ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов hppars.

Классы МПК:C07C217/58 аминогруппы и шестичленное ароматическое кольцо или конденсированная циклическая система, содержащая такое кольцо, связаны с одним и тем же атомом углерода углеродной цепи
C07D213/74 амино- или иминогруппы, замещенные углеводородными радикалами, содержащими или не содержащими заместители
C07D213/75 амино- или иминогруппы, ацилированные карбоновой или угольной кислотами или их серо- или азотсодержащими аналогами, например карбаматы
C07D239/42 один атом азота
C07D241/20 атомы азота
C07C311/29 с атомом серы по меньшей мере одной из сульфамидных групп, связанным с атомом углерода шестичленного ароматического кольца
A61K31/33  гетероциклические соединения
A61K31/18  сульфонамиды
A61K31/195  имеющие аминогруппу
A61K31/44  не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их
A61K31/505  пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм
A61K31/4965  не конденсированные пиразины
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):СмитКлайн Бичем Корпорейшн (US)
Приоритеты:
подача заявки:
2003-06-18
публикация патента:

Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидролизуемый сложный эфир, где R 1 и R2 независимо представляют собой водород или С1-3алкил; Х представляет собой О; один из R3 и R4 независимо представляет собой водород, а другой представляет собой C1-3алкил; X1 представляет собой CH2 или SO 2; R5 представляет собой -C 1-6алкил (возможно замещенный С1-6 алкокси или C1-6алкилтио), -С 2-6алкенил, -С0-6алкилфенил (где фенил возможно замещен одним или более чем одним CF 3, галогеном, C1-3алкилом, С 1-3алкокси), -COC1-6алкил, SO 2С1-6алкил; R6 представляет собой фенил или 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 атома N, причем фенил или гетероарильная группа возможно замещена 1, 2 или 3 группировками, выбранными из группы, состоящей из C1-6алкила, фенила (возможно замещенного одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, CF3, С1-3алкила, OC1-3алкила, CN). Соединение формулы (I) предназначено для применения в качестве активатора рецепторов человека, активируемых пероксисомными пролифераторами (hPPAR). Технический результат - производные пропионовых кислот, активирующие рецепторы человека, активируемые пероксисомными пролифераторами (hPPAR). 2 н. и 12 з.п. ф-лы.

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Химические соединения

Настоящее изобретение относится к некоторым новым соединениям. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям, которые активируют рецепторы человека, активируемые пероксисомными пролифераторами (hPPARs). Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений, их применению в медицине, фармацевтическим композициям, содержащим их, и к способам предупреждения или лечения PPAR-опосредованных заболеваний или состояний.

С сердечно-сосудистым заболеванием связывают несколько независимых факторов риска. Они включают гипертензию, повышенные уровни фибриногена, высокие уровни триглицеридов, повышенный LDL-холестерин (холестерин липопротеинов низкой плотности), повышенный общий холестерин и низкие уровни HDL-холестерина (холестерина липопротеинов высокой плотности). Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А-редуктазы) ("статины") полезны для лечения состояний, характеризующихся высокими уровнями LDL-c (холестерина липопротеинов низкой плотности). Было показано, что уменьшение LDL-c не является достаточным для снижения риска сердечно-сосудистого заболевания у некоторых пациентов, в частности у пациентов с нормальными уровнями LDL-c. Эту популяцию определяют по независимому фактору риска - низкому HDLc (холестерину липопротеинов высокой плотности). Лекарственная терапия до сих пор была недостаточно успешно направлена на повышенный риск сердечно-сосудистого заболевания, связанного с низкими уровнями HDL-c (Bisgaier, C.L; Pape, M.E. Curr. Pharm. Des. 1998, 4, 53-70).

Синдром X (включая метаболический синдром) широко определяется как совокупность отклонений от нормы, включая гиперинсулинемию, ожирение, повышенные уровни следующих соединений: триглицеридов, мочевой кислоты, фибриногена, LDL-частиц небольшой плотности и ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), и пониженные уровни HDL-c.

NIDDM (инсулиннезависимый сахарный диабет) описывают как резистентность к инсулину, которая в свою очередь является причиной аномального продуцирования глюкозы и снижения потребления глюкозы скелетной мышцей. Эти факторы в итоге приводят к ухудшенной толерантности к глюкозе (IGT) и гиперинсулинемии.

Рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (PPARs), являются рецепторами-сиротами, принадлежащими к суперсемейству стероидных/ретиноидных рецепторов лигандактивируемых факторов транскрипции. Смотри, например, Willson T.M. and Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol., 1, pp.235-241 (1997), и Willson T.M. et al., J. Med. Chem., 43, p.527-549 (2000). Связывание агонистов-лигандов с рецептором приводит к изменениям в уровне экспрессии мРНК, кодируемых генами-мишенями PPAR.

У млекопитающих были выделены три типа рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами, и обозначены как PPAR-альфа, PPAR-гамма и PPAR-дельта (также известен как NUC1 или PPAR-бета). Эти PPARs регулируют экспрессию генов-мишеней посредством связывания с элементами последовательности ДНК, называемыми PPAR-отвечающими элементами (PPRE). До настоящего времени PPREs были идентифицированы в энхансерах ряда генов, кодирующих белки, которые регулируют метаболизм липидов, что позволяет предположить, что PPAR играют центральную роль в адипогенном сигнальном каскаде и липидном гомеостазе (Н.Keller and W.Wahli, Trends Endocrinol. Metab., 291-296, 4 (1993)).

В настоящее время сообщается о том, что лекарственные средства из класса тиазолидиндионов являются сильнодействующими и селективными активаторами PPAR-гамма и связываются непосредственно с PPAR-гамма рецептором (J.M.Lehmann et al., J.Biol. Chem., 12953-12956, 270 (1995)), что свидетельствует о том, что PPAR-гамма является возможной мишенью для терапевтических воздействий тиазолидиндионов.

В условиях клиники показано, что активаторы ядерного рецептора PPARпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 , например розиглитазон, усиливают действие инсулина, понижают содержание глюкозы в сыворотке и оказывают небольшие, но значимые воздействия на снижение уровней триглицеридов в сыворотке у пациентов с диабетом 2 типа. Смотри, например, D.Е.Kelly et. al., Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes., 90-96, 5 (2), (1998); M.D.Johnson et. al., Ann. Pharmacother., 337-348, 32 (3), (1997), и M.Leutenegger et al., Curr. Ther. Res., 403-416, 58 (7), (1997).

По-видимому, механизм этого понижающего уровень триглицеридов действия преимущественно заключается в повышенном клиренсе липопротеинов очень низкой плотности (VLDL) через индукцию экспрессии гена липопротеинлипазы (LPL). Смотри, например, В.Staels et al., Arterioscler. Thromb., Vasc., Biol., 1756-1764, 17 (9), (1997).

Фибраты представляют собой класс лекарственных средств, которые могут снижать триглицериды в сыворотке на 20-50%, снижать LDL-c на 10-15%, сдвигать размер LDL-частиц от более атерогенной малой плотности к LDL нормальной плотности и увеличивать HDLc на 10-15%. Экспериментальные данные указывают на то, что действия фибратов на липиды сыворотки опосредованы активацией PPARпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 . Смотри, например, В.Staels et al., Curr. Pharm. Des., 1-14, 3 (1), (1997). Активация PPARпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 вызывает транскрипцию ферментов, усиливающих катаболизм жирных кислот и уменьшающих синтез жирных кислот в печени de-novo, что ведет к уменьшению синтеза триглицеридов и к уменьшению продуцирования/секреции VLDL. Кроме того, активация PPARпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 уменьшает продуцирование ароС-III. Снижение уровня ароС-III, ингибитора активности LPL, повышает кпиренс VLDL. Смотри, например, J.Auwerx et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel), S29-S37,124 (Suppl), (1996).

Некоторые соединения, которые активируют или иным образом взаимодействуют с одним или более PPARs, были вовлечены в регуляцию уровней триглицеридов или холестерина в моделях на животных. Смотри, например, патенты США 5847008 (Doebber et al.) и 5859051 (Adams et al.) и публикации PCT WO 97/28149 (Leibowitz et al.), WO 99/04815 (Shimokawa et al.) и WO 01/00603 (Glaxo Group Ltd.). В Oliver et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 98, 5306-5311 (2001), сообщается об увеличении HDLc и понижении триглицеридов сыворотки у страдающей ожирением макаки-резус после введения агониста PPAR-дельта.

Согласно данному изобретению предложено соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты и гидролизуемые сложные эфиры

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

где R1 и R 2 независимо представляют собой водород или С 1-3алкил;

X представляет собой связь, СН 2 или О;

R3 и R 4 независимо представляют собой водород, C 1-6алкил, ОСН3, CF 3, аллил или галоген;

X1 представляет собой СН2, SO2 или СО;

R5 представляет собой -С 1-6алкил (возможно замещенный С1-6 алкокси или С1-6алкилтио), -С 2-6алкенил, -С0-6алкилфенил (где фенил возможно замещен одним или более чем одним CF 3, галогеном, C1-3алкилом, С 1-3алкокси), -СОС1-6алкил, -SO 2С1-6алкил;

R 6 представляет собой фенил или 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1, 2 или 3 атома N, при этом фенил или гетероарильная группа возможно замещена 1, 2 или 3 группировками, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, галогена, -ОС1-6алкила, -SO2 С1-3алкила, фенила (возможно замещенного одной или более группами, выбранными из галогена, CF 3, C1-3алкила, ОС 1-3алкила, ацетила, CN).

В другом аспекте настоящего изобретения описан способ предупреждения или лечения заболевания или состояния, опосредованного одним или более PPAR-альфа, -гамма или -дельта человека (DPPARs), включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению. hPPAR-опосредованные заболевания или состояния включают дислипидемию, в том числе дислипидемию, связанную с диабетом, и смешанную дислипидемию, синдром Х (как определено в данной заявке, он включает метаболический синдром), сердечную недостаточность, гиперхолестеринемию, сердечно-сосудистое заболевание, включая атеросклероз, артериосклероз и гипертриглицеридемию, сахарный диабет II типа, диабет I типа, резистентность к инсулину, гиперлипидемию, воспаление, эпителиальные гиперпролиферативные заболевания, включая экзему и псориаз, и состояния, связанные с легким и кишечником и регуляцией аппетита и потребления пищи у субъектов, страдающих такими расстройствами, как ожирение, булимическая анорексия и нервная анорексия, рак, болезнь Альцгеймера и другие когнитивные нарушения. В частности, соединения по данному изобретению полезны в лечении и предупреждении диабета, ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний и состояний, включая атеросклероз, артериосклероз, гипертриглицеридемию и смешанную дислипидемию.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению, предпочтительно объединенное с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение по изобретению для применения в терапии и, в частности, в терапии людей.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения по изобретению для изготовления лекарства для лечения hPPAR-опосредованного заболевания или состояния.

При использованиии в данном описании, "соединение по изобретению" означает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват, или гидролизуемый сложный эфир.

Хотя гидролизуемые сложные эфиры включены в объем данного изобретения, предпочтительными являются кислоты, так как определенные данные позволяют предположить, что хотя сложные эфиры являются полезными соединениями, в действительности активными соединениями могут быть кислоты, до которых они гидролизуются. Из сложных эфиров, которые легко гидролизуются, в условиях анализа или in vivo может получаться карбоновая кислота. Как правило, карбоновая кислота активна как в анализах связывания, так и в анализах с временной трансфекцией, тогда как сложный эфир обычно не очень хорошо связывается, но активен в анализе с временной трансфекцией, предположительно вследствие гидролиза. Предпочтительными гидролизуемыми сложными эфирами являются С1-6алкильные сложные эфиры, в которых алкильная группа может быть прямой или разветвленной. Более предпочтительными являются метиловые или этиловые сложные эфиры.

Предпочтительно каждый R 1 и R2 независимо представляет собой Н или метил. Более предпочтительно R1 и R2 оба представляют собой Н или оба представляют собой Me. Еще более предпочтительно R1 и R2 оба представляют собой Н.

Предпочтительно Х представляет собой О.

Предпочтительно R 3 и R4 независимо представляют собой Н или C1-3алкил. Более предпочтительно по меньшей мере один из R3 и R 4 представляет собой водород и, когда один из R 4 и R3 представляет собой водород, а другой не является водородом, тогда тот радикал, который не является водородом, предпочтительно находится в орто-положении к изображенной группировке X. Более предпочтительно радикал, который не является водородом, представляет собой метил.

Предпочтительно X1 представляет собой СН 2.

Предпочтительно R5 представляет собой бутил или метоксиэтил.

Предпочтительно R 6 представляет собой фенил или 6-членный гетероцикл, выбранный из пиримидина, пиридина, пиридазина, пиразина, каждый из которых замещен фенилом (возможно замещенным одним или более чем одним CF3, C1-3алкилом, галогеном, CN) и возможно дополнительным C1-3 алкильным заместителем. Предпочтительно этот фенильный заместитель находится в мета-положении к изображенной группе N. Более предпочтительно заместитель на фениле или 6-членном гетероцикле представляет собой пара-С6H4C 3, C6H4Me или С6Н4Cl.

