способ получения общего количества фенольной кислоты из шалфея многокорневого (даньшеня) и ее применение

Классы МПК:C07C67/56 обработкой в системе твердое вещество - жидкость; хемосорбцией
C07C67/58 обработкой в системе жидкость - жидкость
C07C69/675 оксикарбоновых кислот
C07D307/84 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном)
A61K36/185 Magnoliopsida (двудольные)
A61K31/185  кислоты; ангидриды, галогенангидриды или их соли, например сульфокислоты, имидо-, гидразоно- или гидроксимовые кислоты
A61K36/53 Lamiaceae или Labiatae (семейство губоцветных), например тимьян, чабрец, розмарин или лаванда
A61K31/19  карбоновые кислоты, например валилпролиновая кислота
A61K31/192  имеющие ароматические группы, например сулиндак, 2-арилпропионовые кислоты, этакриновая кислота
A61K31/34  содержащие пятичленные кольца только с одним атомом кислорода в качестве гетероатома, например изосорбид
A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза
A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):ТЯНЬЦЗИНЬ ТАСЛИ ФАРМАСЬЮТИКЛ КО., ЛТД. (CN)
Приоритеты:
подача заявки:
2003-05-21
публикация патента:

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения общего количества фенольной кислоты, включащему стадии, на которых: а) экстрагируют шалфей многокорневой при помощи воды и фильтруют, b) помещают фильтрат в полиамидную колонну, промывают колонну водой до нейтрального состояния, удаляют промывную воду, элюируют полиамидную колонну слабым водным щелочным раствором и собирают полученные фракции, с) помещают полученные на стадии (b) щелочные фракции после их подкисления в абсорбционную колонну с макропористой смолой, промывают колонну водой до нейтрального состояния, удаляют промывную воду и затем элюируют колонну низшим водным или безводным спиртом; элюент собирают, выпаривают при пониженном давлении до момента удаления спирта и высушивают. Выход конечного продукта составляет более 4% в пересчете на количество лекарственного сырья, а содержание общего количества фенольной кислоты превышает 80%. Полученное из даньшеня общее количество фенольной кислоты может применяться в качестве лекарственного препарата для профилактики и лечения заболеваний сосудов головного мозга. 2 н. и 13 з.п. ф-лы.

(56) (продолжение):

CLASS="b560m"J.H., Woo K.S. The effects of Danshen (Salvia miltiorrhiza) on warfarin pharmacodynamics and pharmacokinetics of warfarin enantiomers in rats. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 1995; 47(5):402-406. Chan T.Y. Drug interactions as a cause of overanticoagulation and bleedings in Chinese patients receiving warfarin. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 1998; 36:403-405. Chan T.Y. Interaction between warfarin and danshen (Salvia miltiorrhiza). Annals of Pharmacotherapy 2001; 35(4):501-504. Dasgupta A., Actor J.K., Olsen M., Wells A., Datta P. In vivo digoxin-like immunoreactivity in mice and interference of Chinese medicine Danshen in serum digoxin measurement: elimination of interference by using a chemiluminescent assay. Clinica Chimica Acta. 2002; 317(1-2):231-234. Fugh-Berman A. Herbs and dietary supplements in the prevention and treatment of cardiovascular disease. Preventive Cardiology. 2000; 3(1):24-32. Heck A.M., DeWitt B.A., Lukes AL. Potential interactions between alternative therapies and warfarin. American Journal of Health-System Pharmacy. 2000; 57(13):1221-1227. Huang Y.T., Lee T.Y., Lin H.C., Chou T.Y., Yang Y.Y., Hong C.Y. Hemodynamic effects of Salvia miltiorrhiza on cirrhotic rats. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 2001; 79(7):566-572. Ji X.Y., Tan B.K., Zhu Y.Z. Salvia miltiorrhiza and ischemic diseases. Acta Pharmacol Sin. 2000; 21(12):1089-1094. Kang D.G., Yun Y.G., Ryoo J.H., Lee H.S. Anti-hypertensive effect of water extract of danshen on renovascular hypertension through inhibition of the renin angiotensin system. American Journal of Chinese Medicine. 2002; 30(1):87-93. Liu Q., Lu Z. Effect of Salvia Miltiorrhiza on coronary collateral circulation in dogs with experimental acute myocardial infarction. Journal of the Tongji Medical University. 1999; 19(1):40-41 and 69. Lo A.C., Chan K., Yeung J.H., Woo K.S. The effects of Danshen (Salvia miltiorrhiza) on pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in rats. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 1992; 17(4):257-262. Oh S.H., Nan J.X., Sohn D.W., Kim Y.C., Lee B.H. Salvia miltiorrhiza inhibits biliary obstruction-induced hepatocyte apoptosis by cytoplasmic sequestration of p53. Toxicology and Applied Pharmacology. 2002; 182(1):27-33. Peng Y., Liu F., Luo J., Liu B. Effects of danshen and shengmaiye on glomerulosclerosis by adriamycin in rats. [Article in Chinese] Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao. 1999; 24(4):332-334. Sun G., Huang C., Lu Y., Guo S., Sun S. Study on activating blood and eliminating stasis of guanxin dansheng capsule. Zhong Yao Cai. 2002 Feb; 25(2):119-121. Tam L.S. et al. Warfarin interactions with Chinese traditional medicines: danshen and methyl salicylate medicated oil. Australia and New Zealand Journal of Medicine. 1995; 25:258. Tan Y.W., Yin Y.M., Yu X.J. Influence of Salvia miltiorrhizae and Astragalus membranaceus on hemodynamics and liver fibrosis indexes in liver cirrhotic patients with portal hypertension. [Article in Chinese] Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2001; 21(5):351-353. Wahed A., Dasgupta A. Positive and negative in vitro interference of Chinese medicine dan shen in serum digoxin measurement. Elimination of interference by monitoring free digoxin concentration. American Journal of Clinical Pathology. 2001; 116(3):403-408. Wang N., Luo H.W., Niwa M., Ji J. A new platelet aggregation inhibitor from Salvia miltiorrhiza. Planta Medica. 1989; 55:390-391. Wu W.L., Chang W.L., Chen C.F. Cytotoxic activities of tanshinones against human carcinoma cell lines. American Journal of Chinese Medicine. 1991; 19(3-4):207-216. Zou Z.W., Xu L.N., Tian J.Y. Antithrombotic and antiplatelet effects of rosmarinic acid, a water-soluble component isolated from radix Salviae miltiorrhizae (danshen). Yao Xue Xue Bao. 1993; 28(4):241-245. Li L. Protective effects of schisanhenol, salvianolic acid A and SY-L on oxidative stress induced injuries of cerebral cells and their mechanisms Sheng Li Ke Xue Jin Zhan, 1998, 29(1), p.35-38. CN 1342638 A, 03.04.2002. CN 1247855 A, 22.03.2000.

