Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

способ ингибирования атрофии или лечения или предупреждения симптомов, родственных атрофии, у женщин

Классы МПК:A61K31/085  содержащие простую эфирную связь с атомом углерода ароматического кольца
A61P15/12 для лечения климактерических расстройств
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):ХОРМОС МЕДИКАЛ КОРПОРЕЙШН (FI)
Приоритеты:
подача заявки:
2003-05-14
публикация патента:

Изобретение относится к медицине, гинекологии и касается применения соединения формулы (I)

способ ингибирования атрофии или лечения или предупреждения симптомов,   родственных атрофии, у женщин, патент № 2317816

или его изомеров, фармацевтически приемлемой соли, или его метаболита из группы: TORE VI (4-гидрокси(деаминогидрокси)торемифена), TORE VII (4,4'-дигидрокси(деаминогидрокси)торемифена), TORE XVIII ((деаминокарбокси)торемифена), TORE VIII (4-гидрокси(деаминокарбокси)торемифена), TORE XIII (торемифен монофенола), для изготовления фармкомпозиции для ингибирования мочеполовой атрофии у женщин или лечения или предупреждения симптомов, связанных с ней. Изобретение обеспечивает улучшенное ингибирование указанной атрофии и облегчение ее симптомов за счет превосходящего профиля эстрогенного и антиэстрогенного действия используемых соединений по сравнению с известными SERM. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл.

(56) (продолжение):

CLASS="b560m" triphenylethylene compound, FC1271a, on bone, cholesterol level, and reproductive tissues in intact and ovariectomized rats. / Endocrinology. 2000 Feb; 141(2):809-20, реферат, он-лайн [Найдено в Интернет на www.pubmed.com] [найдено 15.01.2007], PMID: 10650964 [PubMed - indexed for MEDLINE].

Рисунки к патенту РФ 2317816

способ ингибирования атрофии или лечения или предупреждения симптомов,   родственных атрофии, у женщин, патент № 2317816 способ ингибирования атрофии или лечения или предупреждения симптомов,   родственных атрофии, у женщин, патент № 2317816 способ ингибирования атрофии или лечения или предупреждения симптомов,   родственных атрофии, у женщин, патент № 2317816 способ ингибирования атрофии или лечения или предупреждения симптомов,   родственных атрофии, у женщин, патент № 2317816

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к способу ингибирования атрофии кожи, атрофии эпителия или слизистой оболочки у женщин во время или после менопаузы. Изобретение также касается предупреждения или лечения симптомов, родственных атрофии, у женщин, особенно у женщин во время или после менопаузы.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Публикации и другие материалы, использованные здесь для освещения предпосылок создания изобретения, и в частности для обеспечения дополнительных деталей относительно практики, включены путем ссылок.

Во время и после менопаузы у пожилых женщин часто развиваются симптомы, которые вызваны дефицитом эстрогенов. Указанные симптомы включают приступообразное ощущение жара ("приливы"), потоотделение, бессонницу, депрессию, вагинальную сухость, недержание мочи, тошноту, боль, остеопороз, ишемическую болезнь сердца, болезненность молочной железы, отеки, утомляемость, пониженную сексуальную активность, также как и последующие психологические проблемы (Payer, 1990; Rekers, 1990). Кроме того, считается, что эстрогены обладают нейрозащитным действием. Так, падение концентраций эстрогенов может отрицательно влиять на умственные способности стареющих женщин (Schneider & Finch, 1997; Wickelgren, 1997). Известно, что эстрадиол является отличным средством при лечении климактерических симптомов и его применение при лечении указанных симптомов быстро возрастает. Однако эстрогены вызывают возрастающий риск эндометрионального рака и рака молочной железы. Можно уменьшить их канцерогенность в отношении рака матки путем последующего введения прогестина, но риск рака молочной железы прогестинами не уменьшается. Риск канцерогенности ограничивает продолжительность эстрогензаместительной терапии, хотя она может быть весьма применима для продолжения лечения в течение длительного времени вследствие защитного действия эстрогенов на скелет, сердечно-сосудистую систему, центральную нервную систему и мочевые симптомы.

