n-замещенные амиды индолил-3-глиоксиловой кислоты противоопухолевого действия, лекарственное средство на их основе, способ их получения и способ лечения опухолевых заболеваний

Формула изобретения

1. N-Замещенный индолил-3-глиоксиламид общей формулы (I)

где R1, R3-R6 обозначают водород;

R2 обозначает алкиларил, замещенный хлором;

R7 выбран из группы, включающей следующие радикалы:

сульфон формулы -SO ₂-X1, где X1 означает арил, замещенный (С1-С6) алкилом,

-С(O)-Х2, где Х2 означает незамещенный арил или арил, замещенный (С1-С6)алкилом, галоген(С1-С6)алкилом или галогеном;

-С(O)O-Х3, где Х3 означает циклоалкил, замещенный (С1-С6)алкилом, или незамещенный арил, причем арил означает ароматический углеводород с 6-14 атомами углерода;

Х означает О,

Y означает О и

НЕТ означает ненасыщенный (С6-С10)гетероцикл, содержащий гетероатом, представляющий собой азот,

или его фармацевтически приемлемые соли.

2. N-Замещенный индолил-3-глиоксиламид по п.1, представляющий собой его фармацевтически приемлемые соли, полученные путем нейтрализации его кислотных соединений неорганическими или органическими основаниями.

3. N-Замещенный индолил-3-глиоксиламид по п.1 или 2, который содержит по крайней мере один асимметрический атом углерода, в виде его рацематов, в виде чистых энантиомеров и/или диастереоизомеров или в виде смесей указанных энантиомеров и/или диастереоизомеров, в виде таутомеров, их сольватов и гидратов.

4. N-Замещенный индолил-3-глиоксиламид по п.1 или 2, представляющий собой соединение, выбранное из группы:

N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-N-хинолин-6-илбензамид,

N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1H-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-2-фенил-N-хинолин-6-илацетамид,

фениловый эфир {2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбаминовой кислоты,

(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексиловый эфир {2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбаминовой кислоты,

N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1H-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-4-метил-N-хинолин-6-илбензолсульфонамид.

5. N-Замещенный индолил-3-глиоксиламид по п.1 или 2, предназначенный для использования в качестве антипролиферативного агента.

6. Применение N-замещенных индолил-3-глиоксиламидов по пп.1-4 качестве антипролиферативного агента.

7. Способ получения N-замещенных индолил-3-глиоксиламидов по пп.1-4, отличающийся тем, что осуществляют химические реакции согласно следующей схеме:

8. Фармацевтическая форма, обладающая антипролиферативной активностью, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного компонента по крайней мере один N-замещенный индолил-3-глиоксиламид по пп.1-4 и, при необходимости, стандартные фармацевтически приемлемые носители, добавки и наполнители.

9. Способ лечения доброкачественных и злокачественных опухолей у млекопитающих, включая человека, отличающийся тем, что осуществляют введение млекопитающему по крайней мере одного N-замещенного индолил-3-глиоксиламида по пп.1-4 в дозе, эффективной для лечения опухоли.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармацевтической химии и, в частности, касается замещенных N-замещенных амидов индолил-3-глиоксиловой кислоты, обладающих противоопухолевым действием, и их применения для получения лекарственного средства для лечения опухолевых заболеваний.

Уровень техники

В ближайшие несколько лет во всем мире ожидается значительное возрастание случаев онкогенеза и смертельных исходов, связанных с опухолевыми заболеваниями. Известно, что в 2001 году во всем мире приблизительно 10 млн. человек заболело раком и более 6 млн. человек умерло от этого заболевания. Развитие опухолей является серьезным заболеванием высших организмов флоры и фауны. В настоящее время общепринятая многостадийная модель канцерогенеза включает накопление ряда мутаций в индивидуальной клетке, в результате которого изменяется характер пролиферации и дифференциации клетки, что в конечном итоге через несколько промежуточных незлокачественных стадий приводит к развитию злокачественного состояния с метастазированием. Термин "рак" или "опухоль" означает клиническое состояние, которое включает более 200 различных заболеваний. Онкогенез развивается по незлокачественному и злокачественному механизмам. Наиболее распространенными опухолями являются опухоли легких, молочной железы, желудка, шейки матки, предстательной железы, головы и шеи, толстой и тонкой кишки, печени и рак кровеносной системы. Известно, что развитие, прогноз и способы лечения в значительной степени различаются. Более 90% заболеваний, связанных с солидными опухолями, прежде всего находящихся в прогрессирующей стадии развития или в стадии метастазирования, с трудом поддаются лечению или являются неизлечимыми. Три основных способа борьбы с раком до сих пор включают хирургическое вмешательство, облучение и химиотерапию. Несмотря на существенный прогресс в области фармацевтики, все еще нет возможности получения лекарственных средств, которые обеспечивают значительное продление жизни или даже полное излечение распространенных во всем мире солидных опухолей.