Формула изобретения

1. Способ получения общего количества фенольной кислоты, включащий стадии, на которых

a. экстрагируют шалфей многокорневой при помощи воды и фильтруют,

b. помещают фильтрат в полиамидную колонну, промывают колонну водой до нейтрального состояния, удаляют промывную воду, элюируют полиамидную колонну слабым водным щелочным раствором и собирают полученные фракции,

c. помещают полученные на стадии (b) щелочные фракции после их подкисления в абсорбционную колонну с макропористой смолой, промывают колонну водой до нейтрального состояния, удаляют промывную воду и затем элюируют колонну низшим водным или безводным спиртом; элюент собирают, выпаривают при пониженном давлении до момента удаления спирта и высушивают.

2. Способ по п.1, в котором на стадии (а) экстракт дополнительно подкисляют и фильтруют; на стадии (b) полученный фильтрат помещают в полиамидную колонну, промывают колонну водой до нейтрального состояния, удаляют промывную воду, элюируют полиамидную колонну слабым водным щелочным раствором и собирают полученные фракции; на стадии (с) полученные на стадии (b) щелочные фракции после их подкисления помещают в абсорбционную колонну с макропористой смолой, промывают колонну водой до нейтрального состояния, удаляют промывную воду и затем элюируют колонну низшим водным или безводным спиртом; элюент собирают, выпаривают при пониженном давлении до момента удаления спирта и высушивают.

3. Способ по п.2, в котором на стадии (а) экстрагирование горячей водой осуществляют от 2 до 4 раз, каждый раз в течение от 0,5 до 2 ч.

4. Способ по п.2, в котором на стадии (а) осуществляют экстрагирование водой, при температуре в пределах 60-100°С.

5. Способ по п.2, в котором на стадии (а) осуществляют экстрагирование водой при температуре в пределах 90-100°С.

6. Способ по п.2, в котором рН полученного на стадии (а) экстракта при помощи кислоты доводят до уровня ниже 4, а кислотные фракции, полученные на стадии (с), подкисляют кислотой, доводя их рН до уровня ниже 4.

7. Способ по п.2, в котором полученный на стадии (а) экстракт подкисляют кислотой, доводя его рН до уровня ниже 2, а кислотные фракции, полученные на стадии (с), подкисляют соляной кислотой или серной кислотой, доводя их рН до уровня ниже 2.

8. Способ по п.2, в котором на стадии (b) в качестве элюента используется 0,01-2% слабый водный щелочной раствор.

9. Способ по п.2, в котором на стадии (b) в качестве элюента используется 0,08-0,5% водный раствор бикарбоната натрия.

10. Способ по п.2, в котором макропористая адсорбирующая смола, используемая на стадии (с), представляет собой смолу стирольного типа.

11. Способ по п.2, в котором в качестве элюента на стадии (с) используют низший водный или безводный спирт С 15.

12. Способ по п.2, в котором на стадии (с) колонну элюируют водным раствором этанола с концентрацией 40-95%.

13. Способ по п.11 или 12, в котором концентрация низшего спирта С1 5 или водного раствора этанола составляет 60-95%.

14. Способ по п.12, в котором концентрация водного раствора этанола составляет 95%.

15. Применение общего количества фенольной кислоты, полученного по любому из пп.1-14, для изготовления лекарственных препаратов для лечения заболеваний сосудов головного мозга.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Настоящее изобретение относится к экстракту растения, используемого в традиционной китайской медицине (ТКМ). Более точно, настоящее изобретение относится к общему количеству очищенной фенольной кислоты, экстрагированной из растения ТКМ шалфея многокорневого (Salvia Miltiorrhiza) - даньшеня, и способу ее экстрагирования.

Предпосылки создания изобретения

Шалфей многокорневой (даньшень), также известный в ботанике как Salvia Miltiorrhiza, является одним из наиболее часто применяемых в ТКМ растений. В его состав в основном входят две категории химических ингредиентов, а именно растворимые в воде ингредиенты и нерастворимые в воде ингредиенты. С начала 20-го века исследователи постоянно уделяли основное внимание нерастворимым в воде ингредиентам, представителем которых является ташинон, и в результате многолетних усилий добились больших успехов. Лишь в начале 80-х годов после упорной работы наши ученые изучили растворимые в воде ингредиенты шалфея многокорневого (даныденя) и первыми сообщили о строении растворимого в воде ингредиента шалфея многокорневого (даньшеня), называемого даньшеньсу. Впоследствии, один за другим были открыты еще десятки растворимых в воде ингредиентов и было установлено их точное химическое строение. Позднее было доказано, что наиболее эффективными из действующих веществ, содержащихся в растворимых в воде ингредиентах шалфея многокорневого (даньшеня), являются соединения фенольной кислоты, такие как сальвианоловая кислота A(1), B(2), C(3), D(4), E(5), F(8), G(9), H(11), 1(12), J(13), розмариновая кислота (6), альканновая кислота (7), изосальвианоловая кислота С(10), глюкозид розмариновой кислоты (14) и т.д. (Lian-Niang Li, Chinese Pharmaceutical Sciences, 1997, 6, стр.57-64). Уже сообщалось о разнообразных фармакологических свойствах таких соединений сальвианоловой кислоты. Например, сальвианоловая кислота А оказывает существенное защитное действие на клетки сердечной мышцы, пораженные ишемической реперфузией, а общее количество фенольной кислоты обладает сильным действием, подавляющим аритмию, вызванную ишемической реперфузией, сальвианоловая кислота А, В и общее количество фенольной кислоты продемонстрировали заметное действие, защищающее мозг подопытных крыс от поражения, вызванного ишемической реперфузией, за счет снижения содержания MDA в тканях мозга; известно множество других действий сальвиаоноловой кислоты: антитромботическое действие, защитное действие на печень и почки, антиокислительное действие и действие, подавляющее супероксидирование липидов, а также удаление анионов супероксида и свободных радикалов и т.д. (Du Guanhua и др., Basic medical science and clinics, 2000, 20(5):10˜14).