"SERM"s (селективные модуляторы эстрогенорецептора) обладают как эстрогеноподобными, так и антиэстрогенными свойствами (Kauffman & Bryant, 1995). Эффекты могут быть тканево-специфическими, как в случае тамоксифена и торемифена, которые оказывают эстрогено-подобное действие на скелет, отчасти эстрогено-подобное действие на матку и печень и чисто антиэстрогенное действие на рак молочной железы. Ралоксифен и дролоксифен подобны тамоксифену и торемифену, за исключением того, что у них доминируют антиэстрогенные свойства. На основе опубликованной информации все SERMs с большей вероятностью вызывают симптомы менопаузы, чем предотвращают их. Однако они имеют другие важные преимущества для пожилых женщин: они снижают общий и LDL-холестерин, уменьшая таким образом риск сердечно-сосудистых заболеваний, и они способны предупреждать остеопороз и ингибировать развитие рака молочной железы у постклимактерических женщин. Они также являются почти чистыми разрабатываемыми антиэстрогенами. Они в основном предназначены для лечения рака молочной железы (Wakeling & Bowler, 1988).

Соединение (деаминогидрокси)торемифен, известное также под кодовым названием FC-1271a или под тривиальным названием оспемифен, обладает относительно слабым эстрогенным и антиэстрогенным действиями в классических гормональных пробах (Kangas, 1990). Оно обладает антиостеопорозным действием и понижает уровни общего и LDL-холестерина как на экспериментальных моделях, так и у женщин-добровольцев (Международные патентные публикации WO 96/07402 и WO 97/32574). Оно также обладает противоопухолевой активностью на ранней стадии развития рака молочной железы на модели рака молочной железы животного. Оспемифен является первым SERM, который оказывает благоприятное действие на климактерические синдромы здоровых женщин. В европейской патентной заявке ЕР 664124 А1 предложено использование ралоксифена или родственных соединений для ингибирования атрофии кожи или вагинальной атрофии, особенно у постклимактерических женщин.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно одному аспекту данное изобретение относится к способу ингибирования атрофии кожи или атрофии эпителия или слизистой оболочки у женщин, указанный способ предусматривает введение женщине эффективного количества соединения формулы (I)

способ ингибирования атрофии или лечения или предупреждения симптомов,   родственных атрофии, у женщин, патент № 2317816

или его геометрического изомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или его метаболита.

Согласно другому аспекту данное изобретение относится к способу лечения или предупреждения симптомов, родственных атрофии кожи или атрофии эпителия или слизистой оболочки у женщин; указанный способ предусматривает введение женщине эффективного количества соединения формулы (I)

способ ингибирования атрофии или лечения или предупреждения симптомов,   родственных атрофии, у женщин, патент № 2317816

или его геометрического изомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или его метаболита.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

Фиг. с 1А по 1D показывают изменения (от начала до 12-недельного лечения) показателя кариопикноза для поверхностных клеток вагинального эпителия для индивидуумов, принимавших ежедневно по 30 мг оспемифена, то есть FC-1271a (1A), по 60 мг FC-1271a (1B), по 90 мг FC-1271a (1C) и по 60 мг ралоксифена (1D).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способы согласно данному изобретению, в частности, применимы для женщин во время или после менопаузы. Однако способы согласно данному изобретению не ограничены женщинами указанной возрастной группы.

Данное изобретение относится, в частности, к использованию модулятора эстрогенорецептора оспемифена у женщин во время или после менопаузы. Оспемифен является Z-изомером соединения формулы (I) и является одним из главных метаболитов торемифена, известного эстрогенового агониста и антагониста (Kangas, 1990; Международные патентные публикации WO 96/07402 и WO 97/32574).

Термин "метаболит" следует понимать как охватывающий любой метаболит (деаминогидрокси)торемифена, уже открытый или который будет открыт. В качестве примеров указанных метаболитов могут быть указаны метаболиты окисления, упоминаемые Kangas (1990) на с. 9 (TORE VI, TORE VII, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII), особенно TORE VI и TORE XVIII, и другие метаболиты соединения.

Выражение "ингибирование атрофии кожи или атрофии эпителия или слизистой оболочки" не ограничено полным ингибированием указанных состояний. Следует понимать, что оно также включает существенное облегчение указанных состояний.

В данное изобретение также должно быть включено использование смесей изомеров соединения (I).

Конкретной формой атрофии, которая должна быть ингибирована, является мочеполовая атрофия. Симптомы, относящиеся к мочеполовой атрофии, могут быть разделены на две группы: мочевые симптомы и вагинальные симптомы.