Предпочтительными соединениями по изобретению являются следующие:

2-метил-2-{2-метил-4-[([4-(трифторметил)бензил]{6-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-2-ил}амино)метил]фенокси}пропановая кислота;

2-{4-[(бутил{6-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-2-ил}амино)метил]-2-метилфенокси}-2-метилпропановая кислота;

{4-[(бутил{6-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-2-ил}амино)метил]-2-метилфенокси}уксусная кислота;

[4-({бутил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]-уксусная кислота;

[4-({(2-метоксиэтил)[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]уксусная кислота;

[2-метил-4-({пентил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-фенокси]уксусная кислота;

[4-({(2-циклопропилэтил)[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]уксусная кислота;

[2-метил-4-({пропил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-фенокси]уксусная кислота;

[2-метил-4-({[2-(метилтио)этил][4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}-метил)фенокси]уксусная кислота;

[4-({бутил[2-метил-4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]уксусная кислота;

[4-({(2-метоксиэтил)[2-метил-4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}-метил)-2-метилфенокси]уксусная кислота;

[4-({бутирил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]уксусная кислота;

[2-метил-4-({(пропилсульфонил)[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}-метил)фенокси]уксусная кислота;

[4-({бутил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}сульфонил)-2-метилфенокси]уксусная кислота;

[2-метил-4-({пентил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}сульфонил)-фенокси]уксусная кислота;

[4-({(2-циклопропилэтил)[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}-сульфонил)-2-метилфенокси]уксусная кислота;

{4-[(бутил{4-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил}амино)метил]-2-метилфенокси}уксусная кислота;

[4-({бутил[4-(4-хлорфенил)пиримидин-2-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]-уксусная кислота;

{4-[((2-метоксиэтил){4-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил}амино)метил]-2-метилфенокси}уксусная кислота;

(4-{[[4-(4-хлорфенил)пиримидин-2-ил](2-метоксиэтил)амино]метил}-2-метилфенокси)уксусная кислота;

{2-метил-4-[(пропил{4-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил}амино)метил]-фенокси}уксусная кислота;

{4-[(бутил{6-[4-(трифторметил)фенил]пиразин-2-ил}амино)метил]-2-метилфенокси}уксусная кислота;

[4-({бутил[6-(4-метилфенил)пиразин-2-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]-уксусная кислота;

{4-[{(2-метоксиэтил){6-[4-(трифторметил)фенил]пиразин-2-ил}амино)метил]-2-метилфенокси}уксусная кислота;

(4-{[бутил(2,4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -диметил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)амино]метил}-2-метилфенокси)-уксусная кислота;

(4-{[бутил(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -фтор-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)амино]метил}-2-метилфенокси)-уксусная кислота;

(4-{[бутил(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -циано-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)амино]метил}-2-метилфенокси)-уксусная кислота;

(4-{[бутил(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -метокси-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)амино]метил}-2-метилфенокси)уксусная кислота;

(4-{[бутил(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хлор-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)амино]метил}-2-метилфенокси)-уксусная кислота;

(4-{[(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хлор-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)(2-метоксиэтил)амино]метил}-2-метилфенокси)уксусная кислота;

(4-{[(2,4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -диметил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)(2-метоксиэтил)амино]метил}-2-метилфенокси)уксусная кислота;

(4-{[(2-метоксиэтил)(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -метокси-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)амино]метил}-2-метилфенокси)уксусная кислота;

(2-метил-4-{[[2-метил-4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил](пропил)амино]-метил}фенокси)уксусная кислота;

(4-{[(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хлор-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)(пропил)амино]метил}-2-метилфенокси)-уксусная кислота;

(4-{[(2,4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -диметил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)(пропил)амино]метил}-2-метилфенокси)-уксусная кислота;

(4-{[(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -фтор-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)(пропил)амино]метил}-2-метилфенокси)уксусная кислота;

(4-{[(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -циано-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)(пропил)амино]метил}-2-метилфенокси)уксусная кислота;

(4-{[(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -метокси-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)(пропил)амино]метил}-2-метилфенокси)уксусная кислота;

{4-[(бутил{5-метило-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}амино)метил]-2-метилфенокси}уксусная кислота;

[4-({бутил[6-(4-метоксифенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]уксусная кислота;

[4-({бутил[5-метил-6-(4-метилфенил)пиримидин-4-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]уксусная кислота;

[4-({бутил[6-(4-хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]уксусная кислота;

[4-({бутил[6-(4-хлорфенил)-2-пиразин-2-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]-уксусная кислота;

[4-({[6-(4-хлорфенил)пиразин-2-ил][2-(метилокси)этил]амино}метил)-2-метилфенокси]уксусная кислота;

{2-метил-4-[(пропил{6-[4-(трифторметил)фенил]пиразин-2-ил}амино)метил]-фенокси}уксусная кислота;

(2-метил-4-{[{5-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}(пропил)-амино]метил}фенокси)уксусная кислота;

(4-{[[6-(4-хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил](пропил)амино]метил}-2-метилфенокси)уксусная кислота;

(2-метил-4-{[[5-метил-6-(4-метилфенил)пиримидин-4-ил](пропил)амино]метил}-фенокси)уксусная кислота;

(2-метил-4-{[{5-метил-6-[4-(метилокси)фенил]пиримидин-4-ил}(пропил)амино]-метил}фенокси)уксусная кислота;

{4-[(бутил{6-[4-(трифторметил)фенил]пиразин-2-ил}амино)метил]-2-этилфенокси}уксусная кислота;

{2-этил-4-[(2-метилоксиэтил){6-[4-(трифторметил)фенил]пиразин-2-ил}амино)-метил]фенокси}уксусная кислота;

[4-({бутил[5-метил-6-(4-метилфенил)пиримидин-4-ил]амино}метил)-2-этилфенокси]уксусная кислота;

[4-({бутил[2-метил-4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}сульфонил)-2-метилфенокси]уксусная кислота;

[2-метил-4-({(пропилсульфонил)[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}-метил)фенокси]уксусная кислота;

[4-({бутил[6-(4-хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино}метил)-2-этилфенокси]уксусная кислота;

{4-[(бутил{5-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}амино)метил]-2-этилфенокси}уксусная кислота;

{2-этил-4-[([2-(метилокси)этил]{4-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил}амино)метил]фенокси}уксусная кислота;

{2-метил-4-[(2-пропен-1-ил{6-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-2-ил}амино)-метил]фенокси}уксусная кислота.

Хотя предпочтительные группы для каждой переменной в общем виде перечислены выше отдельно для каждой переменной, предпочтительные соединения по данному изобретению включают такие соединения, в которых несколько или каждая переменная в Формуле (I) выбрана из групп предпочтительных, более предпочтительных или наиболее предпочтительных для каждой переменной. Следовательно, подразумевается, что данное изобретение включает все комбинации предпочтительных и наиболее предпочтительных групп.

Специалистам в данной области техники очевидно, что в соединениях формулы (I) имеются стереоцентры. Соответственно, настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры и геометрические изомеры формулы (I) и включает не только рацемические соединения, но также подразумевается, что данное изобретение охватывает каждый из этих изомеров в их рацемической, обогащенной или очищенной формах. Если желательно иметь соединение формулы (I) в виде единственного энантиомера, его можно получить либо путем разделения конечного продукта, либо путем стереоспецифического синтеза, используя оптически активный катализатор или каталитическую систему с оптически активными лигандами, или изомерно чистое исходное вещество, или любое подходящее промежуточное соединение. Разделение конечного продукта, промежуточного соединения или исходного вещества может быть осуществлено любым подходящим способом, известным в данной области техники. Смотри, например, "Stereochemistry of Carbon Compounds" (E.L.Eliel; Mcgraw Hill, 1962) и "Tables of Resolving Agents" (S.H.Wilen). Кроме того, в ситуациях, когда возможны таутомеры соединений формулы (I), подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы соединений. У некоторых из этих хиральных соединений активности S- или R-изомеров в отношении различных PPAR-рецепторов различаются. Какой из этих изомеров является предпочтительным, зависит от конкретной целевой применимости соединения. Другими словами, даже для одного и того же соединения возможно, что для одних применений будет предпочтителен S-изомер, в то время как для других будет предпочтителен R-изомер.

hPPAR-агонисты формулы (I) могут быть агонистами только одного типа ("селективные агонисты"), агонистами двух подтипов PPAR ("двойные агонисты") или агонистами всех трех подтипов ("пан-агонисты"). При использовании здесь, под "агонистом" или "активирующим соединением" или "активатором" или подобным понимают такие соединения, которые имеют pKi по меньшей мере 6,0, предпочтительно по меньшей мере 7,0 в отношении релевантного PPAR, например hPPARпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 , в анализе связывания, описанном ниже, и с помощью которых добиваются по меньшей мере 50%-ной активации релевантного PPAR относительно соответствующего указанного положительного контроля в описанном ниже трансфекционном анализе при концентрациях 10 -5 М или ниже. Более предпочтительно, когда с помощью агонистов до данному изобретению добиваются 50%-ной активации по меньшей мере одного PPAR человека в релевантном трансфекционном анализе при концентрациях 10-6 М или ниже. Предпочтительно соединения формулы (I) являются агонистами hPPAR. Более предпочтительно данные соединения являются агонистами hPPARпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 . Более предпочтительно они являются селективными агонистами hPPARпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 .

Кроме того, специалистам в данной области техники очевидно, что соединения по настоящему изобретению также можно использовать в форме их фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Физиологически приемлемые соли соединений формулы (I) включают традиционные соли, образованные фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами или основаниями, а также соли присоединения кислот и четвертичного аммония. Более конкретные примеры подходящих солей кислот включают соли соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной, перхлорной, фумаровой, уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, муравьиной, молочной, малеиновой, винной, лимонной, пальмовой, малоновой, оксималеиновой, фенилуксусной, глутаминовой, бензойной, салициловой, толуолсульфоновой, метансульфоновой, нафталин-2-сульфоновой, бензолсульфоновой, оксинафтойной, иодистоводородной, яблочной, стеариновой, дубильной кислоты и подобных. Другие кислоты, как, например, щавелевая кислота, несмотря на то, что сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы в получении солей, полезных в качестве промежуточных соединений при получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей. Более конкретные примеры подходящих солей оснований включают соли натрия, лития, калия, магния, алюминия, кальция, цинка, N,Nпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, N-метилглюкамина и прокаина. Специалистам в области органической химии очевидно, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они взаимодействуют или из которых они осаждаются или кристаллизуются. Эти комплексы известны как "сольваты". Например, комплекс с водой известен как "гидрат". Сольваты соединения формулы (I) входят в объем данного изобретения. Ниже приведенные ссылки на соединение по изобретению включают как соединения формулы (I), так и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые производные удобно вводить в форме фармацевтических композиций. Такие композиции удобно могут быть представлены для использования традиционным образом в смеси с одним или более физиологически приемлемыми носителемями или эксципиентами.

Хотя возможно, что соединения по настоящему изобретению могут быть терапевтическим образом введены в виде неочищенного химического средства, предпочтительно представить активный ингредиент в виде фармацевтического препарата. Носитель(и) должен быть "приемлемым(и)" в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и не оказывать вредного воздействия на их реципиента.

Таким образом, в настоящем изобретении также предложен фармацевтический препарат, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и, возможно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами.

Данные препараты включают препараты, подходящие для перорального, парентерального (в том числе подкожного, например путем инъекции или посредством депо-таблетки, интрадермального, интратекального, внутримышечного, например путем депо, или внутривенного), ректального или местного (в том числе дермального, трансбуккального и сублингвального) введения, хотя наиболее подходящий путь может зависеть, например, от состояния и нарушения у реципиента. Данные препараты удобным образом могут быть представлены в стандартной лекарственной форме и могут быть изготовлены любым способом, хорошо известным специалистам в области фармацевтики. Все способы включают стадию объединения соединений ("активного ингредиента") с носителем, который образуется одним или более вспомогательными ингредиентами. Обычно препараты изготовляют путем равномерного и близкого объединения активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями, или с обоими, и затем, если необходимо, придания продукту формы желаемого препарата.

Препараты, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы, облатки или таблетки (например жевательные таблетки, в частности для педиатрического введения), каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде, или жидкой эмульсии вода-в-масле. Активный ингредиент также может быть представлен в виде болюса, электуария или пасты.

Таблетка может быть изготовлена путем прессования или формования, возможно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть изготовлены путем прессования в подходящей машине активного ингредиента в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно смешанного с другими традиционными эксципиентами, такими как связывающие агенты (например сироп, аравийская камедь, желатин, сорбит, трагакант, крахмальный клейстер или поливинилпирролидон), наполнители (например, лактоза, сахар, микрокристаллическая целлюлоза, кукурузный крахмал, фосфат кальция или сорбит), смазывающие вещества (например, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния), разрыхлители (например картофельный крахмал или натрия крахмала гликолят) или увлажняющие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формования в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки возможно могут иметь покрытие или насечки и могут быть изготовлены в виде препарата, обеспечивающего медленное или регулируемое высвобождение активного ингредиента. Таблетки могут быть покрыты оболочкой способами, хорошо известными в данной области техники.

Альтернативно, соединения по настоящему изобретению могут входить в состав пероральных жидких препаратов, таких как, например, водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры. Кроме того, препараты, содержащие эти соединения, могут быть представлены в виде сухого продукта для разбавления водой или другим подходящим растворителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать традиционные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сироп сорбита, метилцеллюлозу, глюкозный/сахарный сироп, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрированные пищевые жиры; эмульгирующие агенты, такие как лецитин, сорбитанмоноолеат или аравийская камедь; неводные наполнители (которые могут включать пищевые масла), такие как миндальное масло, ректифицированное кокосовое масло, сложные эфиры масел, пропиленгликоль или этиловый спирт; и консерванты, такие как метил- или пропил-пара-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота. Такие препараты также могут быть изготовлены в виде суппозиториев, например, содержащих традиционные основы для суппозиториев, такие как какао-масло или другие глицериды.

Препараты для парентерального введения включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства и растворенные вещества, делающие препарат изотоничным крови предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загущающие агенты.

Препараты могут быть представлены в однодозовых и многодозовых контейнерах, например герметично закрытых ампулах и флаконах, и могут храниться в высушенном вымораживанием (лиофилизованном) состоянии, нуждаясь только в добавлении стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Инъекционные растворы и суспензии для применения в нужный момент могут быть приготовлены из ранее описанных стерильных порошков, гранул и таблеток.