В настоящее время известно множество способов излечения сальвианоловой кислоты, однако большая их часть, главным образом, заключается в том, что после экстрагирования при помощи воды используют колонну, содержащую смолу. Например, у Takashi Tanaka и др. раскрыт способ экстрагирования сальвианолята (Chemical Pharmaceutical Bulletin, 1989, 37 (2), 340-344). Кроме того, аналогичные способы экстрагирования фенольных соединений из шалфея многокорневого (даньшеня) применяли множество других ученых, таких как Koji Hase и др. (Planta Medica, 1997, 63, 22-26), Xu Yaming и др. (патент КНР CN 1247855 A, опубликован в марте 2000 г.), Liu Ping др. (патент КНР CN 1270809 A, опубликован в октябре 2000 г.) и Li Lianniang (патентная заявка КНР №0114228.2, подана в сентябре 2001 г.). Тем не менее, всем упомянутым способам экстрагирования присуща общая проблема, связанная с их внедрением в промышленность, а именно большое количество воды, которое необходимо выпаривать. Из-за неустойчивости общего количества сальвианоловой кислоты температура выпаривания ее водного отвара должна колебаться в пределах от 50°С до 60°С, что создает технологические проблемы и увеличивает затраты. В тоже время, в результате длительного процесса нагревания, происходящего даже при температуре в диапазоне 50°С - 60°С, возникает ряд серьезных проблем, включая неустойчивость, что тем самым отрицательно сказывается на лечебных свойствах полученного продукта. Наконец, все названные проблемы делают практически невозможным промышленное внедрение таких способов. Еще одним недостатком известных способов является низкий выход продукта, обычно в пределах от 2 до 3%, что также ограничивает их промышленное применение.

Краткое изложение сущности изобретения

Соответственно, одной из задач настоящего изобретения является создание свободного от недостатков известного уровня техники способа получения общего количества фенольной кислоты с высоким выходом, низкими затратами, высоким качеством и удобного для промышленного применения.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

Настоящее изобретение относится к способу получения общего количества фенольной кислоты, в ходе осуществления которого экстрагируют шалфей многокорневой (даньшень), при помощи горячей воды, выделяют отвар с использованием полиамидной колонны и макропористой адсорбирующей смолы.

Общее количество фенольной кислоты может быть получено согласно следующей схеме:

(a) после удаления примесей шалфея многокорневого (даньшень) разрезают на небольшие отрезки или измельчают в необработанный порошок и выпаривают при помощи горячей воды. Отвар подвергают фильтрации до тех пор, пока его рН не достигнет кислотного значения;

(b) отвар помещают в полиамидную колонну и промывают колонну водой до достижения нейтрального состояния. Элюируют колонну слабым щелочным водным раствором и собирают элюент;

(c) после окисления полученного на стадии (b) щелочного элюента его помещают в колонну, содержащую макропористую адсорбирующую смолу. Сначала колонну промывают водой до достижения нейтрального состояния, а затем элюируют колонну низшим водным или безводным спиртом. После этого собирают элюент;

(d) концентрируют элюент при пониженном давлении до удаления из него этанола и просушивают элюент с целью получения общего количества сальвианоловой кислоты.

Экстрагирование шалфея многокорневого (даньшеня) на стадии (а) при помощи горячей воды осуществляют от 2 до 4 раз, каждый раз в течение от 0,5 до 2 часов при температуре от 60°C до 100°С, предпочтительно, от 90°C до 100°С; после каждого экстрагирования раствор экстракта подвергают дополнительной обработке по отдельности или в сочетании, предпочтительно, в сочетании; при помощи кислоты доводят рН до уровня ниже 4, предпочтительно, ниже 2.

Концентрация слабого водного щелочного раствора на стадии (b) предпочтительно составляет от 0,01% до 2%, более предпочтительно, от 0,08% до 0,5%, а в качестве обычного полиамидного материала используют, например, поликапролактам (нейлон-6).

На стадии (с) в качестве обычной макропористой адсорбирующей смолы используют, например, адсорбирующую смолу стирольного типа; рН слабых щелочных фракций при помощи кислоты доводят до уровня ниже 4, предпочтительно, ниже 2; число атомов углерода в низшем этаноле, например метаноле, этаноле и т.д., находится в пределах от 1 до 5; степень элюирования составляет от 40% до 95%, предпочтительно, от 60% до 95%. Тем не менее, с учетом требований безопасности в условиях широкомасштабного производства, необходимости снижения затрат и упрощения технологии оптимальным решением для получения удовлетворительных результатов является элюирование этанола на 95%.

При необходимости на стадии (d) концентрат просушивают, например, методом сублимационной сушки после его фильтрации через микропористую мембрану фильтра.

Общее количество фенольной кислоты, полученной способом по изобретению, может выпускаться в виде любой фармацевтически приемлемой лекарственной формы, а также в сочетании с другими лекарственными средствами или действующими ингредиентами.

Настоящее изобретение относится к получению из шалфея многокорневого (даньшеня) общего количества фенольной кислоты способом по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей общее количество фенольной кислоты, полученной из шалфея многокорневого (даньшеня) способом по настоящему изобретению, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

Настоящее изобретение обладает следующими преимуществами по сравнению с известным уровнем техники.

1. Простота промышленного внедрения. Ранее в ходе процесса требовалось выпаривать большое количество воды, что осложняло промышленное внедрение. Данный недостаток преодолен в настоящем изобретении, в котором без нагрева и снижения давления удаляется большое количество воды. Следовательно, происходит оптимизация процессов и условий без энергопотребления и загрязнения окружающей среды. Таким образом, с учетом технологических преимуществ или преимуществ в отношении защиты окружающей среды может быть легко осуществлено промышленное внедрение.