В качестве примеров мочевых симптомов могут быть отмечены расстройства мочеиспускания, дизурия, гематурия, частота мочеиспускания, ощущение позывов, инфекции мочевых путей, воспаление мочевых путей, никтурия, недержание мочи, недержание позывов и непроизвольное подтекание мочи.

В качестве примеров вагинальных симптомов могут быть отмечены раздражение, зуд, жжение, зловонные выделения, инфекция, бели, генитальный зуд, ощущение давления и посткоитусное кровотечение.

Влияние атрофии кожи является косметическим, но также может быть ассоциировано с патологическими состояниями, такими как пониженная способность кожи к заживлению ран. Атрофия или старение кожи проявляется как изменение гладкости и строения, вызывая шероховатость внешней поверхности кожи на вид и осязание, изменение эластичности кожи, приводящее к изменению механических свойств кожи, и изменения в пигментации кожи. Старение кожи у постклимактерических женщин может также быть измерено как уменьшение митотической скорости кератиноцитов, изменение толщины кожи и уменьшение глюкозаминоглюканов и растворимого коллагена, которое связано с содержанием влаги в коже.

В клиническом исследовании было обнаружено новое и неожиданное действие оспемифена. В указанном исследовании ралоксифен (60 мг/день) или оспемифен в различных дозах вводили пожилым женщинам-добровольцам в течение 3 месяцев. При уровнях доз 30, 60 и 90 мг оспемифена в день наблюдали заметное уменьшение вагинальной атрофии. Указанные свойства являются новыми и уникальными среди известных селективных модуляторов эстрогенорецептора (SERMs) и показывают, что оспемифен в дозах от 25 мг до чуть меньших 100 мг в день, в частности от 30 до 90 мг в день, может быть успешно использован для облегчения симптомов, вызванных атрофией, особенно мочеполовой атрофией, у женщин во время или после менопаузы. Более того, оспемифен обладает превосходящим профилем эстрогенного и антиэстрогенного действия по сравнению с известными антиэстрогеновыми или SERM-соединениями.

Соединение (I) согласно данному изобретению может быть введено различными способами, такими как пероральный, местный, чрескожный, интравагинальный или подкожный пути, из которых пероральный или чрескожный пути введения являются наиболее предпочтительными.

Подходящими препаративными формами являются, например, таблетки, капсулы, гранулы, порошки, суспензии, сиропы и чрезкожные готовые препаративные формы, мази, кремы или гели. Для пролонгированного применения могут быть использованы также подкожные имплантаты. Для местного вагинального применения предпочтительны вагинальные кремы, гели, вагинальные свечи (vagitories), вагинальные таблетки, вагинальные суппозитории или вагинальные кольца.

ПРИМЕРЫ

Клинические исследования фаз I-II проводили для изучения действия оспемифена на толщину эндометриальную, эндометриальную патологию путем взятия биопсии, полученной выскабливанием (как описано Vuopala et al., 1982), и цервикального мазка у здоровых постклимактерических женщин-добровольцев в возрасте от 55 до 69 лет.Определяли также переносимость и фармакокинетику. В качестве эталона использовали ралоксифен (60 мг в день). Оспемифен вводили перорально в дозах 30, 60 и 90 мг в день. В группах для каждого уровня дозы, также как в ралоксифеновой группе, было по 29 добровольцев. Оспемифен вводили в желатиновых капсулах, содержащих по 30, 60 или 90 мг оспемифена. Толщину эндометрия оценивали при помощи ультразвуковой эхографии, используя инструмент Hitachi EUB-405. Вагинальный эпителий оценивали по показателю кариопикноза, который является способом оценки, хорошо известным специалистам в данной области. При указанном способе вагинальную фракцию цервикального мазка оценивают как процент числа клеток из различных слоев: парабазальный клеточный слой; промежуточный клеточный слой и поверхностный клеточный слой. Эстрогенность можно увидеть путем сдвига по направлению к поверхностной клеточной фракции. У постклимактерических женщин указанная фракция обычно близка к нулю, а обработка эстрадиолом повышает фракцию почти до 100. Образцы отбирали до и после лечения (через 3 мес).

Оценка вагинального эстрогенного действия оспемифена

В таблице ниже показано изменение показателя зрелости парабазальных клеток (MI 1) и показателя зрелости поверхностных клеток (MI 3) после введения в течение 3 мес варьирующихся доз оспемифена и ралоксифена.