Препараты для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с обычными носителями, такими как какао-масло, твердый жир или полиэтиленгликоль.

Препараты для местного введения в полость рта, например трансбуккально или сублингвально, включают таблетки, содержащие активный ингредиент в основе с добавлением корригентов, такой как сахароза и аравийская камедь или трагакант, и пастилки, содержащие активный ингредиент в такой основе, как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь.

Кроме того, соединения могут быть изготовлены в виде депо-препаратов. Такие препараты с продолжительным действием могут быть введены путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Так, например, соединения могут быть изготовлены в виде препаратов с подходящими полимерными или гидрофобными веществами (например, в виде эмульсии в подходящем масле) или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например в виде умеренно растворимой соли.

В дополнение к ингредиентам, отдельно упомянутым выше, данные препараты могут включать другие традиционно используемые в данной области техники агенты, имеющие отношение к рассматриваемому типу препарата, например препарат, подходящий для перорального введения, может включать корригирующие агенты.

Специалистам в данной области техники очевидно, что ссылка в данном описании на лечение распространяется на профилактику, а также на лечение установленных заболеваний или симптомов. Более того, очевидно, что количество соединения по изобретению, необходимое для применения в лечении, будет меняться в зависимости от природы состояния, которое лечат, и возраста и состояния пациента, и в конечном счете будет находиться на усмотрении лечащего врача или ветеринара. В общем случае, однако, дозы, используемые для лечения взрослого человека, в типичном случае будут находиться в интервале 0,02-5000 мг в сутки, предпочтительно 1-1500 мг в сутки. Требуемая доза удобным образом может быть представлена в виде разовой дозы или разделенных доз, вводимых через подходящие интервалы, например в виде двух, трех, четырех или более субдоз в сутки. Препараты согласно изобретению могут содержать 0,1-99% активного ингредиента; для таблеток и капсул подходит 30-95% и для жидких препаратов подходит 3-50%.

Соединение формулы (I) для применения в настоящем изобретении могут быть использованы в комбинации с другими терапевтическими агентами, например статинами и/или другими снижающими содержание липидов лекарственными средствами, например ингибиторами МТР (микросомального переносящего белка) и позитивными регуляторами LDLR. Соединения по изобретению также могут быть использованы в комбинации с антидиабетическими агентами, например метформином, сульфонилмочевинами и/или агонистами PPAR-гамма, PPAR-альфа или PPAR-альфа/гамма (например, с тиазолидиндионами, такими как, например, пиоглитазон и розиглитазон). Эти соединения также можно использовать в комбинации с антигипертензивными агентами, такими как антагонисты ангиотензина, например телмисартаном, с антагонистами кальциевых каналов, например лацидипином, и с ингибиторами АСЕ, например эналаприлом. Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения предложено применение комбинации, содержащей соединение формулы (I) с еще одним терапевтическим агентом, в лечении hPPAR-опосредованного заболевания.

Когда соединения формулы (I) используют в комбинации с другими терапевтическими агентами, эти соединения могут быть введены либо последовательно, либо одновременно любым удобным путем.

Указанные выше комбинации удобным образом могут быть представлены для применения в форме фармацевтического препарата, и таким образом фармацевтические препараты, содержащие комбинацию, как она определена выше, оптимально вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, составляют еще один аспект данного изобретения. Индивидуальные компоненты таких комбинаций могут быть введены либо последовательно, либо одновременно в виде отдельных или объединенных фармацевтических препаратов.

Очевидно, что при объединении в одном и том же препарате два соединения должны быть стабильны и совместимы друг с другом и другими компонентами этого препарата и могут быть приготовлены в виде препарата для введения. В случае раздельных препаратов они могут быть представлены в виде любого подходящего препарата, подходящего так, как подходят для таких соединений известные в данной области техники препараты.

Если соединение формулы (I) используют в комбинации со вторым терапевтическим агентом, активным в отношении того же hPPAR-опосредованного заболевания, доза каждого соединения может отличаться от дозы, когда соединение используют само по себе. Соответствующие дозы очевидны специалистам в данной области техники.

Соединения по данному изобретению могут быть получены удобным образом согласно общим способам, представленным ниже на схемах.

Схема 1

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Промежуточные соединения (А) могут быть получены алкилированием подходящего 4-гидроксибензальдегида, с получаем бензальдегидов (промежуточное соединение С), с последующим восстановительным аминированием альдегидной группировки.

Схема 2

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Промежуточные соединения (В) могут быть получены путем восстановления подходящего 4-гидроксибензальдегида до спирта. В результате алкилирования фенольной группировки подходящим бромацетатом с последующим галогенированием бензилового спирта получают промежуточные соединения (В).

Схема 3

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Имеющийся в продаже 2,6-дибромпиридин можно подвергнуть реакции сочетания с бороновыми кислотами в условиях сочетания Сузуки. Полученные монобромиды затем можно обработать амином (промежуточное соединение А) в реакции Бухвальда (Buchwald) с получением продуктов сочетания. Эфирную группу затем можно гидролизовать до соответствующих карбоновых кислот в стандартных условиях.

Схема 4

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Подходящие галогенированные анилины можно подвергнуть реакции сочетания с бороновыми кислотами в условиях сочетания Сузуки с получением продуктов сочетания (промежуточное соединение D). В результате восстановительного аминирования или ацилирования и восстановления полученных соединений получают вторичные анилины (промежуточное соединение Е), которые алкилируют галогенидами (промежуточное соединение В). В результате гидролиза сложных эфиров карбоновых кислот в стандартных условиях получают карбоновые кислоты.

Схема 5

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

В результате восстановительного аминирования анилина (промежуточное соединение D) альдегидом (промежуточное соединение С) получают вторичный анилин (промежуточное соединение F), который может быть превращен в амид путем сочетания с подходящей карбоновой кислотой, а в сульфонамид путем взаимодействия с соответствующим алкилсульфонилхлоридом. Полученные сложные эфиры гидролизуют в стандартных условиях с получением карбоновых кислот.

Схема 6

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

В результате взаимодействия вторичного анилина (промежуточное соединение Е) с сульфонилхлоридом (промежуточное соединение G) получают связанные через сульфонамид соединения. В результате гидролиза сложных эфиров в стандартных условиях получают карбоновые кислоты.

Схема 7

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Имеющиеся в продаже 4-хлор-2-(метилтио)пиримидин и бороновые кислоты можно подвергнуть реакции сочетания в условиях Сузуки. В результате окисления тиолов получают соответствующие сульфоны. Сульфоны затем могут быть приведены во взаимодействие с аминами (промежуточные соединения А). Полученные в результате сочетания соединения гидролизуют в стандартных условиях с получением карбоновых кислот.

Схема 8

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Имеющийся в продаже дихлорпиразин можно подвергнуть реакции сочетания с бороновыми кислотами в условиях сочетания Сузуки. Полученный монохлорпиразин может быть превращен в бромид путем обработки трибромидом фосфора. В результате замены бромида амином (промежуточное соединение А) в присутствии N,N-диизопропилэтиламина получают сложные эфиры, которые гидролизуют до кислот в стандартных условиях.

Схема 9

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

В результате восстановительного аминирования подходящего анилина альдегидом получают вторичный анилин, который затем может быть алкилирован подходящим галогенидом (промежуточное соединение В). Этот продукт можно подвергнуть реакции сочетания с соответствующей бороновой кислотой в стандартных условиях сочетания Сузуки с непосредственным получением карбоновых кислот.

Схема 10

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Подходящий дихлорпиридин можно подвергнуть реакции сочетания с бороновой кислотой в условиях сочетания Сузуки. Полученные монохлорпиримидины могут быть обработаны амином (промежуточное соединение А) в присутствии N,N-диизопропилэтиламина с получением сложных эфиров, которые гидролизуют в стандартных условиях до карбоновых кислот.

Ниже рассмотрены Промежуточные соединения и Примеры соединений Формулы 1, которые не следует истолковывать как представляющие собой ограничение.

Общие методы очистки и анализа

LC/MS (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) относится к анализу посредством аналитической HPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографии), которую проводили на колонке Supelcosil LCABZ+PLUS (3 мкм; 3,3 см ×4,6 мм внутр. диам.), элюируя 0,1%-ной HCO2H и 0,01 М ацетатом аммония в воде (растворитель А) и 95%-ным ацетонитрилом и 0,05%-ной НСО 2Н в воде (растворитель Б), используя следующий градиент элюирования: 0-0,7 минуты 0%-ный Б; 0,7-4,2 минуты 0производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 100%-ный Б; 4,2-5,3 минуты 100%-ный Б; 5,3-5,5 минуты 100производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 0%-ный Б, при скорости потока 3 мл/минуту. Масс-спектры (MS) регистрировали на Fisons VG Platform масс-спектрометре с использованием ионизации электрораспылением в режиме положительных ионов [(ES+ve с получением молекулярных ионов [М+Н] + и [M+NH4]+ ] или ионизации электрораспылением в режиме отрицательных ионов [(ES-ve с получением молекулярного иона [М-Н] -].

1H ЯМР-спектры регистрировали, используя спектрометр Bruker DPX400 МГц.

Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматография относится к очистке, которую проводили, используя прибор, который продается у Dyax Corporation (либо Flash 40i, либо Flash 150i), и картриджи, предварительно упакованные KP-Silпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 диоксидом кремния.

Используемые реакционные сосуды поставлялись Perbio Science UK Ltd.

Аутопрепаративная HPLC с управлением по массе относится к способу, при котором вещество очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией на колонке HPLCABZ+ (5 мкм; 5 см × 10 мм внутр. диам.), используя 0,1% HCO2Н в воде и 95% MeCN, 5% воды (0,5% HCO2Н), используя следующие условия градиентного элюирования: 0-1,0 минута 5%-ный Б; 1,0-8,0 минут 5производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 30%-ный Б; 8,0-8,9 минут 30%-ный Б; 8,9-9,0 минут 30производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 95%-ный Б; 9,0-9,9 минут 95%-ный Б; 9,9-10,0 минут 95производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 0%-ный Б, при скорости потока 8 мл/мин. Коллектор фракций Gilson 202 запускался VG Platform масс-спектрометром при детектировании интересующей массы.

Гидрофобные фритты относятся к фильтрационным трубкам, продающимся у Wathman.

SPE (твердофазная экстракция) относится к использованию картриджей, продаваемых International Sorbent Technology Ltd. SCX представляет собой стационарную фазу с бензолсульфоновой кислотой.

TLC (тонкослойная хроматография) относится к использованию TLC-пластинок, продаваемых Merck, покрытых силикагелем 60 F254.

Сокращения:

TLC:тонкослойная хроматография
DMSO-d6: дейтерированный диметилсульфоксид
CDCl3:дейтерированный хлороформ
MeOH-d4 :дейтерированный метанол
DCM:дихлорметан
DMF:N,N-диметилформамид
Et2О:диэтиловый эфир
EtOAc:этилацетат
MeCN:ацетонитрил
МеОН:метанол
н-Bu3Р: трибутилфосфин
Rt :время удерживания
THF:тетрагидрофуран
br:широкий
s: синглет
d: дублет
dd:дублет дублетов
t:триплет
q:квартет
m:мультиплет
кт:комнатная температура

Промежуточное соединение 1: 2-бром-6-[4-(трифторметил)фенил]-пиридин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору 2,6-дибромпиридина (1,25 г; 5,28 ммоль) в диметоксиэтане (100 мл) и воде (50 мл) добавляли 4-трифторметилфенилбороновую кислоту (1 г; 5,27 ммоль) и карбонат натрия (1,45 г; 13,7 ммоль). Полученную смесь продували азотом перед добавлением тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (60 мг; 0,05 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 5 ч и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Растворители удаляли под вакуумом и остаток разбавляли водой (50 мл) и затем экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Органический раствор сушили (MgSO4), фильтровали и растворители удаляли под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 90 г), элюируя смесью циклогексан:хлороформ (4:1), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,35 г).

1Н ЯМР (400 МГц; CDCl3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 7.49 (1Н, d, J 7,5 Гц), 7.65 (1Н, t, J 8 Гц), 7.73 (3H, m), 8.11 (2H, d, J 8,5 Гц).

Промежуточное соединение 2: этил-2-метил-2-{2-метил-4-[([4-(трифторметил)бензил]{6-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-2-ил}амино)-метил]фенокси}пропаноат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Смесь этил-2-метил-2-[2-метил-4-({[4-(трифторметил)бензил]амино}-метил)фенокси]пропаноата (0,13 г; 0,318 ммоль), 2-бром-6-[4-(трифторметил)-фенил]пиридина (78,5 мг; 0,26 ммоль), ацетата палладия(II) (4,8 мг; 0,021 ммоль), (R)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бинафтила (19,8 мг; 0,032 ммоль) и карбоната цезия (0,13 г; 0,397 ммоль) в толуоле (1,8 мл) нагревали при 70°С в реакционном сосуде в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. В результате очистки посредством SPE (диоксид кремния, 10 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (99:1-19:1), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (75 мг).

LC/MS: m/z 631,3 [M+H]+, R t 4,7 мин.

Промежуточное соединение 3: этил-2-{4-[(бутил{6-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-2-ил}амино)метил]-2-метилфенокси}-2-метилпропаноат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Ацетат палладия(II) (1,4 мг; 0,006 ммоль) и (S)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бинафтил (5,9 мг; 0,0095 ммоль) в безводном толуоле (0,32 мл) вместе перемешивали при 70°С в герметично закрытом реакционном сосуде в течение 30 минут. Сосуд затем оставляли достигать комнатной температуры перед добавлением этил-2-{4-[(бутиламино)метил]-2-метилфенокси}-2-метилпропаноата (29 мг; 0,095 ммоль), 2-бром-6-[4-(трифторметил)фенил]пиридина (24 мг; 0,08 ммоль) и карбоната цезия (36 мг; 0,11 ммоль). Сосуд затем герметично закрывали и нагревали при 80°С в течение 18 ч, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры, реакционную смесь фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. В результате очистки посредством SPE (диоксид кремния, 10 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (99:1), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (18 мг).