2. Сокращение потерь действующих ингредиентов. В настоящем изобретении эффективно устранена известная из уровня техники потеря действующих ингредиентов, вызванная выпадением спиртового осадка, а также неустойчивость общего количества фенольной кислоты при выпаривании большого количества воды. Все вышесказанное помогает избежать потери и разложения действующих ингредиентов на протяжении процесса и обеспечить устойчивость конечного продукта.

3. Высокий выход продукта. Из уровня техники известно, что выход полученных продуктов (т.е. общего количества порошковой фенольной кислоты) составлял всего 2-3 вес.% в перечете на необработанную лекарственную траву, тогда как способ по настоящему изобретению обеспечивает выход более 4%, что очевидно превышает известный из уровня техники выход. Кроме того, содержание общего количества фенольной кислоты в высококачественных конечных продуктах составляет свыше 80% с меньшим количеством примесей.

4. Более низкие затраты. В способе по настоящему изобретению большое количество воды может быть выпарено и удалено без нагрева и снижения давления, за счет чего значительно снижается энергопотребление и затраты. Кроме того, выход общего количества фенольной кислоты по настоящему изобретению является более высоким, а ее содержание в конечном продукте близко или превышает содержание, известное из уровня техники, иными словами, из того же самого количества необработанной лекарственной травы будет получено большее количество продукта такого же или более высокого качества. Более низкие затраты способствуют не только промышленному внедрению, но также отвечают экономическим интересам пациентов, что является значительным социальным благом.

5. Исследования на животных также подтверждают благоприятное воздействие общего количества фенольной кислоты, полученной способом по настоящему изобретению.

Защитное действие общего количества фенольной кислоты на крыс с ишемией мозговых артерий.

1. Материалы и способы

1) Животные: самцы крыс Уистара весом от 200 до 220 г. (Удостоверение №SCXK (Пекин) 2002-003), предоставленные Центром подопытных животных пекинского медицинского университета.

2) Реагенты: хлоралгидрат, приобретенный у предприятия по производству реагентов, Шеньян, провинция Ляонин, КНР, номер партии 920401.

Красный тетразолин (препарат ТКМ), поставленный пекинским химическим заводом, номер партии №810911.

3) Аппаратура: высокочастотный электронож, приобретенный у пекинского предприятия по производству электронной медицинской аппаратуры.

Операционный микроскоп SXP-1B, изготовленный шанхайским заводом по производству оптических медицинских приборов.

4) Агенты, прошедшие испытание: общее количество фенольной кислоты, полученной в тяньиньском институте современной традиционной китайской медицины (группа Tasly) способом по настоящему изобретению, и

общее количество сальвианоловой кислоты, полученной в институте лекарственных веществ китайской Академии медицинских наук способом по патентной заявке КНР №01142288.2, поданной в сентябре 2001 г.,

инъекционный раствор сянданя в качестве контрольного препарата, приобретенный у фармацевтической компании Ya an Sanjiu, номер партии 010901.

5) Способ приготовления лекарственных форм из испытанных агентов и способ их применения: общее количество фенольной кислоты и инъекционный раствор Сянданя развели стерилизованным физиологическим раствором до нужной концентрации, составившей 10 мг/кг и 20 мг/кг для общего количества фенольной кислоты и 1 мл/кг (или 1 г/кг) для инъекционного раствора Сянданя. Оба препарата ввели через подъязычную вену через 30 минут после ишемии.

6) Группы: все крысы были произвольно разделены на следующие группы: имитационную контрольную группы, ишемическую контрольную группу, группы, получавшие общее количество фенольной кислоты (поставщик - институт лекарственных веществ) в концентрации 10 мг/кг и 20 мг/кг, группы, получавшие общее количество фенольной кислоты (поставщик - Tasly) в концентрации 10 мг/кг и 20 мг/кг.

2. Способ

1) Ишемическая блокада мозговых артерий (электрокоагуляция) у крыс: крысам в качестве анестезии внутрибрюшинно ввели трихлоруксусный альдегид из расчета 250 мг на 1 кг массы тела и зафиксировали животных в положении на левом боку. Под операционным микроскопом кожный покров рассекли по средней линии, проходящей между наружным отверстием слухового канала и углом глазной щели. Обнажили скуловую кость и тщательно удалили при помощи ортопедических кусачек. С поверхности черепа сняли фасцию и обнажили височную ямку. Пространство между чешуйчатой частью и нижней челюстью осторожно расширили при помощи ранорасширителя, и в нижней части черепа проделали окно, чтобы обнажить среднюю мозговую артерию. Среднюю артерию заблокировали при помощи высокочастотного электроножа, чтобы перекрыть кровоток и создать модель местной ишемии головного мозга. Спустя 30 минут крысам через подъязычную вену ввели лекарственный препарат и снова поместили в клетку для кормления. Температуру в помещении поддерживали строго в пределах от 24°С до 25°С.

2) Измерение размера инфаркта головного мозга: через 24 часа после блокады средней мозговой артерии крыс обезглавили и извлекли головной мозг. Целый головной мозг в химическом стакане, заполненном нейтральным солевым раствором, на 10 минут поместили в холодильник, после чего удалили обонятельную луковицу, мозжечок и нижнюю часть ствола мозга. Головной мозг рассекли на 5 срезов вдоль венечной плоскости и поместили каждый из срезов в 5 мл красильного раствора, содержащего 1,5 мл 4-процентного хлористого трифенилтетразоля и 0,1 мл вторичного кислого фосфата калия с концентрацией 1 моль/литр, и в течение 30 минут выдерживали в светонепроницаемой водяной бане при температуре 37°С. Срезы головного мозга извлекли и поместили в 10-процентный формалин для застывания. В результате, нормальная ткань головного мозга имела розовый цвет, в пораженная ишемией ткань - белый цвет. Площадь инфаркта измерили методом весовой планиметрии, после чего рассчитали процентное отношение площади инфаркта ко всему полушарию головного мозга.

