ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

система доставки биологически активных веществ с помощью ниосом

Классы МПК:A61K9/127 липосомы
A61K8/03 жидкие составы с двумя или более разными слоями
A61K8/14 липосомы
A61K8/89 полисилоксаны
A61K8/892 модифицированные оксигруппой, например диметиконол
A61K8/895 содержащие кремний, присоединенный к ненасыщенным алифатическим группам, например винилдиметикон
A61P17/00 Лекарственные средства для лечения дерматологических заболеваний
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):Базиков Игорь Александрович (RU),
Омельянчук Павел Анатольевич (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-08-03
публикация патента:

Изобретение относится к биологии и медицине и может быть использовано для эффективной доставки широкого спектра лекарственных препаратов и биологически-активных веществ. Изобретение представляет собой ниосомы, изготовленные на основе модифицированных силиконовых эмульгаторов - диметикон кополиолов, образующих везикулы - ниосомы с включенными в них биологически-активными веществами, которые представлют собой экстракт стволовых клеток из плаценты свиньи, масло авокадо и циклометикон, которые включены в состав геля. Изобретение обеспечивает получение геля, обладающего повышенной стабильностью за счет наличия гидрофильных остатков полиэтиленгликоля и наличия реакционных участков в диметиконе, а также позволяет использовать заявленные ниосомы в спиртосодержащих рецептурах. 3 табл.

Изобретение относится к биологии и медицине и может быть использовано для доставки биологически-активных веществ (БАВ) в ткани макроорганизма в фармакологии и косметологии. Включение БАВ в ниосомы обеспечивает их эффективную дозированную доставку в клетки тканей. Это происходит за счет способности неионогенного поверхностно-активного вещества (ПАВ) формировать ниосому - структуру, подобную цитоплазматической мембране клетки.

Ниосомы - это везикулы, состоящие из оболочки в виде нерастворимого в воде двойного слоя неионогенного эмульгатора (ПАВ), которые представляют собой группу веществ диметикон кополиолов, представляющих собой эфиры полиэтиленгликоля и полидиметилсилоксановой основы и заключенного внутри капсулы биологически-активного вещества. Таким образом, диметикон кополиолы представляют собой гибрид кремния и углерода. В отличие от липосом, сделанных на основе фосфолипидов, ниосомы имеют целый ряд преимуществ для доставки БАВ. Наличие ковалентной связи Si-О в гидрофобной части молекулы полидиметилсилоксановой основы эмульгатора, которая обладает большой эластичностью и реакционной способностью, позволяет направленно доставлять широкий спектр БАВ при помощи реакционноспособных участков и целенаправленно их выпускать из везикулы. Эти свойства позволяют использовать ниосомы для внутритканевой доставки БАВ (антибиотиков, витаминов, растительных и животных экстрактов).

Известен внутритканевый способ доставки БАВ с помощью липосом (Патент РФ №2234311, опубл. 20.08.2004. Бюл. №23). Доставка ингредиентов осуществляется за счет того, что компоненты бислойной мембраны липосом активно включаются в метаболические процессы, взаимодействуя с клетками макроорганизма, и вызывают изменения функционального состояния отдельных органов и систем.

Изучение биологической и функциональной активности липосом открыло возможности применения их транспортной функции, которая заключается в доставке БАВ внутрь клетки кожи (Патент РФ №2241440, опубл. 10.12.2004. Бюл. №34).

Однако недостатком липосом является содержание в их структуре амфифильных фосфолипидов, обладающих высокой способностью к окислению (прогорканию), а также наличие остаточных количеств канцерогенных растворителей (хлороформа, метанола), используемых при изготовлении липосом, и значительные затраты механической энергии для формирования везикулы.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению относится метод доставки БАВ с помощью силоксановых эмульгаторов (патент США - US Patent 5364633. Silicone vesicles and entrapment, 15/11/1994), сущность которого заключается в включении растворимого в воде БАВ в везикулы, сформированные из силоксанового поверхностно-активного вещества, предварительном растворении БАВ и вовлечении его в везикулу при добавлении силоксанового поверхностно-активного вещества, легкого перемешивания смеси, дальнейшего удаления избытка воды и БАВ.

Недостатком прототипа является недостаточная воспроизводимость везикул, сопровождающееся образованием мицелл (неполноценных везикул), и, как следствие, недостаточное включение БАВ в везикулы. Недостаточная воспроизводимость везикул заданного размера сопровождается увеличением расхода силоксанового эмульгатора, что может привести к возможному раздражению кожного покрова и удорожанию целевого продукта.

