (10.03.2014)
средства поддержания индуцированной ремиссии -  патент 2505288 (27.01.2014)
новые замещенные пиридин-2-оны и пиридазин-3-оны -  патент 2500680 (10.12.2013)
соединения фениламинопиримидина и их применения -  патент 2498983 (20.11.2013)
способ лечения иммунной дисфункции, такой как реакция "трансплантат против хозяина" или "хозяин против трансплантата" -  патент 2497530 (10.11.2013)
гуманизированные антитела к cd19 и их применение для лечения онкологического, связанного с трансплантацией и аутоиммунного заболевания -  патент 2495882 (20.10.2013)
композиции для лечения воспалительного состояния кишечника -  патент 2495121 (10.10.2013)
производные пиридина в качестве модуляторов s1p1/edg1 рецептора -  патент 2492168 (10.09.2013)

Наверх