3) Измерение содержания воды в головном мозге: через 24 часа после блокады средней мозговой артерии крыс умертвили и осторожно целиком извлекли головной мозг. После удаления обонятельной луковицы, мозжечка и нижней части ствола мозга мозг взвесили (чтобы определить массу мозга во влажном состоянии). После этого мозг подвергли сушке в печи при температуре 105°С до тех пор, пока его масса не стала постоянной (около 48 часов), и снова взвесили (чтобы определить массу мозга в сухом состоянии). Конечное содержание воды в мозге рассчитали по следующей формуле:

содержание воды в мозге = (масса мозга во влажном состоянии - масса мозга в сухом состоянии/ масса мозга во влажном состоянии х 100%.

3. Результат

Защитное действие общего количества фенольной кислоты на крыс с коагуляционной ишемией средней мозговой артерии

ГруппаДоза в мг/кг Число животных NОбъем инфаркта (%)Содержание воды (%)
Имитационная контрольная группа  120 79,4586±0,3402**
Ишемическая контрольная группа  107,0194±4,389 80,4487±0,8614
Группа, получавшая инъекционный раствор Сянданя1 мл/кг 120,7553±2,2188** 79,4364±0,5061**
Группа, получавшая общее количество фенольной кислоты (поставщик - нститут лекарственных веществ)10 123,2919±3,205# 79,4723±0,5475**
Группа, получавшая общее количество фенольной кислоты (поставщик - институт лекарственных веществ)20 121,5156±2,7602* 79,4806±0,6819*
Группа, получавшая общее количество фенольной кислоты (поставщик - Tasly)1010 2,8170±3,2621#79,4529±0,7693*
Группа, получавшая общее количество фенольной кислоты (поставщик - Tasly)20 101,5328±3,2575* 79,5916±0,5843*
Примечание:
(1) **Р<0,01, *Р<0,05, двустороннее сравнительное испытание с ишемической контрольной группой,
#Р<0,05, одностороннее сравнительное испытание с ишемической контрольной группой,
(2) 1 мл/кг инъекционного раствора Сянданя в качестве контроля равно 1 г/кг необработанного лекарственного растения;
10 мг/кг общего количества фенольной кислоты (поставщик - Tasly) равно 0,25 г/кг необработанного лекарственного растения (рассчитано при выходе 4%); и
20 мг/кг общего количества фенольной кислоты (поставщик - Tasly) равно 0, 5 г/кг необработанного лекарственного растения (рассчитано при выходе 4%).

4. Вывод

У крыс вызывали ишемию головного мозга методом коагуляции в области средней мозговой артерии с целью наблюдения защитного действия общего количества фенольной кислоты, поставленной Tasly и институтом лекарственных веществ, соответственно, на пораженную ишемией мозговую артерию. В результате было установлено, что спустя 30 минут после внутривенного введения 10 мг/кг и 20 мг/кг обоих видов фенольной кислоты наблюдалось заметное облегчение отека и инфаркта головного мозга, вызванных ишемией. Кроме того, оба названных вида фенольной кислоты продемонстрировали одинаковое действие при введении в одинаковым дозах. Все названные выше исследования показали, что оба вида фенольной кислоты обладали одинаковым противоишемическим действием.

Общее количество фенольной кислоты по настоящему изобретению может быть использовано для приготовления фармацевтически приемлемых лекарственных форм дозировки, включая таблетки, капсулы, гранулы, жидкости для перорального применения, составы с замедленным высвобождением, составы с контролируемым высвобождением, гели, мази, бальзамы, кремы, суппозитории, инъекционные растворы, порошки, пластыри, капли, пилюли и суспензии.

Общее количество фенольной кислоты по настоящему изобретению может применяться для лечения заболеваний сосудов головного мозга.

Варианты осуществления

Следующие ниже примеры имеют целью лишь проиллюстрировать, а не каким-либо образом ограничить объем изобретения.

Сравнительный пример

Общее количество фенольной кислоты получили способом по патентной заявке КНР 01142288.2, поданной в сентябре 2001 г.

5 кг шалфея многокорневого (даньшеня) измельчили в необработанный порошок и трижды осуществили экстрагирование при температуре 100°С с добавлением ионизированной воды, в частности в первый раз экстрагирование осуществляли в течение 1 часа с добавлением 30 л воды, в течение 0,5 часа с добавлением 15 л воды во второй и третий раз, соответственно. Экстракт выпарили до объема 5 л при температуре 50°С и пониженном давлении и охладили. В полученный концентрат добавили 14 л 95-процентного этанола. Смесь оставили на ночь и профильтровали. Этанол извлекли при пониженном давлении и температуре 50°. Полученный концентрат поместили на макропористую адсорбирующую смолу RA (содержащую главным образом стирол и хризофенин, при этом масса смолы в сухом состоянии составляла 2 кг). Смолу промывали деионизированной водой до исчезновения видимой реакции элюента на альфа-нафтол, после чего элюировали 50-процентным этанолом до исчезновения видимой реакции элюента на фенольный гидроксил при добавлении красной кровяной соли полуторахлористого железа. Фракции выпарили при температуре 50°С и пониженном давлении. Смесь оставили на ночь в холодильнике и отфильтровали с целью получения экстракта общего количества сальвианоловой кислоты. рН экстракта при помощи 2-процентного гидроксида натрия довели до 6,5 и подвергли экстракт сублимационной сушке, получив 114 г общего количества фенольной кислоты. Выход конечного продукта в лекарственном сырье составил 2,3%. Как показал анализ, содержание общего количества фенольной кислоты в конечном продукте составило 83,72%, а содержание сальвианоловой кислоты В - 54,41%.

Общее количество фенольной кислоты и сальвианоловой кислоты В подвергли анализу способом по патентной заявке КНР 01142288.2, поданной в сентябре 2001 г.

(1) Сальвианоловая кислота В: повергнута анализу методом жидкостной хроматографии высокого давления на волне длиной 288 нм. Сальвианоловая кислота В CRS была получена в тяньиньском институте современной традиционной китайской медицины (группа Tasly) и имела чистоту 98,0%.