Целью изобретения является разработка системы эффективной доставки БАВ в ткани. Поставленная цель достигается тем, что для доставки БАВ в ткани применяются модифицированные силиконовые неионогенные эмульгаторы, представляющие собой диметикон кополиолы, способные формировать везикулы - ниосомы.

По отношению к прототипу заявляемое изобретение отличает то, что полученные ниосомы обладают повышенной стабильностью за счет наличия гидрофильных остатков полиэтиленгликоля (ПЭГ) и наличия реакционных участков в диметиконе (полидиметилсилоксановой части молекулы ПАВ). Ниосомы, полученные из диметикон кополиолов, представляют собой полноценные мультиламеллярные везикулы, обладающие хорошей воспроизводимостью, и являются отличным инструментом доставки широкого спектра БАВ. Наличие полидиметилсилоксановой основы позволяет получать везикулы, способные противостоять широкому спектру растворителей, таких как этиловый спирт, изопропилпальмитат и т.д. Таким образом, в отличие от других везикул, ниосомы могут использоваться в спиртосодержащих рецептурах.

Для доставки ниосом к клеткам тканей в качестве носителя может использоваться гель, пространственная структура которого позволяет удерживать ниосомы во взвешенном состоянии, сохраняя их структурную целостность.

Возможность осуществления заявляемого изобретения подтверждается примерами конкретного выполнения.

Пример 1.

В качестве диметикон кополиола для формирования ниосом использовали поверхностно-активное соединение, содержащее 18 полиоксиэтиленовых групп в полиэтиленгликоле (ПЕГ-18 диметикон).

В связи с тем что БАВ занимают небольшой объем относительно других компонентов геля, его включение в ниосомы производится путем добавления 2% ПЕГ-12 диметикона к раствору БАВ в отдельной емкости. Процесс проводят при комнатной температуре и интенсивном механическом встряхивании в течение 5 минут. После включения БАВ в ниосомы суспензия ниосом вносится к другим компонентам геля при комнатной температуре. Особенностью включения липидной фазы геля, содержащей 5% масла авокадо и 5% циклометикона, в ниосомы является предварительное в ней растворение 2% ПЕГ-18 диметикона, перемешивание и последующее внесение в водную фазу смеси. Заключительная стадия формирования везикул происходит при интенсивном механическом перемешивании смеси.

В качестве доставляемого БАВ используют экстракт стволовых клеток плаценты свиньи, ускоряющий пролиферацию кератиноцитов (клеток кожи человека) - Решение о выдаче патента РФ от 24.04.2007 г. по заявке №2006105864/15.

Процесс приготовления экстракта стволовых клеток заключается в том, что отмывку тканей плаценты свиной проводят в фосфатном буфере или растворе Хэнкса с последующим измельчением ее на кусочки 2-3 см2, кусочки заливают 150 мл 25% раствора трипсина, трипсинизацию проводят на магнитной мешалке в течение 3 часов при 20°С, затем биомассу региональных стволовых клеток выращивают монослоем на среде 199 с последующей водно-солевой экстракцией.

Полученный водно-солевой экстракт стволовых клеток с 5, 15 и 30% содержанием белка использовали для включения в ниосомы.

Фазы приготовления и рецептура геля представлены в таблице 1.

Фаза А приготавливается при комнатной температуре путем механического перемешивания компонентов в смесителе. Фазы Б и В, содержащие суспензии ниосом, изготавливаются отдельно по вышеописанной технологии и вносятся в фазу А при перемешивании. Для стабилизации концентрации водородных ионов (рН) до 6,6-7,0 и формирования структуры геля вносят фазу Г.

Приготовленный гель наносят на предварительно очищенную кожу 1 раз в день. Ежедневно перед повторным нанесением геля оценивают степень кератинизации. Максимальное увеличение степени кератинизации составляет 10% от исходных значений и наступает на 5 день от нанесения геля.

Пример 2. Выполняется аналогично примеру 1, только в качестве диметикон кополиола для формирования ниосом использовали поверхностно-активное соединение, содержащее 12 полиоксиэтиленовых групп в полиэтиленгликоле (ПЕГ-12 диметикон), а также суспензия ниосом вносится в количестве 5%, в состав которых включен 15% (по белку) экстракт стволовых клеток. Максимальное увеличение степени кератинизации составляет 30% от исходных значений и наступает на 5 день от нанесения геля.