В связи с этим в настоящее время является актуальной разработка новых лекарственных средств для борьбы с раком. Прежде всего при разработке следует исключить формирование устойчивости, которая является основным недостатком множества современных противоопухолевых агентов.

Индолил-3-глиоксиламиды часто используются в качестве фармакологически активных соединений и в качестве фрагментов для синтеза в фармакологической химии.

В заявке WO 03/022280 описаны N-замещенные 3-глиоксиламиды алкил - и арилиндолов, обладающие противоопухолевой активностью. Однако не описаны конкретные примеры воплощения соединений с такими заместителями у атома азота глиоксиламида.

В заявках WO 99/51224 А1 и WO 01/22954 А1 описаны N-замещенные индол-3-ил производные, обладающие противоопухолевой активностью. Однако не описаны конкретные примеры воплощения соединений с такими заместителями.

В заявке WO 99/55696 А1 описаны замещенные гидроксииндолы в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4. Однако не описана и не упоминается противоопухолевая активность соединений по изобретению.

В заявке WO 02/08225 А1 описаны производные 2-(1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамида, обладающие противоопухолевой активностью в отношении солидных опухолей. Однако в изобретении не описаны конкретные примеры воплощения соединений, содержащих заместители у атома азота глиоксиламида.

В заявке WO 00/67802 описаны индол-3-глиоксиламиды, замещенные остатками высших жирных кислот, в качестве потенциальных противоопухолевых агентов. Однако конкретные примеры воплощения соединений не описаны или не подтверждены данными биологических испытаний.

В статье W.-T. Li et al. (J.Med. Chem., 2003, 46, 1706 ff) описаны N-гетероциклические индолилглиоксиламиды в качестве пероральных активных соединений, обладающих противоопухолевой активностью.

В заявке WO 02/10152 заявитель уже описал другой класс производных индола для лечения опухолей. Среди прочих соединений активный N-(2-метил-6-хинолил)[1-(4-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиламид исследовали с использованием различных линий опухолевых клеток для определения его антипролиферативной активности.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к новым N-замещенным индолил-3-глиоксиламидам, их получению и применению в качестве лекарственных средств для лечения доброкачественных и злокачественных опухолей у млекопитающих, включая человека.

В настоящем изобретении описаны N-замещенные индолил-3-глиоксиламиды общей формулы I

где R1, R3-R6 означают:

водород,

незамещенный или замещенный алкил,

незамещенный или замещенный циклоалкил,

незамещенный или замещенный арил,

незамещенный или замещенный гетероарил,

незамещенный или замещенный алкиларил,

незамещенный или замещенный алкилгетероарил,

амино, моноалкиламино, диалкиламино,

галоген,

алкил, замещенный одним или более атомов фтора, предпочтительно трифторметильную группу,

циано, цианоалкил с прямой или разветвленной цепью,

алкилкарбонил,

карбоксил, алкоксикарбонил, карбоксиалкил или алкоксикарбонилалкил,

алкокси,

арилалкокси, предпочтительно бензилокси, алкоксикарбониламино, алкоксикарбониламиноалкил,

R2 означает:

незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный алкиларил, незамещенный или замещенный алкилгетероарил,

R7 означает:

- сульфон формулы -SO₂-X1, где Х1 означает N(alk)₂, гидроксил, незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный циклоалкил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный алкилциклоалкил, незамещенный или замещенный алкилгетероциклил, незамещенный или замещенный алкиларил, незамещенный или замещенный алкилгетероарил;

-С(O)-Х2, где Х2 означает незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный алкиларил и незамещенный или замещенный алкилгетероарил;

-С(O)O-Х3, где Х3 означает незамещенный или замещенный циклоалкил, незамещенный или замещенный гетероциклил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный алкилциклоалкил, незамещенный или замещенный алкилгетероциклил и незамещенный или замещенный алкилгетероарил;

-C(O)NX4X5, где Х4 и Х5 независимо друг от друга означают водород, незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный циклоалкил, незамещенный или замещенный гетероциклил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный алкилциклоалкил, незамещенный или замещенный алкилгетероциклил, незамещенный или замещенный алкиларил, незамещенный или замещенный алкилгетероарил или Х4 или Х5 вместе означают циклоалкил или циклогетероалкил;

-C(S)NX6X7, где Х6 и Х7 независимо друг от друга означают водород, незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный циклоалкил, незамещенный или замещенный гетероциклил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный алкилциклоалкил, незамещенный или замещенный алкилгетероциклил, незамещенный или замещенный алкиларил, незамещенный или замещенный алкилгетероарил или Х6 или Х7 вместе означают циклоалкил или циклогетероалкил;