(2) общее количество сальвианоловой кислоты: содержание = F(А-В)+В,

где А означает содержание общего количества сальвианоловой кислоты, рассчитанное методом ультрафиолетовой спектрометрии в пересчете на сальвианоловую кислоту В в качестве CRS;

В означает содержание сальвианоловой кислоты В, определенное методом жидкостной хроматографии высокого давления;

F означает поправочный коэффициент, равный 0,626.

Пример 1

5 кг шалфея многокорневого (даньшеня) измельчили в необработанный порошок и трижды осуществили экстрагирование при температуре 100°С в условиях легкого кипения с добавлением ионизированной воды, в частности в первый раз экстрагирование осуществляли в течение 1 часа с добавлением 5,5-кратного количества воды и в течение 0,5 часа с добавлением 3-кратного количества воды во второй и третий раз, соответственно. Экстракт смешали и при помощи 10-процентной соляной кислоты довели его рН до 2,0. Затем экстракт отфильтровали, а фильтрат загрузили в полиамидную колонну (количество смолы в сухом состоянии составляло две трети от количества лекарственного сырья). Колонну промыли деионизированной водой (5-кратным количеством) и удалили промывную воду. Затем колонну элюировали 0,1-процентным водным раствором бикарбоната натрия, количество которого в 5 раз превышало емкость колонны. Полученную фракцию собрали, при помощи 10-процентной соляной кислоты довели ее рН до 2,0 и загрузили в колонну с макропористой смолой D101. Колонну промыли деионизированной водой до нейтрального состояния и удалили промывную воду. Затем колонну элюировали 95-процентным этанолом и после элюирования собрали окрашенную полосу. Полученные фракции выпарили при пониженном давлении до полной сухости. Полученный концентрат развели водой. Смесь оставили на ночь в холодильнике и профильтровали через 0,3-способ получения общего количества фенольной кислоты из шалфея   многокорневого (даньшеня) и ее применение, патент № 2317973 м микропористую мембрану из смеси целлюлозы с целью получения экстракционного раствора общего количества сальвианоловой кислоты. Немедленно после этого при помощи 2-процентного гидроксида натрия довели рН общего количества сальвианоловой кислоты до 6,0, подвергли ее сублимационной сушке и получили 221 г общего количества сублимированной порошковой сальвианоловой кислоты. Выход конечного продукта составил 4,4% в пересчете на количество лекарственного сырья. Как показал анализ, проведенный способом по патентной заявке КНР 01142288.2, поданной в сентябре 2001 г., содержание общего количества фенольной кислоты в конечном продукте составило 83,94%, а содержание сальвианоловой кислоты В - 53,73%.

Пример 2

5 кг шалфея многокорневого (даньшеня) измельчили в необработанный порошок и трижды осуществили экстрагирование при температуре 80°С в условиях легкого кипения с добавлением ионизированной воды, в частности в первый раз экстрагирование осуществляли в течение 2 часов с добавлением 5,5-кратного количества воды и в течение 1 часа с добавлением 3-кратного количества воды во второй и третий раз, соответственно. Экстракт смешали и при помощи 5-процентной серной кислоты довели его рН до 1,0. Затем экстракт отфильтровали, а фильтрат загрузили в полиамидную колонну (количество смолы в сухом состоянии составляло две трети от количества лекарственного сырья). Колонну промыли деионизированной водой (5-кратным количеством) и удалили промывную воду. Затем колонну элюировали 0,1-процентным водным раствором бикарбоната натрия, количество которого в 4 раза превышало емкость колонны. Полученные фракции собрали, при помощи 5-процентной серной кислоты довели их рН до 1,0 и загрузили в колонну с макропористой адсорбирующей смолой АВ-8. Колонну промыли деионизированной водой до нейтрального состояния и удалили промывную воду. Затем колонну элюировали 60-процентным этанолом и после элюирования собрали окрашенную полосу. Полученные фракции выпаривали при пониженном давлении до исчезновения запаха этанола. Полученный концентрат развели водой. Смесь оставили на ночь в холодильнике и профильтровали через 0,3-способ получения общего количества фенольной кислоты из шалфея   многокорневого (даньшеня) и ее применение, патент № 2317973 м микропористую мембрану из смеси целлюлозы с целью получения экстракционного раствора общего количества сальвианоловой кислоты. Немедленно после этого при помощи 2-процентного гидроксида натрия довели рН общего количества сальвианоловой кислоты до 6,0, подвергли ее сублимационной сушке и получили 227 г общего количества сублимированной порошковой сальвианоловой кислоты. Выход конечного продукта составил 4,5% в пересчете на количество лекарственного сырья. Как показал анализ, проведенный способом по патентной заявке КНР 01142288.2, поданной в сентябре 2001 г., содержание общего количества фенольной кислоты в конечном продукте составило 83,15%, а содержание сальвианоловой кислоты В - 54,03%.

Пример 3

5 кг шалфея многокорневого (даньшеня) измельчили в необработанный порошок и трижды осуществили экстрагирование при температуре 100°С в условиях легкого кипения с добавлением ионизированной воды, в частности в первый раз экстрагирование осуществляли в течение 1 часа с добавлением 5,5-кратного количества воды и в течение 0,5 часа с добавлением 3-кратного количества воды во второй и третий раз, соответственно. Экстракт смешали и при помощи 10-процентной соляной кислоты довели его рН до 2,0. Затем экстракт отфильтровали, а фильтрат загрузили в полиамидную колонну (количество смолы в сухом состоянии составляло две трети от количества лекарственного сырья). Колонну промыли деионизированной водой (5-кратным количеством) и удалили промывную воду. Затем колонну элюировали 0,1-процентным водным раствором бикарбоната натрия, количество которого в 5 раз превышало емкость колонны. Полученные фракции собрали, при помощи 10-процентной соляной кислоты довели их рН до 2,0 и загрузили в колонну с макропористой смолой RA. Колонну промыли деионизированной водой до нейтрального состояния и удалили промывную воду. Затем колонну элюировали 60-процентным метанолом и после элюирования собрали окрашенную полосу. Полученные фракции выпаривали при пониженном давлении до исчезновения запаха этанола. Смесь оставили на ночь в холодильнике и профильтровали через 0,3-способ получения общего количества фенольной кислоты из шалфея   многокорневого (даньшеня) и ее применение, патент № 2317973 м микропористую мембрану из смеси целлюлозы с целью получения экстракционного раствора общего количества сальвианоловой кислоты. Немедленно после этого при помощи 2-процентного гидроксида натрия довели рН общего количества сальвианоловой кислоты до 6,0, подвергли ее сублимационной сушке и получили 224 г общего количества сублимированной порошковой сальвианоловой кислоты. Выход конечного продукта составил 4,5% в пересчете на количество лекарственного сырья. Как показал анализ, проведенный способом по патентной заявке КНР 01142288.2, поданной в сентябре 2001 г., содержание общего количества фенольной кислоты в конечном продукте составило 84,02%, а содержание сальвианоловой кислоты В - 54,17%.