LC/MS: m/z 529,2 [M+H] +, Rt 4,7 мин.

Промежуточное соединение 4: метил-{4-[(бутил{6-[4-(трифторметил)-фенил]пиридин-2-ил}амино)-метил]-2-метилфенокси}ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Ацетат палладия(II) (5,4 мг; 0,024 ммоль) и (S)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бинафтил (22 мг; 0,036 ммоль) в безводном толуоле (1,2 мл) вместе перемешивали при 70°С в герметично закрытом реакционном сосуде в течение 30 минут. Сосуд затем оставляли достигать комнатной температуры перед добавлением метил-{4-[(бутиламино)метил]-2-метилфенокси}ацетата (96 мг; 0,36 ммоль), 2-бром-6-[4-(трифторметил)фенил]-пиридина (90,6 мг; 0,3 ммоль) и карбоната цезия (137 мг; 0,42 ммоль). Сосуд затем герметично закрывали и нагревали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, реакционную смесь фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. В результате очистки посредством SPE (диоксид кремния, 10 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (99:1-50:1), получали указанное в заголовке соединение в виде басцветного масла (50 мг).

LC/MS: m/z 487,3 [М+Н]+, R t 4,5 мин.

Промежуточное соединение 5: этил-2-(4-формил-2-метилфенокси)-2-метилпропаноат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору 4-гидрокси-3-метилбензальдегида (3 г; 22 ммоль) и этил-2-бром-2-метилпропионата (6,5 мл; 44 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли карбонат цезия (15,8 г; 48 ммоль). Полученную смесь нагревали при 40°С в течение 42 ч, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (2×150 мл). Органический раствор сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 90 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (9:1), получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (3,5 г).

1 H ЯМР (400 МГц; CDCl3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 1.21 (3Н, t, J 7 Гц), 1.68 (6Н, s) 2.29 (3H, s), 4.23 (2H, q, J 7 Гц), 6.68 (1Н, d, J 8 Гц), 7.59 (1Н, dd, J 8, 2 Гц), 7.70 (1Н, d, J 2 Гц), 9.85 (1Н, s).

Промежуточное соединение 6: этил-(4-формил-2-метилфенокси)-ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору 4-гидрокси-3-метилбензальдегида (8 г; 58,8 ммоль) в безводном ацетонитриле (300 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли карбонат цезия (21 г; 64,6 ммоль) и этилбромацетат (6,52 мл; 58,8 ммоль). Полученную смесь оставляли достигать комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (400 мл) и экстрагировали EtOAc (2×500 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO 4) и растворители удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (11,5 г).

LC/MS: m/z 223,2 [M+H]+, R t 2,8 мин.

Промежуточное соединение 7: этил-{4-[(бутиламино)метил]-2-метилфенокси}ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-(4-формил-2-метилфенокси)ацетата (3 г; 13,5 ммоль). в безводном этаноле (50 мл) при комнатной температуре добавляли н-бутиламин (1,6 мл; 16,2 ммоль) и 4Å молекулярные сита. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в атмосфере азота перед добавлением порциями триацетоксиборогидрида натрия (3,43 г; 16,2 ммоль). После дополнительного перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь гасили путем осторожного добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия (40 мл) и затем разбавляли водой (50 мл), потом экстрагировали EtOAc (2 х 100 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4) и растворители удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (2,6 г).

LC/MS: m/z 280,2 [M+H]+, Rt 2,2 мин.

Промежуточное соединение 8: этил-{2-метил-4-[(пропиламино)-метил]фенокси}ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали, используя н-пропиламин (1,67 мл; 20,3 ммоль) и методику синтеза, описанную для Промежуточного соединения 7. В результате очистки неочищенного продукта посредством SCX SPE (5×10 г) с загрузкой и промыванием EtOH и последующим элюированием продукта 5%-ным NH3 в EtOH, и удалением растворителя под вакуумом, получали указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (2,4 г).

LC/MS: m/z 266,2 [М+Н]+, Rt 2,08 мин.

Промежуточное соединение 9: этил-(4-{[(2-метоксиэтил)амино]-метил}-2-метилфенокси)ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали, используя 2-метоксиэтиламин (1,4 мл; 16,2 ммоль) и методику синтеза, описанную для Промежуточного соединения 7. В результате очистки неочищенного продукта посредством SCX SPE (5×10 г) с загрузкой и промыванием EtOH и затем элюированием продукта 5%-ным NH3 в EtOH и удалением растворителя под вакуумом получали указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (1,8 г).

LC/MS: m/z 282,1 [М+Н]+, Rt 2,0 мин.

Промежуточное соединение 10: этил-2-метил-2-[2-метил-4-({[4-(трифторметил)бензил]амино}метил)-фенокси]пропаноат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-2-(4-формил-2-метилфенокси)-2-метилпропаноата (0,563 г; 2,25 ммоль) в CH2Cl 2 (10 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли 4-трифторметилбензиламин (0,34 мл; 2,37 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут перед добавлением триацетоксиборогидрида натрия (0,668 г; 3,15 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь гасили осторожным добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия (30 мл) и экстрагировали CH 2Cl2 (2×50 мл). Органический раствор сушили (MgSO4) и растворитель удаляли под вакуумом. В результате очистки посредством SPE (диоксид кремния, 20 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (9:1), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,485 г).

LC/MS: m/z 410,2 [M+H]+, R t 2,9 мин.

Промежуточное соединение 11: этил-2-{4-[(бутиламино)метил]-2-метилфенокси}-2-метилпропаноат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-2-(4-формил-2-метилфенокси)-2-метилпропаноата (0,56 г; 2,25 ммоль) в безводном CH2Cl 2 (10 мл) добавляли н-бутиламин (0,33 мл; 3,38 ммоль). После перемешивания в течение 90 мин в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,668 г; 3,15 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили путем осторожного добавления насыщенного водного карбоната натрия (20 мл) и затем экстрагировали CH 2Cl2 (2×40 мл). Органический раствор сушили (MgSO4) и растворители удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,48 г).

LC/MS: m/z 308,2 [М+Н] +, Rt 2,5 мин.

Промежуточное соединение 12: метил-{4-[(бутиламино)метил]-2-метилфенокси}ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-(4-формил-2-метилфенокси)ацетата (0,65 г; 2,93 ммоль) в безводном метаноле (12 мл) в атмосфере азота добавляли н-бутиламин (0,3 мл; 3,07 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре перед добавлением порциями борогидрида натрия (0,144 г; 3,8 ммоль). После 30 минут перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь гасили осторожным добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия и затем экстрагировали в этилацетат (2×40 мл). Органический раствор сушили (MgSO4) и растворители удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,65 г).

LC/MS: m/z 266,1 [M+H] +, Rt 2,1 мин.

Промежуточное соединение 13: 4-(гидроксиметил)-2-метилфенол

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору 4-гидрокси-3-метилбензальдегида (10 г; 73,5 ммоль) в безводном CH2Cl 2 (550 мл) в атмосфере азота при 5°С добавляли тетра-N-бутиламмония борогидрид (20,58 г; 80 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1,25 ч при 5°С. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (30 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 5°С. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (60 мл), и реакционную смесь экстрагировали CH2Cl2, сушили (Na 2SO4) и растворители удаляли под вакуумом. В результате очистки пропусканием через диоксид кремния (2×150 г), элюируя EtOAc, получали указанное в заголовке соединение в виде маслянистого твердого вещества желтого цвета (8,01 г).

1H ЯМР (400 МГц; MeOH-d 4) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 2.19 (3Н, s), 4.46 (2H, s), 6.71 (1H, d, J 8 Гц), 6,99 (1H, dd, J 8 Гц, 2 Гц), 7.06 (1H, d, J 2 Гц), ОН не наблюдался.

Промежуточное соединение 14: этил-[4-(гидроксиметил)-2-метилфенокси]ацетат (Способ А)

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору 4-(гидроксиметил)-2-метилфенола (7,95 г; 57 ммоль) в безводном ацетонитриле (300 мл) при 5°С добавляли карбонат цезия (20,42 г; 62 ммоль) и этилбромацетат (6,38 мл; 57 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 5°С в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой (500 мл), экстрагировали EtOAc (2 х 750 мл), сушили (Na 2SO4) и растворители удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (12,3 г).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 1.3 (3Н, t, J 7 Гц), 2.3 (3Н, s), 4.26 (2H, q, J 7 Гц), 4.59 (2H, s), 4.64 (2H, s), 6.68 (1H, d, J 8,5 Гц), 7.12 (1H, dd, J 8,5 Гц, 1,5 Гц), 7.18 (1H, d, J 1,5 Гц), ОН не наблюдался.

Промежуточное соединение 14: этил-[4-(гидроксиметил)-2-метилфенокси]ацетат (Способ Б)

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Этил-(4-формил-2-метилфенокси)ацетат (29,2 г; 0,131 моль) растворяли в этаноле (450 мл) и охлаждали до 10°С в атмосфере азота. В течение 10 мин к перемешиваемой реакционной смеси добавляли борогидрид натрия (5,45 г; 0,144 моль) и перемешивали при 10°С в течение еще 20 мин. Реакционную смесь осторожно гасили смесью вода/насыщенный NaHCO3 (3:1, 25 мл), затем разбавляли смесью вода/соляной раствор (3:1, 730 мл) и экстрагировали EtOAc (2×730 мл). Объединенный органический экстракт промывали соляным раствором (1 л), сушили (Na 2SO4) и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли дихлорметаном (400 мл), промывали водой (250 мл) и соляным раствором (250 мл), сушили (Na2 SO4) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (28,2 г).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl 3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 1.30 (3Н, t, J 7 Гц), 2.31 (3Н, s), 4.27 (2Н, q, J 7 Гц), 4.60 (2Н, s), 4.64 (2Н, s), 6.69 (1H, d, J 8,5 Гц), 7.13 (1Н, dd, J 8,5 Гц, 1,5 Гц), 7.18 (1H, d, J 1,5 Гц), ОН не наблюдался.

Промежуточное соединение 15: этил-[4-(бромметил)-2-метилфенокси]ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-[4-(гидроксиметил)-2-метилфенокси]ацетата (4,27 г; 19 ммоль) в безводном СН2Cl 2 (150 мл) в атмосфере азота при 5°С добавляли тетрабромметан (6,91 г; 20,9 ммоль), затем трифенилфосфин (5,71 г; 21,8 ммоль) порциями в течение 0,5 ч. Полученную смесь затем перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворители удаляли под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 2×90 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (30:1), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (2,95 г).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl 3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 1.3 (3Н, t, J 7 Гц), 2.28 (3Н, s), 4.26 (2Н, q, J 7 Гц), 4.47 (2Н, s), 4.63 (2Н, s), 6.64 (1H, d, J 8,5 Гц), 7.16 (1H, dd, J 8,5 Гц, 2 Гц), 7.2 (1H, d, J 2 Гц).

Промежуточное соединение 16: 4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-иламин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору 3-иоданилина в DME (40 мл) и воде (20 мл) добавляли пара-трифторметилфенилбороновую кислоту (2,6 г; 13,7 ммоль) и карбонат натрия (2,5 г; 23,6 ммоль). Аппарат заполняли азотом перед добавлением тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,312 г; 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 17 ч в атмосфере азота, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворители удаляли под вакуумом. Остаток распределяли между EtOAc (2 х 75 мл) и водой (75 мл). Органический раствор сушили (MgSO4) и растворитель удаляли под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (колонка с 90 г диоксида кремния), элюируя смесью EtOAc:циклогексан (1:4), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (1,33 г).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl 3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 6.73 (1Н, add, J 8 Гц, 2,5 Гц, 1 Гц), 6.90 (1Н, m), 6.99 (1Н, dm, J 7,5 Гц), 7.26 (1Н, m), 7.66 (4H, s), NH 2 не наблюдали.

Промежуточное соединение 17: N-бутил-N-[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору масляного альдегида (0,114 мл; 1,26 ммоль) в безводном CH2Cl2 в атмосфере азота добавляли 4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-иламин (0,3 г; 1,26 ммоль). Через 15 мин порциями добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,375 г; 1,77 ммоль), затем уксусную кислоту (0,072 мл; 1,26 ммоль). После перемешивания смеси в течение 18 ч реакционную смесь гасили осторожным добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали СН2Cl2 (2×30 мл). Органический экстракт разделяли с помощью гидрофобной фритты и растворители удаляли под вакуумом. В результате очистки посредством SPE (диоксид кремния, 10 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (99:1), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,25 г).

LC/MS: m/z 293,8 [M+H]+ , Rt 4,1 мин.

Промежуточное соединение 18: N-(2-метоксиэтил)-N-[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Раствор метоксиацетальдегида диметилацеталя (0,162 мл; 1,26 ммоль) в 0,5 М водной HCl (2,52 мл; 1,26 ммоль) нагревали до 50°С и перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и экстрагировали CH2Cl2 (10 мл). Органический экстракт разделяли с помощью гидрофобной фритты и сушили, выдерживая над молекулярными ситами в течение 2 ч. К этому раствору добавляли 4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-иламин (0,3 г; 1,26 ммоль), затем через 20 минут добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,375 г; 1,77 ммоль) и уксусную кислоту (0,072 мл; 1,26 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили путем осторожного добавления насыщенного водного NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали в CH 2Cl2 (2×30 мл). Органический экстракт пропускали через гидрофобную фритту и растворители удаляли под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией, элюируя смесью циклогексан:EtOAc (19:1), получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (0,1 г).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl 3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 3.35 (2Н, t, J 5 Гц), 3.41 (3Н, s), 3.64 (2H, t, J 5 Гц), 4.2 (1Н, br. s), 6.68 (1Н, dm, J 8 Гц), 6.83 (1Н, t, J 2 Гц), 6.94 (1Н, dm, J 8 Гц), 7.27 (1Н, t, 8 Гц), 7.97 (4Н, s).