Х означает О, S или присоединенные два атома водорода или две гидроксильные группы,

Y означает О или S и

НЕТ означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический (С2-С14)гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей О, N и S, который присоединен к амидному азоту напрямую или через (С1-С6)алкильную мостиковую группу, причем алкил является замещенным или незамещенным и по выбору одна или две арильных или циклоалкильных групп образуют конденсированный гетероцикл,

а гетероциклил, арил или циклоалкил не замещены или замещены и алкил во всех случаях является разветвленным или неразветвленным, насыщенным или ненасыщенным,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Заместитель НЕТ прежде всего означает пиррол, фуран, тиофен, пиразол, тиазол, индол, оксазол, имидазол, изотиазол, изоксазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,5-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол, тетразол, пиридин, пиримидин, пиридазин, пиразин, бензофуран, индазол, карбазол, бензоксазол, бензимидазол, бензотиазол, бензотриазол, хинолин, изохинолин, циннолин, хиноксалин, хиназолин, фталазин, пиридопиразин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, пурин, птеридин, акридин и фенантридин.

Термин "алкил" в настоящем описании означает ациклические, насыщенные или ненасыщенные углеводороды, содержащие от 1 до 20 атомов углерода и которые являются разветвленными или неразветвленными, незамещенными или моно- или полизамещенными.

Термин "циклоалкил" означает циклические углеводороды, содержащие 3-12 атомов углерода и которые являются насыщенными или ненасыщенными, незамещенными или моно- или полизамещенными.

Термин "арил" означает ароматические углеводороды, содержащие 6-14 атомов углерода и которые являются незамещенными или моно- или полизамещенными, причем заместители в арильной группе являются одинаковыми или различными и присутствуют в любом требуемом и доступном положении арильной группы.

Термин "гетероарил" означает 5-, 6- или 7-членный циклический ароматический радикал, содержащий по крайней мере 1, по выбору также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, причем гетероатомы являются одинаковыми или различными, а гетероцикл является незамещенным или моно- или полизамещенным. Заместители в гетероарильной группе являются одинаковыми или различными и находятся в любом требуемом и доступном положении гетероарильной группы. Предпочтительные гетероатомы включают азот, кислород и серу.

Термин "гетероциклил" означает 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный циклический органический радикал, содержащий по крайней мере 1, по выбору 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, причем гетероатомы являются одинаковыми или различными, а циклический радикал является насыщенным или ненасыщенным, но не ароматическим, и является незамещенным или моно- или полизамещенным. Предпочтительные гетероатомы включают азот, кислород и серу.

Термины "алкилциклоалкил", "алкилгетероциклил", "алкиларил" или "алкилгетероарил" означают, что алкил и циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил имеют значения, указанные выше, а циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил присоединены к соединению общей формулы I через С₁-С₈алкильную группу.

Термин "замещенный алкил" в настоящем описании означает, что атом водорода замещен на следующую группу: F, Cl, Br, I, CN, NH₂, NH-алкил, NH-циклоалкил, NH-арил, NH-гетероарил, NH-алкиларил, NH-алкилгетероарил, NH-гетероциклил, NH-алкил-ОН, N(алкил)₂, N(алкиларил) ₂, N(алкилгетероарил)₂, N(гетероциклил) ₂, N(алкил-ОН)₂, NO, NO ₂, SH, S-алкил, S-циклоалкил, S-арил, S-гетероарил, S-алкиларил, S-алкилгетероарил, S-гетероциклил, S-алкил-ОН, S-алкил-SH, S-S-алкил, S-S-циклоалкил, S-S-арил, S-S-гетероарил, S-S-алкиларил, S-S-алкилгетероарил, S-S-гетероциклил, S-S-алкил-ОН, S-S-алкил-SH, S-S-алкил-С(O)-NH-гетероциклил, ОН, O-алкил, O-циклоалкил, O-арил, O-гетероарил, O-алкиларил, O-алкилгетероарил, O-гетероциклил, O-алкил-ОН, СНО, С(O)-алкил, С(S)-алкил, С(O)-арил, C(S)-арил, С(O)-алкиларил, С(S)-алкиларил, С(O)-гетероциклил, С(O)-гетероарил, С(O)-алкилгетероарил, С(S)-гетероциклил, СО₂Н, СО₂-алкил, СО₂-циклил, CO₂-гетероциклил, СО₂-арил, СО₂-гетероарил, СО₂-алкиларил, C(O)-NH₂ , C(O)NH-алкил, С(O)NH-арил, С(O)NH-гетероциклил, С(O)NH-алкилгетероциклил, С(O)N(алкил)₂, С(O)N(алкиларил) ₂, С(O)N(алкилгетероарил)₂, С(O)N(гетероциклил) ₂, SO-алкил, SO₂-алкил, SO ₂NH₂, SO₂Н, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, причем термин "полизамещенный радикал" означает или полизамещенный радикал, например, ди- или тризамещенный по различным атомам или по одному атому, например, тризамещенный по одному атому углерода, как в случае CF₃, -CH ₂CF₃, или замещенный в различных положениях, как в случае -CH(OH)-CH=CH-CHCl₂ . Полизамещенные группы могут содержать одинаковые или различные заместители.