Таблица
Изменение показателя зрелости парабазальных клеток (MI 1) и показателя зрелости поверхностных клеток (MI 3) после введения в течение 3 месяцев варьирующихся доз оспемифена и ралоксифена (для MI 1: показатель 100 означает отсутствие эстрогенности; показатель 0 означает полную эстрогенность и для MI 3: показатель 100 означает полную эстрогенность; показатель 0 означает отсутствие эстрогенности).
Соединение и доза MI 1 среднееMI 1 стандартное отклонение MI 3 среднееMI 3 стандартное отклонение
Оспемифен, 30 мг, (n=21) -4042 +12,413,6
Оспемифен, 60 мг, (n=20)-26 39+5,513,4
Оспемифен, 90 мг, (n=22) -4844+12,5 14,0
Ралоксифен, 60 мг, (n=19) -234 -0,34,1

На фиг. с 1А по 1D показаны изменения (от начала до 12-недельного лечения) показателя кариопикноза для поверхностных клеток вагинального эпителия для индивидуумов, подвергавшихся лечению ежедневно 30 мг оспемифена (1А), 60 мг оспемифена (1 В), 90 мг оспемифена (1С) и 60 мг ралоксифена (1D). На фиг. используют кодовое название FC-1271 вместо тривиального названия оспемифен.

Оценки цервикального мазка показывают, что ни одна из ралоксифеновых групп (фиг.1D) не имела заметного отклонения от базовой линии при послеобработке в показателе кариопикноза для поверхностных клеток. Большинство индивидуумов в оспемифеновых группах имели небольшое увеличение в показателе, но у остальных субъектов эстрогенное действие было очень слабым, если вообще измеряемым. Во всех случаях увеличение было мало (<40 за исключением случая, когда было отмечено 45 в группе 90 мг) по сравнению с эстрадиолом, который, как известно, повышает показатель фактически до 100. Таким образом, было документировано слабое, но статистически заметное эстрогенное действие в цервикальных мазках. Ни в одном образце не было отмечено патологических изменений.

Оценка эндометриального эстрогенного действия оспемифена

Оспемифен оказывал слабое эстрогенное действие на эндометриальную гистологию. Указанное действие заметно слабее, чем то, которое наблюдается при эстрогенозаместительной терапии. Злокачественных результатов в эндометрии не было. Толщина эндометрия по оценке ультразвуковой эхографии была только незначительной, статистически незаметной, отмечено увеличение толщины (в среднем на 0,2, 0,5 и 0,5 мм) при уровнях доз 30, 60 и 90 мг соответственно. Измеренные величины обычно были менее 8 мм, что считается толщиной, которая показывает на физиологически заметную эстрогенность SERMs подобно тамоксифену (Hann et al., 1997; Lahti et al., 1993).

Влияние на мочеполовую атрофию и родственные симптомы

В клинических исследованиях фаз I и II лечили оспемифеном 241 постклимактерическую женщину. 77 женщин были обработаны при ежедневной дозе 25-30 мг, 78 - при дозе 50-60 мг, 78 - при дозе 90-100 мг и 8 - при дозе 200 мг. В контрольной группе 47 женщин были обработаны плацебо и 29 - ралоксифеном. Некоторые из испытуемых сообщали о спонтанном облегчении симптомов, связанных с мочеполовой атрофией. Симптомы включали как вагинальные, так и мочевые симптомы, такие как вагинальный дискомфорт с раздражением, зудом, жжением, резкой болью, посткоитусным кровотечением, зудом половых органов и/или зловонными выделениям и белями. Мочевые симптомы, облегченные в отдельных случаях, включали недержание мочи, рецидивирующие инфекции мочевых путей, расстройства мочеиспускания, частоту мочеиспускания, никтурию, ощущение позывов, недержание позывов и непроизвольное подтекание мочи. Кроме того, клиницисты сообщали о случаях, когда оспемифеном облегчались такие симптомы мочеполовой атрофии, как бледность вагины, точечное кровоизлияние, рыхлость, атрофия вагинальной слизистой оболочки и образование язвы.