Пример 3. Выполняется аналогично примеру 1, только в качестве диметикон кополиола для формирования ниосом использовали поверхностно-активное соединение, содержащее 20 полиоксиэтиленовых групп в полиэтиленгликоле (ПЕГ-20 диметикон), а также суспензия ниосом вносится в количестве 8%, в состав которых включен 30% (по белку) экстракт стволовых клеток. Максимальное увеличение степени кератинизации составляет 30% от исходных значений и наступает на 5 день от нанесения геля.

Таким образом, оптимальной является система доставки - суспензия ниосом в количестве 5% (от массы геля) с содержанием 15% (по белку) экстракта стволовых клеток (пример 2). Дальнейшее повышение процентного содержания ниосом и экстракта стволовых клеток не приводит к увеличению степени кератинизации.

Сконструированный гель прошел клинические испытания в краевом кожно-венерологическом диспансере и на кафедре дерматологии и косметологии Ставропольской государственной медицинской академии (протокол №11 от 25.11.2005). В результате проведенных исследований подобрано оптимальное процентное соотношение ниосом и экстракта стволовых клеток, позволяющее получить максимальное увеличение степени кератинизации (таблица 2).

Таблица 1.
Фазы приготовления и рецептура геля с экстрактом стволовых клеток
№ п/пНаименование ингредиентаСодержание в % (по массе)
Фаза А
1Дистиллированная вода до 100
2Консервант 0,05
3 Гелеобразователь2,5
4Отдушка0,15
5Гиалуроновая кислота0,1
Фаза Б
6Суспензия ниосом, содержащая экстракт стволовых клеток 3,0-8,0
Фаза В
7Суспензия ниосом, содержащая липидную фракцию (5% масла авокадо, 5% циклометикона) 12,0
Фаза Г
8Триэтаноламин 2,0

Таблица 2.
Процентное соотношение ниосом и экстракта стволовых клеток
Примеры1 23
Суспензия ниосом3 58
(мас.% внесения в гель)    
Экстракт стволовых клеток5 1530
(мас.% белка)    
Степень кератинизации (% увеличения от исходного значения)10 3030

Протокол клинической апробации
№11 от 25 ноября 2005 г.
Ставропольская государственная медицинская академия
Кафедра дермато-венерологии и косметологии
Гель с ниосомами
Заявитель: Базихов Игорь Александрович»
г.Ставрополь, пр-т Октябрьской 34, кв.4.
Показатели безопасности: СанПиН 1.2.681-97 «Гигиенические требования к производству и безопасности парфюмерно-косметической продукции»
табл. №3
РЕЗУЛЬТАТЫ ИСПЫТАНИЙ
№ п/пНаименование показателя* Гель с БАВ** (контроль) Гель с БАВ**, включенными в ниосомы
Содержание ниосом в геле, %
3% 5%8%
1Степень кератинизации (% увеличения от исходного значения)6 103030
2Степень увлажнения (% увеличения от исходного значения)2 530 30
3Содержание экстракта стволовых клеток (мас.% белка) 15515 30
4Вид диметакон кополиола, использованного для приготовления ниосом -ПЕГ-18 Диметикон ПЕГ-12 ДиметиконПЕГ-20 Диметикон
5Капельный тест

слабая гиперемия

отечность

ед. везикул, высыпания
отсутствие

отсутствие

отсутствие
отсутствие

отсутствие

отсутствие
отсутствие

отсутствие

отсутствие
отсутствие

отсутствие

отсутствие
6 Компрессорный тест

слабая гиперемия

отечность

ед. везикул, высыпания
отсутствие

отсутствие

отсутствие
отсутствие

отсутствие

отсутствие
отсутствие

отсутствие

отсутствие
отсутствие

отсутствие

отсутствие
* Гель исследовался на 27 апробантах в течение 5 дней
**В качестве БАВ использовались экстракт стволовых клеток из плаценты свиньи, циклометикон и масло Авокадо

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Система доставки биологически активных веществ, состоящая из поверхностно-активных веществ, представляющих собой модифицированные силиконовые эмульгаторы - диметикон кополиолы, образующие везикулы - ниосомы, биологически активных веществ, включенных в везикулы, представляющих собой экстракт стволовых клеток из плаценты свиньи, масла авокадо и циклометикона, которые включены в состав геля, содержащего, мас.%:

суспензии ниосом, содержащих экстракт стволовых клеток3,0-8,0
суспензии ниосом, содержащих масло авокадо и циклометикон 12,0
триэтаноламин 2,0
гелеобразователь 2,5
гиалуроновая кислота0,1
отдушка0,15
консервант0,05
дистиллированная водадо 100


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2320323

patent-2320323.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K9/127 липосомы