Промежуточное соединение 19: N-пентил-N-[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору 4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-иламина (0,3 г; 1,26 ммоль) в безводном CH 2Cl2 (10 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли валериановый альдегид (0,134 мл; 1,26 ммоль), триацетоксиборогидрид натрия (0,374 г; 1,76 ммоль) и уксусную кислоту (72 мкл; 1,26 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NaHCO3 (15 мл), затем экстрагировали CH2Cl 2 (2×20 мл). Органический раствор сушили (Na 3SO4) и растворитель удаляли под вакуумом. В результате очистки посредством SPE (колонка с 20 г диоксида кремния), элюируя смесью EtOAc: циклогексан (1:200), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,17 г).

LC/MS: m/z 308,1 [M+H]+ , Rt 4,3 мин.

Промежуточное соединение 20: N-пропил-N-[производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали, используя пропионовый альдегид (91 мкл; 1,26 ммоль) и методику синтеза, описанную для Промежуточного соединения 19. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (колонка с 40 г диоксида кремния), элюируя смесью EtOAc:циклогексан (1:50), получали указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического твердого вещества (0,22 г).

LC/MS: m/z 279,9 [M+H]+, R t 4,0 мин.

Промежуточное соединение 21: N-[2-(метилтио)этил]-N-[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Раствор 2-(метилтио)-ацетальдегида диэтилацеталя (0,465 г; 2,83 ммоль) в 0,5 М HCl (5,66 мл; 2,83 ммоль) нагревали до 50°С и перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и экстрагировали СН 2Cl2 (20 мл). Органический раствор сушили (гидрофобная фритта) и выдерживали над молекулярными ситами в течение 2 ч, затем декантировали в чистую колбу. К этому раствору добавляли 4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-иламин (0,67 г; 2,83 ммоль) с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (1,68 г; 7,93 ммоль) и уксусной кислоты (0,162 мл; 2,83 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали CH2Cl 2 (2×40 мл), органический раствор пропускали через гидрофобную фритту и растворитель удаляли под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (колонка с 90 г диоксида кремния), элюируя смесью EtOAc:циклогексан (1:19), получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (397 мг).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 2.13 (3Н, s), 2.81 (2H, t, J 6,5 Гц), 3.40 (2Н, t, J 6,5 Гц), 4.23 (1Н, br. s), 6.68 (1H, d, J 8 Гц), 6.83 (1Н, t, J 2 Гц), 6.95 (1Н, d, J 7,5 Гц), 7.28 (1Н, t, J 8 Гц), 7.67 (4Н, s).

Промежуточное соединение 22: N-(2-циклопропилэтил)-N-[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору оксалилхлорида (0,17 мл; 1,95 ммоль) в безводном CH2Cl2 (5 мл) в атмосфере азота при -78°С по каплям добавляли раствор безводного DMSO (0,18 мл; 2,6 ммоль) в безводном CH 2Cl2 (2,5 мл), обеспечивая, чтобы температура оставалась ниже -60°С. Туда же добавляли раствор 2-циклопропилэтанола (0,132 г; 1,3 ммоль) в безводном CH 2Cl2 (2,5 мл), снова обеспечивая, чтобы температура оставалась ниже -60°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин, затем обрабатывали триэтиламином (0,543 мл; 3,9 ммоль) в безводном CH 2Cl2 (3 мл). Полученную смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли CH 2Cl2 (10 мл) и водой (5 мл), затем добавляли 2 М HCl (0,5 мл). Смесь энергично перемешивали в течение 20 мин, затем пропускали через гидрофобную фритту. Органический раствор выдерживали над молекулярными ситами в течение 2 ч, затем декантировали в чистую колбу. К этому раствору добавляли 4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-иламин (0,31 г; 1,3 ммоль) с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (0,386 г; 1,82 ммоль) и уксусной кислоты (74,3 мкл; 1,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NaHCO3 (15 мл) и экстрагировали CH2Cl 2 (2×20 мл). Органический раствор пропускали через гидрофобную фритту и растворитель удаляли под вакуумом. В результате очистки посредством SPE (колонка с 20 г диоксида кремния), элюируя смесью EtOAc:циклогексан (1:200), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (255 мг).

LC/MS: m/z 306,2 [M+H]+, Rt 4,1 мин.

Промежуточное соединение 23: этил-[4-({бутил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору N-бутил-N-[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амина (73 мг; 0,25 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл) добавляли этил-[4-(бромметил)-2-метилфенокси]ацетат (75 мг; 0,25 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (43 мкл; 0,25 ммоль). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли под вакуумом, остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали СН2Cl 2 (30 мл). Органический экстракт разделяли с помощью гидрофобной фритты и растворитель удаляли под вакуумом. В результате очистки посредством SPE (диоксид кремния, 5 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (99:1), получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (105 мг).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.96 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.28 (3Н, t, J 7 Гц), 1.38 (2Н, m), 1.67 (2H, m), 2.27 (3Н, s), 3.43 (2H, t, 7,5 Гц), 4.25 (2Н, q, J 7 Гц), 4.50 (2Н, s), 4.61 (2H, s), 6.64 (1H, d, J 8 Гц), 6.71 (1Н, dd, J 8 Гц, 2 Гц), 6.80-6.90 (2H, m), 6.98 (1H, d, J 8 Гц), 7.04 (1H, m), 7.26 (1H, m), 7.59 (2H, d, J 8,5 Гц), 7.64 (2H, d, J 8,5 Гц).

LC/MS: m/z 500,2 [M+H] +, Rt 4,5 мин.

Промежуточное соединение 24: этил-[4-({(2-метоксиэтил)[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору N-(2-метоксиэтил)-N-[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амина (0,1 г; 0,34 ммоль) в безводном ацетонитриле (10 мл) добавляли этил-[4-(бромметил)-2-метилфенокси]ацетат (0,097 г; 0,34 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,059 мл; 0,34 ммоль). Полученную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, остаток распределяли между водой (20 мл) и CH2Cl2 (40 мл), органический экстракт разделяли с помощью гидрофобной фритты и растворители удаляли под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 12 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (9:1), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (90 мг).

1 H ЯМР (400 МГц; CDCl3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 1.28 (3Н, t J 7 Гц), 2.27 (3Н, s), 3.36 (3H, s), 3.60-3.70 (4H, m), 4.24 (2H, q, J 7 Гц), 4.57 (2Н, s), 4.61 (2H, s), 6.64 (1H, d, J 8,5 Гц), 6.76 (1H, d, J 8,5 Гц), 6.87-6.93 (2H, m), 6.99 (1H, d, J 8 Гц), 7.05 (1H, s), 7.26 (1H, m), 7.59 (2H, d, J 8 Гц), 7.64 (2H, d, J 8 Гц).

Промежуточное соединение 25: этил-[2-метил-4-({пентил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)фенокси]ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору N-пентил-N-[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амина (70 мг; 0,23 ммоль) в безводном MeCN (6 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли этил-[4-(бромметил)-2-метилфенокси]ацетат (65,4 мг; 0,23 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (39,6 мкл; 0,23 ммоль). Полученный раствор нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток распределяли между CHCl3 (20 мл) и водой (10 мл). Органический раствор пропускали через гидрофобную фритту и растворитель удаляли под вакуумом. В результате очистки посредством SPE (картридж с диоксидом кремния, 5 г), элюируя смесью EtOAc:циклогексан (1:200-1:100), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (66 мг).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl 3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.91 (3Н, t, J 7 Гц), 1.28 (3Н, t, J 7 Гц), 1.31-1.38 (4Н, m), 1.68 (2H, m), 2.27 (3Н, s), 3.41 (2H, t, J 7,5 Гц), 4.25 (2Н, q, J 7 Гц), 4.49 (2H, s), 4.61 (2H, s), 6.64 (1H, d, J 8 Гц), 6.71 (1Н, dd, J 8,5 Гц, 2,5 Гц), 6.82-6.88 (2H, m), 6.98 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.26 (1H, m), 7.59 (2H, d, J 8,5 Гц), 7.64 (2H, d, J 8,5 Гц).

Промежуточное соединение 26: этил-[4-({(2-циклопропилэтил)[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору N-(2-циклопропилэтил)-N-[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амина (100 мг; 0,33 ммоль) в безводном MeCN (7 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли этил-[4-(бромметил)-2-метилфенокси]ацетат (94 мг; 0,33 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (57,5 мкл; 0,33 ммоль). Полученный раствор нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток распределяли между CHCl3 (2×10 мл) и водой (10 мл). Органический раствор пропускали через гидрофобную фритту и растворитель удаляли под вакуумом. В результате очистки посредством SPE (картридж с диоксидом кремния, 5 г), элюируя смесью EtOAc:циклогексан (1:200-1:100), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (141 мг).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) 6: 0.08 (2Н, m), 0.47 (2H, m), 0.69 (1H, m), 1.28 (3H, t, J 7,5 Гц), 1.56 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3.55 (2H, t, J 7,5 Гц), 4.25 (2H, q, J 7 Гц), 4.51 (2H, s), 4.61 (2H, s), 6.64 (1H, d, J 8,5 Гц), 6.71 (1H, m), 6.83-6.88 (2H, m), 6.99 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.25 (1H, m), 7.59 (2H, d, J 8,5 Гц), 7.65 (2H, d, J 8,5 Гц).

Промежуточное соединение 27: этил-[2-метил-4-({пропил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)фенокси]ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору N-пропил-N-[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амина (69,8 мг; 0,25 ммоль) в безводном MeCN (6 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли этил-[4-(бромметил)-2-метилфенокси]ацетат (71,8 мг; 0,25 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (43,5 мкл; 0,25 ммоль). Полученную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток распределяли между CHCl3 (2×10 мл) и водой (10 мл). Органический раствор пропускали через гидрофобную фритту и растворитель удаляли под вакуумом. В результате очистки посредством SPE (картридж с диоксидом кремния, 5 г), элюируя смесью EtOAc:циклогексан (1:200), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (88 мг).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl 3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.95 (3H, t, J 7,5 Гц), 1.28 (3H, t, J 7 Гц), 1.71 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.39 (2H, t, J 8 Гц), 4.25 (2H, q, J 7 Гц), 4.51 (2H, s), 4.61 (2H, s), 6.64 (1H, d, J 8,5 Гц), 6.71 (1H, dd, J 8 Гц, 2,5 Гц), 6.84 (1H, m), 6.86 (1H, d, J 7,5 Гц), 6.99 (1H, dd, J 8,5 Гц, 2 Гц), 7.05 (1H, d, J 1,5 Гц), 7.26 (1H, m), 7.59 (2H, d, J 8 Гц), 7.64 (2H, d, J 8 Гц).

Промежуточное соединение 28: метил-[2-метил-4-({[2-(метилтио)этил][4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-фенокси]ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору N-[2-(метилтио)этил]-N-[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амина (0,27 г; 0,864 ммоль) в безводном MeCN (22 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли метил-[4-(бромметил)-2-метилфенокси]ацетат (0,248 г; 0,864 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,15 мл; 0,864 ммоль). Полученную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток распределяли между CHCl3 (2×30 мл) и водой (30 мл). Органический раствор пропускали через гидрофобную фритту и растворитель удаляли под вакуумом. В результате очистки посредством SPE (картридж с диоксидом кремния, 20 г), элюируя смесью EtOAc:циклогексан (1:99-1:33), получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (249 мг).

LC/MS: m/z 504,4 [М+Н] +, Rt 4,2 мин.

Промежуточное соединение 29: 2-метил-4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-иламин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору 3-бром-2-метиланилина (1,19 г; 6,4 ммоль) в DME (30 мл) и воде (15 мл) добавляли пара-трифторметилфенилбороновую кислоту (1,82 г; 9,6 ммоль) и карбонат натрия (1,76 г; 16,6 ммоль). Аппарат заполняли азотом перед добавлением тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,22 г; 0,19 ммоль). Полученную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в атмосфере азота в течение 17 ч, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворители удаляли под вакуумом. Остаток распределяли между EtOAc (2 х 60 мл) и водой (60 мл). Органический раствор сушили (MgSO4) и растворитель удаляли под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (колонка с 90 г диоксида кремния), элюируя смесью EtOAc:циклогексан (1:4), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества кремовой окраски (1,27 г).

LC/MS: m/z 252,2 [M+H]+; m/z 293,3 [M+CH 3CN]+, Rt 3,6 мин.

Промежуточное соединение 30: N-бутил-N-[2-метил-4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору 2-метил-4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-иламина (0,32 г; 1,26 ммоль) в безводном CH 2Cl2 (10 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли масляный альдегид (0,114 мл; 1,26 ммоль), затем через 10 мин добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,374 г; 1,76 ммоль) и уксусную кислоту (72 мкл; 1,26 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 22 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NaHCO 3 (15 мл), затем экстрагировали CH2 Cl2 (2×20 мл). Органический раствор пропускали через гидрофобную фритту и растворитель удаляли под вакуумом. В результате очистки посредством SPE (картридж с диоксидом кремния, 20 г), элюируя смесью EtOAc:циклогексан (1:200), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (221 мг).

LC/MS: m/z 308 [М+Н]+, R t 4,3 мин.