Пример 4

Приготовление капсул, содержащих общее количество сальвианоловой кислоты

Общее количество сальвианоловой кислоты 240 г
Микрокристаллическая целлюлоза40 г
Порошок талька1,4%

3-процентный спиртовой раствор поливинилпирролидона в соответствующем количестве

Изготовлено 1000 капсул

Общее количество сальвианоловой кислоты и микрокристаллическую целлюлозу тщательно перемешали. В смесь добавили 3-процентный спиртовой раствор поливинилпирролидона и получили мягкую массу. Полученную массу просеяли через сито номер 18, чтобы получить гранулы, и в течение 30-45 минут сушили при температуре 60°С. Затем добавили порошок талька, смесь взболтали и заполнили ей оболочки капсул №1 с целью изготовления капсул, каждая из которых содержит 240 мг общего количества сальвианоловой кислоты.

Пример 5

Приготовление таблеток, содержащих общее количество сальвианоловой кислоты

Общее количество сальвианоловой кислоты 240 г
Микрокристаллическая целлюлоза40 г
Порошок талька1,4%

3-процентный спиртовой раствор поливинилпирролидона в соответствующем количестве

Изготовлено 1000 таблеток

Общее количество сальвианоловой кислоты и микрокристаллическую целлюлозу тщательно перемешали. В смесь добавили 3-процентный спиртовой раствор поливинилпирролидона и получили мягкую массу. Полученную массу просеяли через сито номер 18, чтобы получить гранулы, и в течение 30-45 минут сушили при температуре 60°С. Затем добавили порошок талька, смесь взболтали и изготовили таблетки.

Пример 6

Приготовление гранул, содержащих общее количество сальвианоловой кислоты

Общее количество сальвианоловой кислоты 240 г
Микрокристаллическая целлюлоза 40 г
Порошок талька 1,4%

3-процентный спиртовой раствор поливинилпирролидона в соответствующем количестве

Изготовлено 500 пакетиков

Общее количество сальвианоловой кислоты и микрокристаллическую целлюлозу тщательно перемешали. В смесь добавили 3-процентный спиртовой раствор поливинилпирролидона и получили мягкую массу. Полученную массу просеяли через сито номер 18, чтобы получить гранулы, и в течение 30-45 минут сушили при температуре 60°С, после чего расфасовали по пакетикам.

Пример 7

Приготовление порошковой общего количества сальвианоловой кислоты для инъекций

Общее количество сальвианоловой кислоты 100 г
Маннит 30 г
Анталлин 5 г
Дистиллированная вода5 мл

Перечисленные ингредиенты хорошо смешали, подвергли сублимационной сушке и заполнили ей 1000 ампул.

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2317973

patent-2317973.pdf

Класс C07C67/56 обработкой в системе твердое вещество - жидкость; хемосорбцией

Класс C07C67/58 обработкой в системе жидкость - жидкость

Класс C07C69/675 оксикарбоновых кислот

способ получения полиолов на основе возобновляемого исходного сырья -  патент 2513019 (20.04.2014)
способ получения полиолов на основе возобновляемого исходного сырья -  патент 2510798 (10.04.2014)
соединения коричной кислоты (варианты), промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования гистоновой деацетилазы, способ лечения диабета, способ лечения опухоли или заболевания, связанного с пролиферацией клеток, способ усиления роста аксонов и способ лечения нейродегенеративных заболеваний и спинной мышечной атрофии -  патент 2492163 (10.09.2013)
способ получения альфа-гидроксикарбоновых кислот -  патент 2454399 (27.06.2012)
способ и композиция для лечения заболеваний центральной нервной системы -  патент 2440338 (20.01.2012)
водные полиуретановые дисперсии, полученные из гидроксиметилсодержащих полиэфирполиолов на основе сложного эфира, полученных из жирных кислот -  патент 2418814 (20.05.2011)
форполимеры, полученные из гидроксиметилсодержащих полиэфирполиолов на основе сложного эфира, полученных из жирных кислот -  патент 2418813 (20.05.2011)
пенополиуретаны, полученные из гидроксиметилсодержащих алкиловых эфиров жирных кислот -  патент 2417235 (27.04.2011)
способ получения алкил(мет)акрилатов -  патент 2409552 (20.01.2011)
пенополиуретаны, полученные из содержащих гидроксиметил сложных полиэфирполиолов -  патент 2352593 (20.04.2009)

Класс C07D307/84 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном)

Класс A61K36/185 Magnoliopsida (двудольные)

способ коррекции вторичных иммунодефицитов у телят -  патент 2525426 (10.08.2014)
композиции для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (гэрб) -  патент 2524639 (27.07.2014)
композиция для лечения и предупреждения остеоартрита, остеопороза и&nbsp;остеоартроза суставов -  патент 2521227 (27.06.2014)
сбор лекарственных растений гипотензивного действия -  патент 2519135 (10.06.2014)
композиции для лечения заболеваний верхних дыхательных путей и симптомокомплекса гриппа -  патент 2518738 (10.06.2014)
способ получения водомасляного продукта из древесной зелени лиственных растений -  патент 2518281 (10.06.2014)
композиция на основе диацетата бетулина -  патент 2517157 (27.05.2014)
ранозаживляющий препарат -  патент 2517065 (27.05.2014)
биологически активная добавка к пище, обладающая гепатопротекторными и иммуностимулирующими свойствами -  патент 2516932 (20.05.2014)
вагинальные суппозитории (варианты) -  патент 2514630 (27.04.2014)