Моно- или полизамещенные арил, гетероциклил, гетероарил, алкиларил и циклоалкил означают, например, ди-, три- или тетразамещенные один или более атомов водорода в циклической системе, которые замещены следующими группами: F, Cl, Br, I, CN, NH₂, NH-алкил, NH-арил, NH-гетероарил, NH-алкиларил, NH-алкилгетероарил, NH-гетероциклил, NH-алкил-ОН, N(алкил)₂, NC(O)алкил, N(алкиларил) ₂, N(алкилгетероарил)₂, N(гетероциклил) ₂, N(алкил-ОН)₂, NO, NO ₂, SH, S-алкил, S-арил, S-гетероарил, S-алкиларил, S-алкилгетероарил, S-гетероциклил, S-алкил-ОН, S-алкил-SH, ОН, O-алкил, O-арил, O-гетероарил, O-алкиларил, O-алкилгетероарил, O-гетероциклил, O-алкил-ОН, O-С(O)-алкил, СНО, С(O)-алкил, С(S)-алкил, С(O)-арил, С(S)-арил, С(O)-алкиларил, С(S)-алкиларил, С(O)-гетероциклил, С(S)-гетероциклил, СО₂Н, СО ₂-алкил, СО₂-алкиларил, C(O)-NH ₂, С(O)NH-алкил, С(O)NH-арил, С(O)NH-гетероциклил, С(O)N(алкил) ₂, С(O)N(алкиларил)₂, С(O)N(алкилгетероарил) ₂, С(O)N(гетероциклил)₂, SO-алкил, SO₂-алкил, SO₂-арил, SO₂-гетероарил, SO₂ NH₂, SO₃H, CF ₃, СНО, CHS, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и/или гетероциклил, причем заместители по выбору расположены у одного атома или у различных атомов (а один заместитель по выбору может быть также замещен). Полизамещенные группы в этом случае могут содержать одинаковые или различные заместители.

Если соединения общей формулы I по настоящему изобретению содержат по крайней мере один асимметрический центр, то они могут существовать в форме их рацематов, в форме чистых энантиомеров и/или диастереомеров или в форме смесей указанных энантиомеров и/или диастереомеров, как в случае соединений в свободной форме, так и в случае фармацевтически приемлемых солей указанных соединений. Смеси могут содержать стереоизомеры в любом требуемом соотношении.

Соединения по настоящему изобретению могут присутствовать в форме таутомеров, если они возможны.

Соединения общей формулы I по настоящему изобретению, если они содержат достаточно основную группу, такую как, например, вторичный или третичный амин, можно превратить в соли неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению общей формулы I предпочтительно образуются при взаимодействии со следующими кислотами: хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метансульфокислота, пара-толуолсульфокислота, угольная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, рацемическая кислота, яблочная кислота, эмбоновая кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота. Образующиеся соли среди прочих включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фосфаты, метансульфонаты, сульфоацетаты, тозилаты, карбонаты, гидрокарбонаты, формиаты, ацетаты, трифлаты, оксалаты, малонаты, малеаты, сукцинаты, тартраты, малаты, эмбонаты, манделаты, фумараты, лактаты, цитраты и глутаматы. В данном случае стехиометрический состав солей соединений по настоящему изобретению составляет кратное целое или нецелое от 1.

Соединения общей формулы I по настоящему изобретению, если они содержат достаточно кислотную группу, например карбоксильную группу, можно превращать в их физиологически приемлемые соли неорганических и органических оснований. Возможные неорганические основания включают, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, циклогексиламин, дибензилэтилендиамин и лизин. В данном случае стехиометрический состав солей соединений по настоящему изобретению составляет кратное целое или нецелое от 1.

Аналогичным образом предпочтительными являются сольваты и прежде всего гидраты соединений по настоящему изобретению, которые образуются, например, при кристаллизации из растворителя или водного раствора. При образовании сольватов или гидратов возможно включение одной, двух, трех или любого требуемого числа молекул растворителя или воды в молекулу соединения по настоящему изобретению.

Наиболее предпочтительные соединения общей формулы I выбирают из следующих соединений:

N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-N-хинолин-6-илбензамид (1),

N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-2-фенил-N-хинолин-6-илацетамид (2),

фениловый эфир {2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбаминовой кислоты (3),

(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексиловый эфир {2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбаминовой кислоты (4),

N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-4-метил-N-хинолин-6-илбензолсульфонамид (5).