На основании данных исследований рассчитана оптимальная клиническая доза более 25 мг в день и меньше 100 мг в день. Найдена конкретная предпочтительная ежедневная доза в интервале от 30 до 90 мг. При более высоких дозах (100 и 200 мг в день) оспемифен обнаруживает свойства, более похожие на свойства тамоксифена и торемифена. Оспемифен является особенно ценным лекарственным средством вследствие его высокой переносимости. В дополнение оспемифен снижает общий и LDL-холестерин, повышает HDL-холестерин и предупреждает остеопороз и ранние стадии рака молочной железы. Данное изобретение предполагает, что оспемифен и другие соединения формулы (I) могут также быть использованы во время менопаузы в качестве гормонозаместительной терапии вместо эстрогенов, которые, как известно, повышают риск рака молочной железы и эндометриального рака.

Следует отметить, что способы данного изобретения могут быть внедрены в форме различных вариантов воплощения, лишь несколько из которых раскрыты здесь. Эксперту - специалисту в данной области должно быть понятно, что существуют и не отступают от духа изобретения другие варианты воплощения. Таким образом, описанные варианты воплощения являются иллюстративными и не должны подразумеваться как ограничивающие.

ссылки

Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, Ravoux AC, Shah AS, Huster WJ, Draper M, Christiansen C: Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 337:1641-1647, 1997

Ettinger В, Genant HK, Cann СЕ: Long-term estrogen replacement therapy prevents bone loss and fractures. Ann Intern Med 102:319-324, 1985

Hann LE, Giess CS, Bach AM, Tao Y, Baum HJ, Baraket RR: Endometrial thickness in tamoxifen-treated patients: correlation with clinical and pathologic findings. Am J Roentgenol 168:657-661, 1997

Gustafsson J-Е: Estrogen receptor способ ингибирования атрофии или лечения или предупреждения симптомов,   родственных атрофии, у женщин, патент № 2317816 -getting in on the action? Nature Medicine 3:493-494, 1997

Kangas L: Biochemical and pharmacological effects of toremifene metabolites. Cancer Chemother Pharmacol 27:8-12, 1990

Kauffman RE, Bryant HU: Selective estrogen receptor modulators. Drug News Perspect 8:531-539, 1995

Lahti E, Blanco G, Kauppila A, Apaja-Sarkkinen M, Taskinen PJ, Laatikainen T: Endometrial changes in postmenopausal breast cancer patients receiving tamoxifen. Obstet Gynecol 81:660-664, 1993

Palkowitz AD, Glasebrook AL, Thraser KJ, Hauser KL, Short LL, Phillips DL, Muchi BS, Sato M, Shetler PK, Cullinan GJ, Pell TR, Bryant HU: Discovery and synthesis of [6-hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophene: а novel, highly potent, selective estrogen receptor modulator. Med Chem 40:1407-1416, 1997

Payer L: The menopause in various cultures. In: A portrait of the menopause. Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990 s. Ed. Burger H & Boulet M, Parthenon Publishing, Park Ridge, NJ, USA, 1991. pp 3-22

Rekers H: Matering the menopause. In: A portrait of the menopause. Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990 s. Fd. Burger H & Boulet M, Parthenon Publishing, Park Ridge, NJ, USA, 1991. pp 23-43

Schneider LS, Finch CE: Can estrogeas prevent neurodegeneration. Drugs & Aging 11:87-95, 1997

Spector IP, Carey MP: Incidence and prevalence of sexual dysfunctions: a critical review of the empirical literature. Archives of Sexual Behaviour 19:389-408, 1990.

Vuopala S, Kauppila A, Mikkonen M, Steriback F: Screening of asymptomatic postmenopausal women for gynecological malignancies, with special reference to endometrial sampling methods. Arch Gyncol 231:119-127, 1982

Wakeling AE, Bowler J: Biology and mode of action of pure antiestrogens. J Steroid Biochem 30:1-6, 1988

Wickelgren I: Estrogen stakes claim to cognition. Science 276:675-678, 1997

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение соединения формулы (I)

способ ингибирования атрофии или лечения или предупреждения симптомов,   родственных атрофии, у женщин, патент № 2317816

или его геометрического изомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, или его метаболита, выбранного из группы, состоящей из TORE VI (4-гидрокси(деаминогидрокси)торемифена), TORE VII (4,4'-дигидрокси(деаминогидрокси)торемифена), TORE XVIII ((деаминокарбокси)торемифена), TORE VIII (4-гидрокси(деаминокарбокси)торемифена), TORE XIII (торемифен монофенола), для изготовления фармацевтической композиции для ингибирования мочеполовой атрофии у женщин, где указанная мочеполовая атрофия связана со следующими симптомами:

i) мочевыми симптомами, выбранными из группы, состоящей из нарушения мочеиспускания, дизурии, гематурии, частоты мочеиспускания, ощущения позывов, инфекций мочевых путей, воспаления мочевых путей, никтурии, недержания мочи, недержания позывов или непроизвольного подтекания мочи, или

ii) вагинальными симптомами, выбранными из группы, состоящей из раздражения, зуда, жжения, зловонных выделений, инфекций, белей, генитального зуда, ощущения давления или посткоитусного кровотечения.