Класс A61K31/185  кислоты; ангидриды, галогенангидриды или их соли, например сульфокислоты, имидо-, гидразоно- или гидроксимовые кислоты

способ лечения и повышения качества жизни больных с синдромом диспепсии в сочетании с ожирением -  патент 2523558 (20.07.2014)
способ интраоперационной и ранней постоперационной инфузионной терапии -  патент 2523555 (20.07.2014)
способ регенерации костной ткани в эксперименте -  патент 2521344 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, связанных с нарушением метаболизма в тканях глаза и воспалительным поражением тканей глаза -  патент 2521337 (27.06.2014)
антимикробные композиции и способы применения -  патент 2519038 (10.06.2014)
препарат для профилактики и лечения желудочно-кишечных болезней новорожденных телят, протекающих с признаками диареи -  патент 2516969 (20.05.2014)
комбинированный офтальмологический препарат в виде глазных капель, содержащий полигексаметиленгуанидин и таурин -  патент 2513997 (27.04.2014)
мазь с наносубстанцией кальция глюконата для лечения кожных заболеваний, связанных с недостатком кальция в организме -  патент 2506071 (10.02.2014)
способ лечения острых отравлений животных неоникотиноидными инсектицидами -  патент 2505298 (27.01.2014)
способ коррекции репродуктивной функции коров в послеродовой период -  патент 2497509 (10.11.2013)

Класс A61K36/53 Lamiaceae или Labiatae (семейство губоцветных), например тимьян, чабрец, розмарин или лаванда

биологически активная композиция -  патент 2529812 (27.09.2014)
биологически активное средство для профилактики и лечения болезней мочеполовой системы у мужчин и женщин, поверхностных повреждений кожи, а также как средство интимной гигиены для профилактики заболеваний, передаваемых половым путем -  патент 2529801 (27.09.2014)
соединение сальвианоловой кислоты л, способ его приготовления и применения -  патент 2529491 (27.09.2014)
композиция для лечения и предупреждения остеоартрита, остеопороза и&nbsp;остеоартроза суставов -  патент 2521227 (27.06.2014)
сбор лекарственных растений гипотензивного действия -  патент 2519135 (10.06.2014)
вагинальные суппозитории (варианты) -  патент 2514630 (27.04.2014)
композиция для лечения и предупреждения остеоартрита и остеоартроза суставов -  патент 2509569 (20.03.2014)
средство, обладающее адаптогенной активностью -  патент 2506090 (10.02.2014)
способ лечения язвы роговицы -  патент 2494735 (10.10.2013)
лигнан, обладающий анальгетическим действием -  патент 2491950 (10.09.2013)

Класс A61K31/19  карбоновые кислоты, например валилпролиновая кислота

способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
2-(1s,2r,5s)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2ил]метил}сульфинил)этановая кислота, обладающая антиагрегационным действием -  патент 2522198 (10.07.2014)
способ комплексного лечения мастита у лактирующих коров -  патент 2519349 (10.06.2014)
композиция для наружного применения, обладающая противовоспалительной, анальгетической, антиревматоидной и антибактериальной активностью и способ ее получения -  патент 2519330 (10.06.2014)
фармацевтическая композиция -  патент 2519099 (10.06.2014)
композиции, включающие пируват, для животных-компаньонов и способы их применения -  патент 2513262 (20.04.2014)
способ лечения хронических ран -  патент 2513142 (20.04.2014)
способ лечения больных красным плоским лишаем слизистой полости рта -  патент 2510269 (27.03.2014)
фармацевтическая композиция, обладающая свойством снижения эндотелиальной дисфункции при заболеваниях сердечно-сосудистой системы -  патент 2505290 (27.01.2014)

Класс A61K31/192  имеющие ароматические группы, например сулиндак, 2-арилпропионовые кислоты, этакриновая кислота

соединение сальвианоловой кислоты л, способ его приготовления и применения -  патент 2529491 (27.09.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
композиции, включающие по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты, бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент, способы их получения и их применения -  патент 2526905 (27.08.2014)
применение бензофенонового производного или его соли и ингибитора tnf- в комбинации, и фармацевтическая композиция, содержащая данное производное или его соль и ингибитор -  патент 2522272 (10.07.2014)
сокристаллическая форма фенбуфена -  патент 2521572 (27.06.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств -  патент 2521284 (27.06.2014)
средство, обладающее анксиолитической активностью -  патент 2519191 (10.06.2014)
средство для профилактики и снижения деструкции белков скелетных мышц при их атрофии, вызванной гипокинезией и/или гравитационной разгрузкой -  патент 2517576 (27.05.2014)
способ профилактики и снижения деструкции белков скелетных мышц при их атрофии, вызванной гипокинезией и/или гравитационной разгрузкой -  патент 2517259 (27.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)

Класс A61K31/34  содержащие пятичленные кольца только с одним атомом кислорода в качестве гетероатома, например изосорбид

Класс A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза

хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия -  патент 2526902 (27.08.2014)
способ проведения предупреждающего обезболивания у больных осложненным инфарктом миокарда -  патент 2526801 (27.08.2014)
производное сложного эфира тиенопиридина, содержащее цианогруппу, способ его получения, его применение и композиция на его основе -  патент 2526624 (27.08.2014)
средство для стимуляции васкуляризации сердечной мышцы при постинфарктном ее ремоделировании в эксперименте -  патент 2526466 (20.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с сочетанной ибс -  патент 2525157 (10.08.2014)
способ раннего выявления высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне бета-адреноблокаторов без дополнительных вазодилатирующих свойств -  патент 2523691 (20.07.2014)
способ лечения хронической сердечной недостаточности и фармацевтическая композиция для лечения хронической сердечной недостаточности -  патент 2523451 (20.07.2014)

Класс A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления -  патент 2529830 (27.09.2014)
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
применение программы противоположной дифференцировки клеток (ппдк) для лечения дегенерировавших органов в патологическом состоянии -  патент 2528084 (10.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
способ лечения болезни альцгеймера -  патент 2526155 (20.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
терапевтические агенты 713 -  патент 2526055 (20.08.2014)
Наверх