Индолил-3-гилоксиламиды общей формулы I по настоящему изобретению можно использовать для лечения млекопитающих, включая человека. Млекопитающие, не являющиеся человеком, включают домашних животных, таких как лошади, крупный рогатый скот, собаки, кошки, кролики, овцы и т.п.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения опухолей у млекопитающих, включая человека, включающий введение млекопитающему по крайней мере одного индолил-3-глиоксиламида общей формулы I в эффективной для лечения опухоли дозе. Терапевтически эффективная доза соответствующего индолил-3-глиоксиламида по настоящему изобретению, предназначенная для введения при лечении, зависит от природы и стадии развития опухолевого заболевания, возраста и пола пациента, способа введения и продолжительности лечения. Лекарственные средства по настоящему изобретению можно вводить в жидкой, полутвердой и твердой фармацевтических формах. Способ введения в каждом случае зависит от формы лекарственного средства, такой как аэрозоли, порошки и тонкодисперсные порошки, таблетки с покрытием, эмульсии, пены, растворы, суспензии, гели, мази, пасты, пилюли, пастилки, капсулы или суппозитории.

Фармацевтические формы содержат, помимо по крайней мере одного компонента по настоящему изобретению, носители, которые в зависимости от типа фармацевтической формы среди прочих включают растворители, усилители растворения, солюбилизаторы, эмульгаторы, смачивающие агенты, пеногасители, гелеобразующие агенты, загустители, пленкообразующие агенты, связующие, буферные вещества, солеобразующие агенты, осушители, агенты для регуляции текучести, наполнители, консерванты, антиоксиданты, красители, смазки для форм, замасливатели, дезинтегрирующие агенты, ароматизирующие и вкусовые добавки. Выбор таких носителей и их количества зависит от выбранной фармацевтической формы и состава, а также является очевидным для специалистов в данной области фармацевтики.

Лекарственные средства по настоящему изобретению можно вводить в пригодной для введения форме на кожу, накожным способом в виде раствора, суспензии, эмульсии, пены, мази, пасты или пластыря; через слизистую ротовой полости или защечную слизистую, буккальным, лингвальным или сублингвальным способом в виде таблетки, пастилки, таблеток с покрытием, микстуры от кашля или жидкости для полоскания горла; через слизистую желудка и кишечника энтеральным способом в виде таблетки, таблеток с покрытием, капсулы, раствора, суспензии или эмульсии; через ректальную слизистую ректальным способом в виде суппозитория, ректальной капсулы или мази; через слизистую носовой полости назальным способом в виде капель, мазей или спрея; через бронхиальный и альвеолярный эпителий введением в легкие или ингаляцией в виде аэрозоля или с использованием ингалятора; через конъюнктиву в глаза в виде глазных капель, глазной мази, таблеток для глаз, ламеллы и глазной примочки; через слизистую половых органов, внутривагинальным способом в виде вагинальных суппозиториев, мазей или жидкости для спринцевания, внутриматочным способом в виде внутриматочных пессариев; через выносящий мочеточник в мочевой пузырь в виде жидкости для спринцевания, мази или лекарственного зонда; в артерию внутриартериальным способом в виде инъекции; в вену: внутривенным способом в виде инъекции или вливания, околовенным способом в виде инъекции или вливания; внутрь кожи внутрикожным способом в виде инъекции или имплантанта, под кожу подкожным способом в виде инъекции или имплантанта; в мышцу внутримышечным способом в виде инъекции или имплантата; в брюшную полость внутрибрюшинным способом в виде инъекции или вливания.

Соединения общей формулы I по настоящему изобретению можно вводить в пролонгированной форме, которая обеспечивает замедленное фармацевтическое действие, в зависимости от показаний с использованием пригодных средств. Такое действие достигается химическим и/или фармацевтическим способами. Примеры средств пролонгированного действия включают имплантанты, липосомы, формы замедленного высвобождения, суспензии наночастиц и пролекарства соединений по настоящему изобретению, образование малорастворимых солей и комплексов или использование кристаллических суспензий.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать в виде индивидуальных веществ или в комбинации с другими цитотоксическими веществами, такими как, например, цисплатин, карбоплатин, доксорубицин, ифосфамид, циклофосфамид, 5-FU, метотрексат и прежде всего в комбинации с ингибиторами трансдукции сигнала, такими как, например, герцептин, гливек или иресса.