2. Применение по п.1, где соединением (I) является оспемифен.

3. Применение соединения формулы (I)

способ ингибирования атрофии или лечения или предупреждения симптомов,   родственных атрофии, у женщин, патент № 2317816

или его геометрического изомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, или его метаболита, выбранного из группы, состоящей из TORE VI (4-гидрокси(деаминогидрокси)торемифена), TORE VII (4,4'-дигидрокси(деаминогидрокси)торемифена), TORE XVIII ((деаминокарбокси)торемифена), TORE VIII (4-гидрокси(деаминокарбокси)торемифена), TORE XIII (торемифен монофенола), для изготовления фармацевтической композиции для лечения или предупреждения симптомов, связанных с мочеполовой атрофией у женщин, где указанными симптомами являются:

i) мочевые симптомы, выбранные из группы, состоящей из нарушения мочеиспускания, дизурии, гематурии, частоты мочеиспускания, ощущения позывов, инфекций мочевых путей, воспаления мочевых путей, никтурии, недержания мочи, недержания позывов или непроизвольного подтекания мочи, или

ii) вагинальные симптомы, выбранные из группы, состоящей из раздражения, зуда, жжения, зловонных выделений, инфекций, белей, генитального зуда, ощущения давления или посткоитусного кровотечения.

4. Применение по п.3, где соединением (I) является оспемифен.

5. Применение по любому из пп.1-4, где соединение вводят перорально, местно, чрескожно, интравагинально или подкожно.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2317816

patent-2317816.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/085  содержащие простую эфирную связь с атомом углерода ароматического кольца

Патенты РФ в классе A61K31/085:
композиция для ухода за полостью рта -  патент 2526913 (27.08.2014)
средство для профилактики мастита у дойных коров в сухостойный период -  патент 2521401 (27.06.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств -  патент 2521284 (27.06.2014)
производные бензилфенилциклогексана и способы их применения -  патент 2505521 (27.01.2014)
соединения и способ снижения мочевой кислоты -  патент 2501555 (20.12.2013)
соединения и способ снижения мочевой кислоты -  патент 2501554 (20.12.2013)
косметические и фармацевтические композиции молекул каликсарена -  патент 2493818 (27.09.2013)
продукт для ухода за ротовой полостью и способы его применения и изготовления -  патент 2482835 (27.05.2013)
способ лечения хронического абактериального простатита селективными модуляторами рецепторов эстрогена или ингибиторами ароматазы -  патент 2480207 (27.04.2013)
селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой 3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ его получения -  патент 2479311 (20.04.2013)

Класс A61P15/12 для лечения климактерических расстройств

Патенты РФ в классе A61P15/12:
способ лечения климактерического синдрома -  патент 2494771 (10.10.2013)
твердые формы, содержащие (-)-о-десметилвенлафаксин, и их применения -  патент 2477269 (10.03.2013)
способ профилактики и лечения климактерического синдрома у женщин пременопаузального периода -  патент 2477080 (10.03.2013)
применение тестостерона и агониста 5-нт1a для лечения сексуальной дисфункции -  патент 2463054 (10.10.2012)
способ ортопедического лечения женщин постменопаузального периода съемными пластиночными протезами -  патент 2456955 (27.07.2012)
применение софорикозида для получения лекарственных средств -  патент 2454236 (27.06.2012)
способ лечения климактерического синдрома -  патент 2440155 (20.01.2012)
циклоалкиламины в качестве ингибиторов повторного поглощения моноамина -  патент 2430913 (10.10.2011)
способ лечения дисциркуляторной энцефалопатии 1-й степени, осложненной климактерическим синдромом -  патент 2429856 (27.09.2011)
композиции, содержащие донор no и дитиолан, и их применение для улучшения сексуальной функции -  патент 2423120 (10.07.2011)

Наверх