Патенты РФ в классе A61K9/127:
стабилизатор липосомальных суспензий и способ его получения -  патент 2529179 (27.09.2014)
носитель лекарственного средства, обеспечивающий контрастное усиление при мрт -  патент 2528104 (10.09.2014)
липосомы иринотекана или его солей, способ их получения -  патент 2526114 (20.08.2014)
композиция, содержащая везикулы, и способ ее получения -  патент 2517710 (27.05.2014)
липосомальная композиция и способ ее получения -  патент 2516893 (20.05.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая фермент дезоксирибонуклеазу и/или рибонуклеазу и липосомы, для местного применения -  патент 2504361 (20.01.2014)
способ получения магниточувствительного липидного композита -  патент 2502505 (27.12.2013)
способ получения липосомально-иммунопероксидазного конъюгата -  патент 2500813 (10.12.2013)
новые термочувствительные липосомы, содержащие терапевтические агенты -  патент 2497499 (10.11.2013)
липосомальный фармацевтический препарат и способ его изготовления -  патент 2494729 (10.10.2013)

Класс A61K8/03 жидкие составы с двумя или более разными слоями

Класс A61K8/14 липосомы

Патенты РФ в классе A61K8/14:
антицеллюлитное липосомальное средство -  патент 2523895 (27.07.2014)
композиция, содержащая везикулы, и способ ее получения -  патент 2517710 (27.05.2014)
косметическая композиция, содержащая ацетилгексапептид-6 и липосомы для местного применения -  патент 2469699 (20.12.2012)
композиция для улучшения состояния кожи, содержащая в качестве активного ингредиента гормоны роста человека -  патент 2401099 (10.10.2010)
биорассасывающиеся наполнители, образованные фосфолипидными липосомами и гиалуроновой кислотой и/или ее производными -  патент 2394552 (20.07.2010)
улучшенная доставка агентов, полезных для кожи -  патент 2392921 (27.06.2010)
увлажняющая сыворотка для лица "vita" -  патент 2376982 (27.12.2009)
антимикробная липосомальная композиция и гель для душа, включающий указанную липосомальную композицию -  патент 2371166 (27.10.2009)
дентальная липосомальная композиция и зубная паста, включающая указанную липосомальную композицию -  патент 2362543 (27.07.2009)
биоцидная композиция на липосомальной основе -  патент 2353395 (27.04.2009)

Класс A61K8/89 полисилоксаны

Патенты РФ в классе A61K8/89:
очищающие композиции, включающие в свой состав модифицированные сорбитан-силоксаны, и их применение -  патент 2505281 (27.01.2014)
субстраты, имеющие составы с улучшенной способностью к переносу -  патент 2494723 (10.10.2013)
составы, обладающие улучшенной совместимостью с неткаными субстратами -  патент 2493821 (27.09.2013)
антиперспирантные дезодорантные композиции -  патент 2466712 (20.11.2012)
способ увеличения устойчивости аромата антиперспирантной/дезодорантной композиции -  патент 2455976 (20.07.2012)
композиции для доставки веществ для ухода за полостью рта, содержащие силиконовые чувствительные к давлению адгезивы -  патент 2433815 (20.11.2011)
составы шампуней, содержащие комбинацию катионных полимеров -  патент 2428968 (20.09.2011)
композиции для ухода за волосами -  патент 2424791 (27.07.2011)
композиция с силиконовым композитом для ухода за полостью рта -  патент 2414209 (20.03.2011)
кондиционирующие композиции для волос -  патент 2412690 (27.02.2011)

Класс A61K8/892 модифицированные оксигруппой, например диметиконол

Класс A61K8/895 содержащие кремний, присоединенный к ненасыщенным алифатическим группам, например винилдиметикон

Класс A61P17/00 Лекарственные средства для лечения дерматологических заболеваний

Патенты РФ в классе A61P17/00:
способ выбора лечения акне у женщин -  патент 2529789 (27.09.2014)
способ лечения трофических язв -  патент 2528973 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
ранозаживляющее средство на основе штамма trichoderma harzianum rifai -  патент 2528065 (10.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
композиция внутреннего применения для коррекции гормонального старения кожи -  патент 2527344 (27.08.2014)
лечение инфекции поверхности тела человека или животного -  патент 2527341 (27.08.2014)
мазь доктора рустамова -  патент 2527335 (27.08.2014)
концентрированная гидрогелевая микрокапсульная композиция и перевязочное средство из нее -  патент 2527331 (27.08.2014)
эмульсия "масло-в-воде" мометазона и пропиленгликоля -  патент 2526911 (27.08.2014)


Наверх