Прежде всего предпочтительными являются лекарственные средства, содержащие по крайней мере одно соединение, выбранное из группы следующих индолил-3-глиоксилпроизводных:

N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-N-хинолин-6-илбензамид (1),

N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-2-фенил-N-хинолин-6-илацетамид (2),

фениловый эфир {2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбаминовой кислоты (3),

(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексиловый эфир {2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбаминовой кислоты (4),

N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-4-метил-N-хинолин-6-илбензолсульфонамид (5).

Указанные соединения существуют не только в форме свободных оснований, но и в форме солей физиологически приемлемых кислот.

Изобретение, кроме того, относится к способам получения соединений формулы I по настоящему изобретению.

Соединения (I) по настоящему изобретению синтезируют согласно следующей схеме:

Осуществление изобретения

Перечисленные ниже соединения получают по общей методике, как описано на схеме, стадии 1 и 2. Ниже представлены конкретные химические названия указанных соединений. Соединения по настоящему изобретению характеризуют по температуре плавления или по данным ¹ H-ЯМР-спектрометрии и/или масс-спектрометрии.

Для синтеза используют коммерческие реактивы и растворители, полученные на известных фирмах-производителях (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCl и т.п.), или их синтезировали специально.

Настоящее изобретение подробно описано с помощью примеров, которые не ограничивают объема изобретения.

Для получения соединений 1-5 по настоящему изобретению используют следующую общую методику.

Общая методика

К смеси 1,2 ммоль гидрида натрия (60% суспензия в минеральном масле) с 50 мл диметилформамида или ТГФ добавляют 1,2 ммоль 2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксо-N-хинолин-6-илацетамида на ледяной бане. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин в смесь добавляют 1,3 ммоль соответствующего ацилхлорида и охлаждающую баню удаляют. Через 3 ч реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют тремя порциями этилацетата по 100 мл. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. Полученный неочищенный продукт очищают перекристаллизацией или хроматографией на колонке.

Пример 1

N-{2-[1-(4-Хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-N-хинолин-6-илбензамид (1)

Температура плавления 213°С.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) =8,94-8,95 (m, 2Н), 8,70 (s, 1Н), 8,35 (d, 1Н), 8,08-8,09 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,85 (dd, 1Н), 7,73 (d, 2Н), 7,62 (d, 1Н), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 3Н), 7,27-7,36 (m, 6H), 5,60 (s, 2H).

Пример 2

N-{2-[1-(4-Хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-2-фенил-N-хинолин-6-илацетамид (2)

МС: m/e 558,0 (М+Н⁺).

Пример 3

Фениловый эфир {2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбаминовой кислоты (3)

МС: m/e 560,0 (М+Н⁺).

Пример 4

(1R,2S,5R)-2-Изопропил-5-метилциклогексиловый эфир {2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбаминовой кислоты (4)

МС: m/е 662,0 (M+H⁺).

Пример 5

N-{2-[1-(4-Хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-4-метил-N-хинолин-6-илбензолсульфонамид (5)

МС: m/е 594 (М+Н⁺).

Пример 6

N-{2-[1-(4-Хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-N-метил-N-хинолин-6-илбензамид (6)

200 мг 2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксо-N-хинолин-6-илацетамид (В1) растворяют в 20 мл ДМФ и 21,8 мг гидрида натрия (60% дисперсия в масле) с одновременным охлаждением. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут добавляют по каплям 77 мг хлорида 4-толуола и полученную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи. ДМФ удаляют при помощи роторного испарителя, и полученное масло желтого цвета растворяют в этилацетате. Раствор желтого цвета промывают водой, сушат (MgSO₄ ) и растворитель отгоняют. Полученный таким образом порошок желтого цвета далее очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/этилацетат).

Целевой продукт 6 получают в виде порошка светло-желтого цвета. (26,9 мг; выход 10,6%).

МС: m/е 558,0 (М+Н⁺) (теор. 558,04).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆ ) =8,68 (s,1H), 8,35 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,62 (d, 3Н), 7,58 (m, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,13 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 2,20 (s, 3Н) ppm.

Пример 7

N-{2-[1-(4-Хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-N-хинолин-6-ил-4-трифторметилбензамид (7)

200 мг 2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксо-N-хинолин-6-илацетамид (В1) растворяют в 20 мл ДМФ и 21,8 мг гидрида натрия (60% дисперсия в масле) с одновременным охлаждением. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут добавляют по каплям 104 мг 4-трифторметилбензоилхлорида и полученную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи. ДМФ удаляют при помощи роторного испарителя, и полученное масло желтого цвета растворяют в этилацетате. Раствор желтого цвета промывают водой, сушат (MgSO ₄) и растворитель отгоняют. Полученный таким образом порошок желтого цвета далее очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/этилацетат).

Целевой продукт 7 получают в виде порошка светло-желтого цвета (64,4 мг; выход 23,2%).

Температура плавления 180,4°С.

МС: m/е 612,1 (М+Н ⁺) (теор. 612,01).