Промежуточное соединение 31: N-(2-метоксиэтил)-2-метил-4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-амин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

1,1,2-Триметоксиэтан (0,162 мл; 1,26 ммоль) добавляли к 0,5 н. HCl (2,52 мл; 1,26 ммоль) и полученный раствор нагревали в течение 1 ч при 50°С. Охлажденную реакционную смесь экстрагировали CH2Cl2. Органический раствор пропускали через гидрофобную фритту, сушили в течение 2 часов (3Å молекулярные сита). К органическому раствору добавляли 2-метил-4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-иламин (0,32 г; 1,26 ммоль) и раствор перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,325 г; 1,77 ммоль) и уксусную кислоту (0,072 мл; 1,26 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный бикарбонат натрия и по завершении выделения газа смесь экстрагировали CH 2Cl2. Органический раствор пропускали через гидрофобную фритту и растворители удаляли под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 40 г), элюируя смесью 10% EtOAc:циклогексан, получали указанное в заголовке соединение (42 мг).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl 3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 2.02 (3Н, s), 3.38 (2H, t, J 5,5 Гц), 3.42 (3Н, s), 3.69 (2H, t, J 5,5 Гц), 4.0 (1Н, s, широкий), 6.63 (1Н, d, J 8 Гц), 6.68 (1Н, d, J 8 Гц), 7.18 (1H, t, J 8 Гц), 7.41 (2H, d, J 8 Гц), 7.65 (2H, d, J 8 Гц).

Промежуточное соединение 32: этил-[4-({бутил[2-метил-4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору N-бутил-N-[2-метил-4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амина (102 мг; 0,33 ммоль) в безводном MeCN (8 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли этил-[4-(бромметил)-2-метилфенокси]ацетат (95,3 мг; 0,33 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (57,8 мкл; 0,33 ммоль). Полученный раствор нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток распределяли между CHCl3 (2×10 мл) и водой (10 мл). Органический раствор пропускали через гидрофобную фритту и растворитель удаляли под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (колонка с 40 г диоксида кремния), элюируя смесью EtOAc:циклогексан (1:99-1:49), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (110 мг).

Термораспыление (положительный ион) m/z 514 [M+H]+.

Промежуточное соединение 33: этил-[4-({(2-метоксиэтил)[2-метил-4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору N-(2-метоксиэтил)-2-метил-4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-амина (500 мг; 1,62 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли этил-[4-(бромметил)-2-метилфенокси]ацетат (488 мг; 1,7 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (295 мкл; 1,7 ммоль). Полученную смесь нагревали в течение 4,5 ч при 80°С. После охлаждения растворители удаляли под вакуумом, остаток разбавляли водой и экстрагировали CH2Cl 2. Органический раствор пропускали через гидрофобную фритту и растворитель удаляли под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 40 г), элюируя смесью 5% EtOAc:циклогексан, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (503 мг).

1 H ЯМР (400 МГц; CDCl3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 1.29 (3Н, t, J 7 Гц), 2.22 (3Н, s), 2.26 (3H, s), 3.16 (2H, t, J 6,5 Гц), 3.25 (3Н, s), 3.39 (2H, t, J 6,5 Гц), 4.10 (2Н, s), 4.26 (2H, q, J 7 Гц), 4.61 (2H, s), 6.62 (1H, d, J 8 Гц), 6.95 (1Н, dd, J 7 Гц, 1,5 Гц), 7.05-7.09 (2H, m), 7.15-7.22 (2H, m), 7.42 (2H, d, J 8 Гц), 7.66 (2H, d, J 8 Гц).

Промежуточное соединение 34: этил-[2-метил-4-({[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)фенокси]ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-(4-формил-2-метилфенокси)ацетата (0,2 г; 0,9 ммоль) в безводном СН2Cl 2 (8 мл) добавляли 4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-иламин (0,214 г; 0,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,267 г; 1,26 ммоль) и уксусную кислоту (0,052 мл; 0,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч, затем гасили осторожным добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл), затем реакционную смесь экстрагировали CH2Cl 2 (20 мл). Органический экстракт разделяли с помощью гидрофобной фритты и растворитель удаляли под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 40 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (9:1), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,342 г).

LC/MS: m/z 444,3 [M+H] +, Rt 4,1 мин.

Промежуточное соединение 35: этил-[4-({бутирил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-[2-метил-4-({[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)фенокси]ацетата (0,07 г; 0,16 ммоль) в безводном CH2Cl 2 (2 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли масляную кислоту (0,016 мл; 0,17 ммоль), затем порциями добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (33 мг; 0,17 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (0,022 мл; 0,16 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин при 0°С реакционную смесь оставляли достигать комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 (20 мл) и встряхивали с 1 М HCl (5 мл). Органический экстракт разделяли с помощью гидрофобной фритты и растворитель удаляли под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 12 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (9:1), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (40 мг).

LC/MS: m/z 513,9 [M+H] +, Rt 4,0 мин.

Промежуточное соединение 36: этил-[2-метил-4-({(пропилсульфонил)[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-фенокси]ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

В реакционный сосуд, содержащий этил-[2-метил-4-({[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)фенокси]ацетат (100 мг; 0,225 ммоль), добавляли пиридин (0,321 мл; 3,97 ммоль) и 1-пропансульфонилхлорид (25,3 мкл; 0,225 ммоль). Полученную смесь перемешивали в герметично закрытом реакционном сосуде при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и распределяли между СН2Cl2 (2×10 мл) и водой (10 мл). Органический раствор пропускали через гидрофобную фритту и растворитель удаляли под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (колонка с 12 г диоксида кремния), элюируя смесью EtOAc:циклогексан (1:9), получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (20 мг).

LC/MS: m/z 567,1 [М+NH4]+, R t 3,9 мин.

Промежуточное соединение 37: этил-[4-({бутил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}сульфонил)-2-метилфенокси]ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору N-бутил-N-[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амина (0,128 г; 0,44 ммоль) в безводном CH 2Cl2 (10 мл) добавляли этил-[4-(хлорсульфонил)-2-метилфенокси]ацетат (0,121 г; 0,41 ммоль) и триэтиламин (0,122 мл; 0,87 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре, затем добавляли сульфонилхлорид (0,121 мг; 0,41 ммоль) и триэтиламин (0,122 мл; 0,87 ммоль). После еще 18 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (2×10 мл). Органический раствор сушили (Na2SO 4) и растворители удаляли под вакуумом. В результате очистки посредством SPE (диоксид кремния, 10 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (49:1-19:1), получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (0,182 г).

LC/MS: m/z 550,3 [M+H] +, Rt 4,2 мин.

Промежуточное соединение 38: этил-[2-метил-4-({пентил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}сульфонил)фенокси]ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору N-пентил-N-[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амина (70,6 мг; 0,23 ммоль) в CH 2Cl2 (5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли этил-[4-(хлорсульфонил)-2-метилфенокси]ацетат (101 мг; 0,35 ммоль) и триэтиламин (96 мкл; 0,69 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали CH2Cl 2 (15 мл) и водой (10 мл). Органический раствор пропускали через гидрофобную фритту и растворитель удаляли под вакуумом. В результате очистки посредством SPE (картридж с диоксидом кремния, 5 г), элюируя смесью EtOAc:циклогексан (1:49-1:19), получали указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического твердого вещества (76 мг).

LC/MS: m/z 564,4 [М+H] +, Rt 4,3 мин.

Промежуточное соединение 39: этил-[4-({(2-циклопропилэтил)[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}сульфонил)-2-метилфенокси]-ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору N-(2-циклопропилэтил)-N-[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амина (155 мг; 0,51 ммоль) в безводном CH 2Cl2 (10 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли этил-[4-(хлорсульфонил)-2-метилфенокси]ацетат (223 мг; 0,76 ммоль) и триэтиламин (0,213 мл; 1,53 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 40 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали CH 2Cl2 (30 мл). Органический раствор пропускали через гидрофобную фритту и растворитель удаляли под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (колонка с 40 г диоксида кремния), элюируя смесью EtOAc:циклогексан (1:19-1:9), получали указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического твердого вещества (156 мг).

LC/MS: m/z 561,8 [М+Н]+, R t 4,3 мин.

Промежуточное соединение 40: 2-(метилтио)-4-[4-(трифторметил)-фенил]пиримидин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору 4-хлор-2-метилтиопиримидина (2,17 мл; 18,7 ммоль) в диметоксиэтане (140 мл) и воде (70 мл) добавляли карбонат натрия (5,15 г; 48,5 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновую кислоту и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,43 г). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 18 ч, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры и диметоксиэтан удаляли под вакуумом. Остаток разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали CH2Cl 2 (2×100 мл). Органический раствор сушили (MgSO 4) и растворители удаляли под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 90 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (19:1), получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (4,47 г).

LC/MS: m/z 471,0 [M+H]+, Rt 3,7 мин.

Промежуточное соединение 41: 4-(4-хлорфенил)-2-(метилтио)-пиримидин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Смесь 4-хлор-2-(метилтио)пиримидина (3 г; 18,7 ммоль), 4-хлорфенилбороновой кислоты (3,5 г; 22,3 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,43 г; 0,37 ммоль), карбоната натрия (5,15 г; 48,5 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (140 мл) и воде (70 мл) нагревали при 90°С в течение 20 ч в атмосфере азота. Охлажденную реакционную смесь концентрировали под вакуумом, разбавляли водой (50 мл), экстрагировали CH2Cl2 (2×100 мл), сушили (Na2SO4 ) и растворитель удаляли под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 90 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (от 10:1 до 2:1), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (3,98 г).

LC/MS: m/z 237 [M+H]+, R t 3,56 мин.

Промежуточное соединение 42: 2-(метилсульфонил)-4-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К суспензии 2-(метилтио)-4-[4-(трифторметил)фенил]пиримидина (2,24 г; 8,4 ммоль) в метаноле (85 мл) и воде (85 мл) при 0°С добавляли оксонпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 (15,25 г; 24,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали хлороформом (2×250 мл). Органический раствор сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,235 г).

LC/MS: m/z 302,8 [М+Н]+, Rt 3,1 мин.

Промежуточное соединение 43: 4-(4-хлорфенил)-2-(метилсульфонил)пиримидин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Раствор 4-(4-хлорфенил)-2-(метилтио)пиримидина (3 г; 12,71 ммоль) в метаноле (125 мл) и воде (125 мл) в атмосфере азота при 4°С обрабатывали оксономпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 (23,44 г; 38,13 ммоль), перемешивали и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (220 мл), экстрагировали CHCl3 (250 мл), сушили (Na2SO4 ) и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (3,36 г).

LC/MS: m/z 269 [М+Н]+, R t 2,82 мин.

Промежуточное соединение 44: этил-{4-[(бутил{4-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил}амино)метил]-2-метилфенокси}-ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Смесь 2-(метилсульфонил)-4-[4-(трифторметил)фенил]пиримидина (0,3, г; 1 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,18 мл; 1 ммоль) и этил-{4-[(бутиламино)метил]-2-метилфенокси}ацетата (0,424 г; 1,53 ммоль) нагревали при 100°С в герметично закрытом реакционном сосуде в течение 18 ч. Остаток растворяли в CH 2Cl2 и очищали Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 40 г), элюируя смесью EtOAc:циклогексан (3:97), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (110 мг).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.94 (3Н, t, J 7 Гц), 1.28 (3Н, t, J 7 Гц), 1.37 (2Н, m), 1.64 (2H, m), 2.26 (3Н, s), 3.63 (2H, t, J 7,5 Гц), 4.25 (2Н, q, J 7 Гц), 4.61 (2Н, s), 4.88 (2H, s), 6.63 (1H, d, J 8,5 Гц), 6.94 (1Н, d, J 5,5 Гц), 7.04 (1Н, d, J 8,5 Гц), 7.09 (1Н, s), 7.70 (2H, d, J 8 Гц), 8.13 (2H, br d, J 8 Гц), 8.42 (1Н, d, J 5,5 Гц).

Промежуточное соединение 45: этил-[4-({бутил[4-(4-хлорфенил)-пиримидин-2-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К смеси этил-{4-[(бутиламино)метил]-2-метилфенокси}ацетата (686 мг; 2,46 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (285 мкл; 1,64 ммоль) добавляли 4-(4-хлорфенил)-2-(метилсульфонил)пиримидин (439 мг; 1,64 ммоль) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч в реакционном сосуде. Охлажденную реакционную смесь затем обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (285 мкл; 1,64 ммоль) и нагревали в течение еще 16 ч при 100°С в реакционном сосуде. Охлажденные реакционные смеси разбавляли CH 2Cl2 (30 мл), промывали водой (20 мл), водную фазу экстрагировали СН2Cl 2 (30 мл), СН2Cl2 экстракты объединяли и растворитель удаляли под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 90 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (10:1), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветной смолы (178 мг).

1 H ЯМР (400 МГц; CDCl3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.95 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.3 (3Н, t, J 7 Гц), 1.37 (2H, m), 1.64 (2H, m), 2.27 (3Н, s), 3.63 (2H, t, J 7,5 Гц), 4.26 (2H, q, J 7 Гц), 4.62 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.64 (1Н, d, J 8,5 Гц), 6.90 (1Н, d, J 5 Гц), 7.03-7.13 (2H, m), 7.43 (2H, d, J 8,0 Гц), 8.00 (2H, d, J 8,0 Гц), 8.39 (1Н, d, J 5 Гц).

LC/MS: m/z 468 [М+Н]+, R t 4,34 мин.

Промежуточное соединение 46: этил-[4-[((2-метоксиэтил){4-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил}амино)метил]-2-метилфенокси}-ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Смесь 2-(метилсульфонил)-4-[4-(трифторметил)фенил]пиримидина (0,2 г; 0,66 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,11 мл; 0,66 ммоль) и этил-(4-{[(2-метоксиэтил)амино]метил}-2-метилфенокси)ацетата (0,28 г; 0,99 ммоль) нагревали при 100°С в герметично закрытом реакционном сосуде в течение 20 часов. Реакционную смесь затем оставляли достигать комнатной температуры и остаток растворяли в СН2Cl2 (30 мл), органический экстракт промывали водой (20 мл) и пропускали через гидрофобную фритту, затем концентрировали под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 90 г), элюируя смесью EtOAc:циклогексан (1:9), получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (0,08 г).