¹H-ЯМР (ДМСО-d ₆) =8,96 (m, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,18 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,42 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 5,60 (s, 2H) ppm.

Пример 8

N-{2-[1-(4-Хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-4-фтор-N-хинолин-6-илбензамид (8)

200 мг 2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксо-N-хинолин-6-илацетамид (В1) растворяют в 20 мл ДМФ и 21,8 мг гидрида натрия (60% дисперсия в масле) с одновременным охлаждением. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут добавляют по каплям 79 мг 4-фторбензоилхлорида и полученную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи. ДМФ удаляют при помощи роторного испарителя, и полученное масло желтого цвета растворяют в этилацетате. Раствор желтого цвета промывают водой, сушат (MgSO₄ ) и растворитель отгоняют. Полученный таким образом порошок желтого цвета далее очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/этилацетат).

Целевой продукт 8 получают в виде порошка светло-желтого цвета (67,5 мг; выход 26,4%).

Температура плавления 215,9°С.

МС: m/е 562,2 (М+Н ⁺) (теор. 562,01).

¹H-ЯМР (ДМСО-d ₆) =8,95 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,14 (m, 2H), 8,04 (m, 1H), 7,82 (m, 3Н), 7,62 (d, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,19 (m, 2H), 5,60 (s, 2H) ppm.

Ниже приводятся таблицы, демонстрирующие результаты проведенных экспериментов, подтверждающие биологическую активность соединений настоящего изобретения в отношении перечисленных ниже линий опухолевых клеток и заболеваний.

Таблица 1 показывает значения IC50 соединений настоящего изобретения (1, 6, 7 и 8), ингибирующих пролиферацию линии клеток (KB/HELA) карциномы шеи человека, линии клеток (SKOV-3) аденокарциномы яичников, линии клеток (SF-268) глиобластомы человека, линии клеток (NCI-Н460) карциномы легких человека и линии клеток (RKOp 27) аденокарциномы толстой кишки.

В таблице 2 показаны значения IC50 соединений 6, 7 и 8, ингибирующих пролиферацию линии клеток (НТ29) аденокарциномы толстой кишки второй степени, линии клеток (ASPC1) рака поджелудочной железы человека, линии клеток (А172) глиобластомы человека, линии клеток (А431) плоскоклеточного (эпидермоидного) рака человека, линии клеток (MDA-MB435) рака молочной железы человека, линии клеток (РС3) рака простаты человека, линии клеток (DU145) карциномы простаты человека, линии клеток (С6) глиомы С6 у крыс и линии клеток (T47D) аденокарциномы молочной железы.

Таблица 3 показывает значения IC50 для соединений 1, 6, 7 и 8, ингибирующих пролиферацию линии лейкозных клеток (LT12, крысиная кровь) при остром промиелоцитарном лейкозе, линии лейкозных клеток (LT12 MDR), резистентной к группе лекарственных средств при остром промиелоцитарном лейкозе, линии лейкозных клеток (Р388) при лейкозе у мышей, линии лейкозных клеток (Р388 ADR), резистентной и чувствительной к адриамицину при лейкозе у мышей, линии лейкозных клеток (L1210) при лимфолейкозе у мышей, линии лейкозных клеток (L1210/VCR), резистентной к винкристину (VCR) и группе лекарственных средств при лейкозе у мышей, линии раковых клеток яичника человека (А2780), цисплазинрезистентной линии клеток (А2780 CIS) карциномы яичника человека, линии эпителиальных клеток (MES-SA) матки человека, линии клеток (MES-SA/D×5) саркомы матки человека, резистентной к группе лекарственных средств, линии клеток (NCI-H69) мелкоклеточной карциномы легкого человека и линии клеток (NCI-H69/AR) мелкоклеточной карциномы легкого человека, резистентной к группе лекарственных средств.

Таблица 3
Анализ пролиферации ХТТ
Пример	Структура	LT12	LT12MDR	Р388	Р388 ADR	L1210	L1210 VCR	А2780	А2780 цис	MES-SA	MES-SA D×5	NCI-H69	NCI-H69AR
		кровь крысы	кровь крысы	кровь мыши	кровь мыши	кровь мыши	кровь мыши	яичник человека	яичник человека	матка человека	матка человека	легкие человека	легкие человека
		IC50, м кг/мл
1		0,203	0,277	0,219	0,252	0,255	-	-	-	-	-	-	-
6		0,203	0,224	0,232	0,231	0,266	0,580	0,315	0,275	0,303	0,267	0,199	0,189

Анализ пролиферации ХТТ
Пример	Структура	LT12	LT12MDR	Р388	Р388 ADR	L1210	L1210VCR	А2780	А2780 цис	MES-SA	MES-SA Dx5	NCI-H69	NCI-H69AR
		кровь крысы	кровь крысы	кровь мыши	кровь мыши	кровь мыши	кровь мыши	яичник человека	яичник человека	матка человека	матка человека	легкие человека	легкие человека
		IC50, мкг/мл
7		0,215	0,285	0,266	0,662	0,267	0,811	0,237	0,236	0,332	0,177	0,155	0,114
8		0,165	0,202	0,219	0,226	0,191	0,252	0,207	0,209	0,128	0,110	0,121	0,127

Таблица 4
Пол	Опухоль	Линии клеток	Таблица
Женский	Яичника	SKOV-3	(см. таблицу I)
		А2780	(см. таблицу II)
		А2780/цис	(см. таблицу III)
Женский	Матки	MESSA	(см. таблицу III)
		MESSA/DX5	(см. таблицу III)
Женский	Молочной железы	T47D	(см. таблицу II)
		MDAMB435	(см. таблицу II)
Мужской	Простаты	РС-3	(см. таблицу II)
		DU145	(см. таблицу II)

Таблица 5
Пол	Опухоль	Линии клеток	Таблица
Женский/мужской	Шеи	KB/HeLa	(см. таблицу I)
	ЦНС	SF-268	(см. таблицу I)
	Толстой кишки	RKOP27	(см. таблицу I)
		НТ29	(см. таблицу II)
	Легкого	NCI-H460	(см. таблицу I)
		NCI-H69	(см. таблицу III)
		NCI-H69AR	(см. таблицу III)
	Поджелудочной железы	ASPC1	(см. таблицу II)
	Мозга	А172	(см. таблицу II)
		С6	(см. таблицу II)
	Кожи	А431	(см. таблицу II)
	Крови	LT12	(см. таблицу III)
		LT12 MDR	(см. таблицу III)
		Р388	(см. таблицу III)
		Р388 ADR	(см. таблицу III)
		L1210	(см. таблицу III)
		L1210 VCR	(см. таблицу III)

Биологические экспериментальные данные

Ингибирование группы линий опухолевых клеток

Соединения 1, 6, 7 и 8 (см. примеры), соответствующие настоящему изобретению, были исследованы на пролиферативную активность в тесте пролиферации, проведенном на линиях опухолевых клеток в сравнении с соединениями В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8 и В9 (D.A. Scuderio et al. Cancer Res. 1988, 48, 4827-4833). Данный тест определяет клеточную дегидрогеназную активность, а также делает возможным определение жизнеспособности клеток и позволяет косвенным путем установить их число. Исследуемые линии клеток представляют собой линию клеток KB/HeLa (ATCC CCL17) карциномы шеи человека, линию клеток SKOV-3 (ATCC HTB77) аденокарциномы яичника, линию клеток SF-258 (NCI 503138) глиобластомы человека и линию клеток NCI-H460 (NCI 503473) карциномы легких.

Таблица 6. Ингибирование пролиферации соединениями, соответствующими настоящему изобретению, с использованием анализа цитотоксичности ХТТ на линиях опухолевых клеток человека.

Соединение	KB/HeLa	SKOV-3	SF-268	NCI-H460
	IC50, мкМ	IС50, мкМ	IС50, мкМ	IС50, мкМ
1	0,312	0,256	0,480	0,408
6	0,188	0,192	0,202	0,341
7	0,298	0,184	0,182	0,363
8	0,160	0,144	0,195	0,258
В1	0,133	0,059	0,140	0,131
В2	4,018	1,950	3,269	3,161
В3	>6	>6	>6	>6

Соединение	KB/HeLa	SKOV-3	SF-268	NCI-H460
	IС50, мкМ	IС50, мкМ	IС50, мкМ	IС50, мкМ
В4	>6	>6	>6	>6
В5	>5	>5	>5	>5
В6	>5	>5	>5	>5
В7	>5	>5	>5	>5
В8	>5	>5	>5	>5
В9	>5	>5	>5	>5

Соединения 1, 6, 7 и 8, соответствующие настоящему изобретению, показывают по сравнению с другими N-замещенными производными В1 (В2-В9) улучшенную биологическую активность и находятся в одном ряду активности с исходным соединением В1.

Переносимость (исследование эффекта острой токсичности)

Соединение 8, соответствующее настоящему изобретению, было исследовано на переносимость в сравнении с соединением В1. Для этого соединение 8 или В1 было перорально введено мышам (5 самцов и 5 самок в группе). Значения LD50 представлены в таблице 7 ниже.

Таблица 7
Соединение	Самец мыши, LD50, мкМ	Самка мыши, LD50, мкМ
8	>1000	>1000
В1	70	83

Результаты показывают заметно улучшенные показатели переносимости соединения 8, соответствующего настоящему изобретению, в сравнении с указанным соединением В1.