LC/MS: m/z 503,8 [M+H]+, Rt 4,1 мин.

Промежуточное соединение 47: этил-(4-{[[4-(4-хлорфенил)-пиримидин-2-ил](2-метоксиэтил)амино]метил}-2-метилфенокси)ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали из этил-(4-{[(2-метоксиэтил)амино]метил}-2-метилфенокси)-ацетата, используя методику синтеза, описанную для Промежуточного соединения 45. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 90 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (от 100:15 до 100:25), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветной смолы (165 мг).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3 ) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 :1.28 (3Н, t, J 7 Гц), 2.26 (3Н, s), 3.34 (3H, s), 3.63 (2H, t, J 5,5 Гц), 3.83 (2Н, t, J 5,5 Гц), 4.25 (2Н, q, J 7 Гц), 4.6 (2Н, s), 4.96 (2H, s), 6.63 (1H, d, J 8 Гц), 6.92 (1Н, d, J 5 Гц), 7.06 (1Н, d, J 8 Гц), 7.11 (1Н, s), 7.42 (2H, d, J 8,5 Гц), 7.98 (2H, d, J 8,5 Гц), 8.39 (1Н, d, 5 Гц).

LC/MS: m/z 470 [M+H]+, Rt 3,98 мин.

Промежуточное соединение 48: этил-{2-метил-4-[(пропил{4-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил}амино)метил]фенокси}ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К смеси этил-{2-метил-4-[(пропиламино)метил]фенокси}ацетата (652 мг; 2,46 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (570 мкл; 3,28 ммоль) добавляли 2-(метилсульфонил)-4-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин (495 мг; 1,64 ммоль) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч в реакционном сосуде. Охлажденную реакционную смесь разбавляли СН2Cl2 (30 мл), промывали водой (20 мл), водную фазу экстрагировали СН2Cl2 (30 мл), CH 2Cl2 экстракты объединяли и растворитель удаляли под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 90 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (10:1), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветной смолы (139 мг).

1 H ЯМР (400 МГц; CDCl3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.95 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.30 (3Н, t, J 7 Гц), 1.69 (2Н, m), 2.28 (3Н, s), 3.61 (2H, t, J 7,5 Гц), 4.26 (2Н. q, J 7 Гц), 4.62 (2Н, s), 4.9 (2H, s), 6.65 (1H, d, J 8 Гц), 6.95 (1Н, d, J 5 Гц), 7.06 (1Н, d, J 8 Гц), 7.11 (1Н, s), 7.72 (2H, d, J 8 Гц), 8.145 (2H, d, J 8 Гц), 8.44 (1Н, d, J 5 Гц).

LC/MS: m/z 488 [M+H]+, Rt 4,24 мин.

Промежуточное соединение 49: 2-хлор-6-[4-(трифторметил)фенил]-пиразин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К смеси 2,6-дихлорпиразина (0,5 г; 3,36 ммоль), карбоната натрия (0,925 г; 8,73 ммоль) и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (0,638 г; 3,36 ммоль) в диметоксиэтане (15 мл) и воде (7,5 мл) в атмосфере азота добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,078 г). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч в атмосфере азота, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали хлороформом (2×75 мл). Органический раствор сушили (MgSO4) и растворители удаляли под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 90 г), цикпогексан:EtOAc (10:1-6:1), получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,317 г).

1 Н ЯМР (400 МГц; CDCl3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 7.78 (2Н, d, J 8 Гц), 8.16 (2Н, d, J 8 Гц), 8.61 (1H, s), 8.98 (1H, s).

Промежуточное соединение 50: 2-хлор-6-(4-метилфенил)пиразин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К смеси 2,6-дихлорпиразина (3 г; 20 ммоль), карбоната натрия (5,55 г; 52 ммоль) и 4-метилфенилбороновой кислоты (2,74 г; 20 ммоль) в диметоксиэтане (90 мл) и воде (45 мл) в атмосфере азота добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,46 г). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали хлороформом (2×150 мл). Органический раствор сушили (MgSO 4) и растворители удаляли под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 90 г), циклогексан:EtOAc (9:1), получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2,3 г).

LC/MS: m/z 205,1 [М+Н] +, Rt 3,4 мин.

Промежуточное соединение 51: 2-бром-6-[4-(трифторметил)фенил]-пиразин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

В колбу, содержащую 2-хлор-6-[4-(трифторметил)фенил]пиразин (0,8 г; 3,1 ммоль), добавляли трибромид фосфора (20 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем аккуратно вливали в ледяную воду (400 мл), полученную смесь доводили до рН 6-7, используя водный аммиак, и экстрагировали диэтиловым эфиром (3×250 мл). Органический раствор сушили (MgSO4) и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого кристаллическиго вещества (0,97 г).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 7.78 (2Н, d, J 8 Гц), 8.15 (2Н, J 8 Гц), 8.69 (1Н, s), 8.99 (1H, s).

Промежуточное соединение 52: 2-бром-6-(4-метилфенил)пиразин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

В колбу, содержащую 2-хлор-6-(4-метилфенил)пиразин (2,5 г; 12,3 ммоль), добавляли трибромид фосфора (20 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем аккуратно вливали в ледяную воду (600 мл). Полученный раствор доводили до рН 6-7, используя водный аммиак, и экстрагировали Et2O (2×250 мл). Органический раствор сушили (MgSO4) и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (2,32 г).

LC/MS: m/z 249,0; 251,0 [M+H]+, Rt 3,4 мин.

Промежуточное соединение 53: этил-{4-[(бутил{6-[4-(трифторметил)фенил]-пиразин-2-ил}амино)метил]-2-метилфенокси}-ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Смесь 2-бром-6-[4-(трифторметил)фенил]пиразина (0,5 г; 1,6 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,29 мл; 1,6 ммоль) и этил-{4-[(бутиламино)метил]-2-метилфенокси}ацетата (0,5 г; 1,8 ммоль) нагревали при 100°С в герметично закрытом реакционном сосуде в течение 18 ч. Реакционную смесь затем оставляли достигать комнатной температуры, остаток растворяли в СН 2Cl2 (130 мл), органический экстракт промывали водой (30 мл), пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 90 г), элюируя смесью EtOAc:циклогексан (1:19-1:4), получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (0,15 г).

LC/MS: m/z 501,8 [М+Н]+, Rt 4,3 мин.

Промежуточное соединение 54: этил-[4-({бутил[6-(4-метилфенил)-пиразин-2-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Смесь 2-бром-6-(4-метилфенил)пиразина (0,25 г; 1 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,35 мл; 2 ммоль) и этил-{4-[(бутиламино)метил]-2-метилфенокси}ацетата (0,42 г; 1,5 ммоль) нагревали при 100°С в герметично закрытом реакционном сосуде в течение 18 ч. Реакционную смесь затем оставляли достигать комнатной температуры, остаток растворяли в CH 2Cl2 (30 мл), органический экстракт промывали водой (15 мл) и пропускали через гидрофобную фритту, затем концентрировали под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 40 г), элюируя смесью EtOAc:циклогексан (1:19-1:4), получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (37 мг).

LC/MS: m/z 448,2 [M+H]+, Rt 4,1 мин.

Промежуточное соединение 55: этил-{4-[((2-метоксиэтил){6-[4-(трифторметил)фенил]пиразин-2-ил}амино)метил]-2-метилфенокси}ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Смесь 2-бром-6-[4-(трифторметил)фенил]пиразина (0,5 г; 1,65 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,29 мл; 1,65 ммоль) и этил-(4-{[(2-метоксиэтил)-амино]метил}-2-метилфенокси)ацетата (0,7 г; 2,47 ммоль) нагревали при 100°С в герметично закрытом реакционном сосуде в течение 20 ч. Реакционную смесь затем оставляли достигать комнатной температуры, остаток разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали СН2Cl 2 (2×40 мл). Органический экстракт пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 90 г), элюируя смесью EtOAc:циклогексан (1:19-1:4), получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (0,16 г).

LC/MS: m/z 503,8 [М+Н]+, Rt 4,0 мин.

Промежуточное соединение 56: 3-бром-2-метил-N-пропиланилин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору 3-бром-2-метилфениламина (1,5 г; 8,06 ммоль) в безводном CH2Cl 2 с 3Å молекулярными ситами добавляли пропионовый альдегид (580 мкл; 8,06 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин в атмосфере азота. Добавляли уксусную кислоту (561 мкл; 8,06 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (4,78 г; 22,56 ммоль) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 16 ч. Порциями добавляли насыщенный бикарбонат натрия (60 мл), полученную смесь перемешивали в течение 0,5 ч и экстрагировали CH 2Cl2 (2×100 мл). Органический раствор сушили (Na2SO4 ) и растворители удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (1,8 г).

LC/MS: m/z 230 [М+Н]+, Rt 3,64 мин.

Промежуточное соединение 57: 3-бром-N-бутил-2-метиланилин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали из масляного альдегида и 3-бром-2-метилфениламина, используя методику, описанную для Промежуточного соединения 56.

LC/MS: m/z 244 [M+H]+, R t 3,82 мин.

Промежуточное соединение 58: 3-бром-N-(2-метоксиэтил)-2-метиланилин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Раствор 1,1,2-триметоксиэтана (2,07 мл; 16,07 ммоль) в 0,5 М HCl (32 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Охлажденную смесь экстрагировали CH2Cl 2 (30 мл) и органический раствор сушили (3Å молекулярные сита). Добавляли 3-бром-2-метилфениламин и полученный раствор перемешивали в атмосфере азота в течение 20 мин. Добавляли уксусную кислоту (461 мкл; 8,05 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (4,78 г; 22,56 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 16 ч. Порциями добавляли насыщенный бикарбонат натрия (60 мл), полученную смесь перемешивали в течение 0,5 ч и экстрагировали CH2Cl 2 (2×100 мл). Органический раствор сушили (Na 2SO4) и растворители удаляли под вакуумом. В результате очистки посредством SPE (диоксид кремния, 2×20 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (от 100:2 до 100:5), получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (687 мг).

LC/MS: m/z 246 [М+Н]+, Rt 3,27 мин.

Промежуточное соединение 59: этил-(4-{[(3-бром-2-метилфенил)-(бутил)амино]метил}-2-метилфенокси)ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору 3-бром-N-бутил-2-метиланилина (700 мг; 2,89 ммоль) в безводном ацетонитриле (75 мл) добавляли этил-[4-(бромметил)-2-метилфенокси]ацетат (830 мг; 2,89 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (331 мкл; 1,9 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, растворители удаляли под вакуумом, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали CH2 Cl2 (2×100 мл). Органический раствор сушили (Na2SO4) и растворители удаляли под вакуумом. В результате очистки посредством SPE (диоксид кремния, 20 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (от 100:2 до 100:5), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (749 мг).

LC/MS: m/z 450 [M+H] +, Rt 4,32 мин.

Промежуточное соединение 60: этил-(4-{[(3-бром-2-метилфенил)(пропил)амино]метил}-2-метилфенокси)ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали из 3-бром-2-метил-N-пропиланилина, используя методику, описанную для Промежуточного соединения 59.

LC/MS: m/z 436 [М+Н]+, R t 4,24 мин.

Промежуточное соединение 61: этил-(4-{[{3-бром-2-метилфенил)(2-метоксиэтил)амино]метил}-2-метилфенокси)ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали из 3-бром-N-(2-метоксиэтил)-2-метиланилина, используя методику, описанную для Промежуточного соединения 59.

LC/MS: m/z 452 [M+H]+, R t 3,92 мин.

Промежуточное соединение 62: 4-хлор-5-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору 4,6-дихлор-5-метилпиримидина (1 г; 6,13 ммоль) в диметоксиэтане (28 мл) и воде (14 мл) добавляли карбонат натрия (1,69 г; 16,0 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновую кислоту (1,165 г; 6,13 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,14 г). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 18 ч, реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и разбавляли водой (100 мл), затем экстрагировали в CHCl3 (2×100 мл). Органический раствор разделяли с помощью гидрофобной фритты и растворители удаляли под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 90 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (19:1), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (1,1 г).

LC/MS: m/z 273,1 [M+H]+, Rt 3,3 мин.

Промежуточное соединение 63: 4-хлор-6-(4-хлорфенил)-5-метилпиримидин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали из 4-хлорфенилбороновой кислоты и 4,6-дихлор-5-метилпиримидина, используя методику, описанную для Промежуточного соединения 62.

LC/MS: m/z 239,1 [M+H]+, R t 3,2 мин.

Промежуточное соединение 64: 4-хлор-5-метил-6-(4-метилфенил)-пиримидин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали из 4-метилфенилбороновой кислоты и 4,6-дихлор-5-метилпиримидина, используя методику, описанную для Промежуточного соединения 62.

LC/MS: m/z 219,1 [М+Н]+, R t 3,2 мин.

Промежуточное соединение 65: 4-хлор-6-(4-метоксифенил)-5-метилпиримидин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали из 4-метоксифенилбороновой кислоты (0,93 г; 6,13 ммоль) и 4,6-дихлор-5-метилпиримидина, используя методику, описанную для Промежуточного соединения 62.

LC/MS: m/z 235,1 [М+Н]+, Rt 3,0 мин.

Промежуточное соединение 66: этил-{4-[(бутил{5-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}амино)метил]-2-метилфенокси}-ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Смесь 4-хлор-5-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидина (0,229 г; 0,84 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,293 мл; 1,68 ммоль) и этил-{4-[(бутиламино)метил]-2-метилфенокси}ацетата (0,35 г; 1,26 ммоль) нагревали при 100°С в герметично закрытом реакционном сосуде в течение 18 ч. Реакционную смесь затем оставляли достигать комнатной температуры, остаток растворяли в CH 2Cl2 (50 мл), органический экстракт промывали водой (20 мл) и пропускали через гидрофобную фритгу, затем концентрировали под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 90 г), элюируя смесью EtOAc:циклогексан (1:19-1:9), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,19 г).

LC/MS: m/z 516,2 [М+Н]+, Rt 3,9 мин.

Промежуточное соединение 67: этил-[4-({бутил[6-(4-метоксифенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Смесь 4-хлор-6-(4-метоксифенил)-5-метилпиримидина (0,164 г; 0,7 ммоль), диизопропилэтиламина (0,24 мл; 1,4 ммоль) и этил-{4-[(бутиламино)метил]-2-метилфенокси}ацетата (0,29 г; 1,05 ммоль) нагревали при 100°С в герметично закрытом реакционном сосуде в течение 18 ч. Реакционную смесь затем оставляли достигать комнатной температуры. Остаток растворяли в CH 2Cl2 (50 мл), органический раствор промывали водой (20 мл) и пропускали через гидрофобную фритту, затем концентрировали под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 90 г), элюируя смесью EtOAc:циклогексан (3:17-1:4), получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (62 мг).

LC/MS: m/z 478,3 [М+Н]+, Rt 3,2 мин.

Промежуточное соединение 68: этил-[4-({бутил[6-(4-хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали из 4-хлор-6-(4-хлорфенил)-5-метилпиримидина и этил-{4-[(бутиламино)метил]-2-метилфенокси}ацетата, используя методику получения Промежуточного соединения 67.

LC/MS: m/z 482,2 [M+H]+, Rt 3,7 мин.

Промежуточное соединение 69: этил-[4-({бутил[5-метил-6-(4-метилфенил)пиримидин-4-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали из 4-хлор-5-метил-6-(4-метилфенил)пиримидина и этил-{4-[(бутиламино)метил]-2-метилфенокси}ацетата, используя методику получения Промежуточного соединения 67.

LC/MS: m/z 462,3 [M+H]+, Rt 3,4 мин.

Промежуточное соединение 70: 2,4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -диметил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-иламин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору 3-бром-2-метиланилина (15 г; 0,0806 моль) в 1,2-диметоксиэтане (330 мл) и воде (165 мл) добавляли 4-метилфенилбороновую кислоту (12,05 г; 0,0886 моль) и карбонат натрия (22,2 г; 0,2095 моль). Аппарат заполняли азотом перед добавлением тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (1,86 г; 1,61 ммоль). Полученную смесь нагревали при 90°С и перемешивали в атмосфере азота в течение 22 ч, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворители удаляли под вакуумом. Остаток распределяли между EtOAc (2×400 мл) и водой (400 мл). Органический раствор сушили (Na 2SO4) и растворитель удаляли под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (Si-колонка 4×90 г), элюируя смесью EtOAcщиклогексан (от 9:1 до 8:1), получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (14,78 г).

LC/MS: m/z 198 [М+Н]+, Rt 3,22 мин.

Промежуточное соединение 71: N-(2,4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -диметил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)-бутанамид

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору 2,4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -диметил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-иламина (20 г; 0,1015 моль) в безводном СН 2Cl2 (250 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли триэтиламин (28,29 мл; 0,203 моль). По каплям в течение 0,5 ч добавляли бутирилхлорид (11,07 мл; 0,1066 моль), скорость добавления обеспечивала поддержание температуры реакционной смеси ниже 10°С. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере азота, разбавляли CH2Cl2 (200 мл), промывали водой (400 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (400 мл) и насыщенным хлоридом натрия (400 мл). Органический раствор сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли под вакуумом с получением твердого вещества кремовой окраски. К твердому веществу добавляли циклогексан (400 мл), смесь перемешивали в течение 2 ч и фильтровали. Твердые остатки растворяли в CH2Cl 2 и растворители удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества кремовой окраски (25 г).

LC/MS: m/z 268 [М+Н]+, R t 3,37 мин.

Промежуточное соединение 72: N-бутил-N-(2,4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -диметил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)амин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору N-(2,4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -диметил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)бутанамида (15 г; 0,056 моль) в безводном тетрагидрофуране (500 мл) добавляли по каплям в атмосфере азота литийалюминийгидрид (1 М раствор в эфире; 112 мл). Полученную смесь нагревали при 75°С в течение 5,5 ч, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли по каплям насыщенный водой эфир (50 мл), затем 2 М NaOH (50 мл) и воду (50 мл). Смесь фильтровали, твердые остатки промывали эфиром, фильтрат сушили (Na2SO 4) и растворители удаляли под вакуумом. Остаток распределяли между CH2Cl2 (400 мл) и водой (20 мл). СН2Cl 2-слой сушили (Na2SO 4) и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (13,12 г).

LC/MS: m/z 254 [М+Н]+, R t 4,07 мин.

Промежуточное соединение 73: этил-[4-(хлорметил)-2-метилфенокси]ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Этил-[4-(гидроксиметил)-2-метилфенол (54,1 г; 0,241 моль) растворяли в безводном DCM (540 мл) и охлаждали до -6°С в атмосфере азота. Триэтиламин (67 мл; 0,48 моль) затем добавляли в течение 15 мин. Затем в течение 40 мин добавляли мезилхлорид (28 мл; 0,362 моль), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 5°С. По завершении добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением воды (22 мл). Реакционную смесь промывали водой (370 мл) и водные промывки экстрагировали DCM (370 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO 4 и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, из которого при хранении образовывалось низкоплавкое твердое вещество оранжевого цвета при +5°С (52,05 г).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 1.3 (3Н, t, J 7 Гц), 2.29 (3Н, s), 4.27 (2H, q, J 7 Гц), 4.54 (2H, s), 4.64 (2H, s), 6.66 (1H, d, J 8,5 Гц), 7.15 (1Н, dd, J 8,5 Гц, 2,5 Гц) 7.20 (1H, d, J 2,5 Гц).

Промежуточное соединение 74: этил-(4-{[бутил(2,4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -диметил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)амино]метил}-2-метилфенокси)ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Этил-[4-(хлорметил)-2-метилфенокси]ацетат (35,9 г; 0,148 моль) растворяли в безводном ацетонитриле (285 мл). Добавляли в виде одной порции иодид натрия (20,1 г; 0,135 моль; 1 экв.) и смесь перемешивали в течение 5 мин. В течение 10 мин добавляли раствор N-бутил-N-(2,4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -диметил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)амина (34 г; 0,135 моль) и диизопропилэтиламина (23,5 мл; 0,135 моль) в безводном ацетонитриле (285 мл) и использовали охлаждение, чтобы в процессе добавления поддерживать температуру реакции приблизительно 16°С. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и полученное оранжевое масло распределяли между DCM (700 мл) и водой (700 мл). Водный слой экстрагировали DCM (500 мл) и объединенные органические экстракты осторожно промывали соляным раствором (300 мл). После высушивания (Na 2SO4) смесь концентрировали под вакуумом с получением темно-оранжевого масла. В результате очистки с использованием флэш-хроматографии (колонка с 2 кг диоксида кремния), элюируя смесью циклогексан: DCM (1:1-0:1), получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (48,8 г).

LC/MS: m/z 460,2 [М+Н]+, Rt 4,42 мин.

Промежуточное соединение 75: 2-хлор-6-(4-хлорфенил)пиразин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К смеси 2,6-дихлорпиразина (3 г; 20 ммоль), карбоната натрия (5,5 г; 52 ммоль) и 4-хлорфенилбороновой кислоты (3,79 г; 3,36 ммоль) в диметоксиэтане (140 мл) и воде (70 мл) в атмосфере азота добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,46 г). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×200 мл). Органический раствор пропускали через гидрофобную фритту и растворители удаляли под вакуумом. В результате очистки посредством Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 (Si, 90 г), циклогексан:EtOAc (9:1), получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2,33 г).

LC/MS: m/z 225,0 [M+H]+, R t 3,45 мин.

Промежуточное соединение 76: 2-бром-6-(4-хлорфенил)пиразин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

В колбу, содержащую 2-хлор-6-(4-хлорфенил)пиразин (2,35 г; 10,4 ммоль), добавляли трибромид фосфора (17 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем осторожно вливали в ледяную воду (600 мл), рН полученной смеси доводили до 6-7, используя водный аммиак, и экстрагировали диэтиловым эфиром (2×250 мл). Органический раствор сушили (MgSO4) и растворитель удаляли под вакуумом. Реакция не завершилась, поэтому остаток обрабатывали добавленным трибромидом фосфора (17 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение еще 5 ч в атмосфере азота. В результате вышеописанной обработки получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (0,97 г).

LC/MS: m/z 270 [M+H] +, Rt 3,53 мин.

Промежуточное соединение 77: этил-[4-({бутил[6-(4-хлорфенил)-пиразин-2-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Смесь 2-бром-6-(4-хлорфенил)пиразина (0,27 г; 1 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,18 мл; 1 ммоль) и этил-{4-[(бутиламино)метил]-2-метилфенокси}ацетата (0,42 г; 1,5 ммоль) нагревали при 100°С в герметично закрытом реакционном сосуде в течение 18 ч. Реакционную смесь затем оставляли достигать комнатной температуры и остаток растворяли в CH 2Cl2 (50 мл), органический экстракт промывали водой (15 мл) и пропускали через гидрофобную фритту, затем концентрировали под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (Si, 40 г), элюируя смесью EtOAcщиклогексан (1:9-1:1,5), получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (78 мг).

LC/MS: m/z 468 [M+H] +, Rt 4,2 мин.

Промежуточное соединение 78: этил-[4-({[6-(4-хлорфенил)пиразин-2-ил][2-(метилокси)этил]амино}метил)-2-метилфенокси]ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Использовали этил-(4-{[(2-метоксиэтил)амино]метил}-2-метилфенокси)-ацетат (0,42 г; 1,5 ммоль) и методику синтеза, описанную для Промежуточного соединения 77. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (Si, 40 г), элюируя смесью EtOAc:циклогексан (1:4-1:1), получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (81 мг).

LC/MS: m/z 470 [M+H]+ , Rt 3,8 мин.

Промежуточное соединение 79: этил-{2-метил-4-[(пропил{6-[4-(трифторметил)фенил]пиразин-2-ил}амино)метил]фенокси}ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Использовали 2-хлор-6-[4-(трифторметил)фенил]пиразина (0,303 г; 1 ммоль) и этил-{2-метил-4-[(пропиламино)метил]фенокси}ацетат (0,4 г; 1,5 ммоль) и методику синтеза, описанную для Промежуточного соединения 77. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (Si, 40 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (9:1-7:3), получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (56 мг).

LC/MS: m/z 488 [M+H]+ , Rt 4,1 мин.

Промежуточное соединение 80: этил-(2-метил-4-{[{5-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}(пропил)амино]метил}фенокси)-ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Смесь этил-{2-метил-4-[(пропиламино)метил]фенокси}ацетата (0,279 г; 1,05 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,24 мл; 1,4 ммоль) и 4-хлор-5-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидина (0,191 г; 0,7 ммоль) нагревали при 100°С в герметично закрытом реакционном сосуде в течение 18 ч. После этого реакционный сосуд оставляли охлаждаться до комнатной температуры, остаток растворяли в СН2Cl2 (50 мл) и промывали водой (20 мл). Органический экстракт разделяли с помощью гидрофобной фритты и упаривали. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (Si, 40 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (9:1), получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (159 мг).

LC/MS: m/z 502,2 [M+H]+ , Rt 3,8 мин.

Промежуточное соединение 81: этил-(4-{[[6-(4-хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил](пропил)амино]метил}-2-метилфенокси)ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Использовали 4-хлор-6-(4-хлорфенил)-5-метилпиримидин (167 мг; 0,7 ммоль) и методику синтеза, описанную для Промежуточного соединения 80. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (Si, 40 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (9:1), получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (116 мг).

LC/MS: m/z 468,1 [М+Н]+ , Rt 3,6 мин.

Промежуточное соединение 82: этил-(2-метил-4-{[[5-метил-6-(4-метилфенил)пиримидин-4-ил](пропил)амино]метил}фенокси)ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Использовали 4-хлор-5-метил-6-(4-метилфенил)пиримидин (153 мг; 0,7 ммоль) и методику синтеза, описанную для Промежуточного соединения 80. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (Si, 40 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (9:1), получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (80 мг).

LC/MS: m/z 448,2 [М+Н]+ , Rt 3,2 мин.

Промежуточное соединение 83: этил-(2-метил-4-{[{5-метил-6-[4-(метилокси)фенил]пиримидин-4-ил}(пропил)амино]метил}фенокси)ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Использовали 4-хлор-6-(4-метоксифенил)-5-метилпиримидин (164 мг; 0,7 ммоль) и методику синтеза, описанную для Промежуточного соединения 80. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (Si, 40 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (4:1), получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (60 мг).

LC/MS: m/z 464,2 [М+Н]+ , Rt 3,1 мин.

Промежуточное соединение 84: 2-этил-4-(гидроксиметил)фенол

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору 3-этил-4-гидроксибензальдегида (4,7 г; 26 ммоль) в безводном THF (150 мл) при 0°С в атмосфере N 2 добавляли по каплям 1 М LiAlH4 в Et2O (52 мл; 52,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем гасили осторожным добавлением воды и перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь затем абсорбировали на диоксиде кремния и наносили на набивку диоксида кремния, которую промывали EtOAc. EtOAc промывки собирали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (3,67 г).

LC/MS: m/z 151,1 [М-Н]-, Rt 2,1 мин.

Промежуточное соединение 85: этил-[2-этил-4-(гидроксиметил)-фенокси]ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору 2-этил-4-(гидроксиметил)фенола (3,67 г; 24,1 ммоль) в безводном ацетонитриле (125 мл) добавляли карбонат цезия (8,65 г; 26,6 ммоль), реакционную смесь затем продували азотом и охлаждали до 0°С, затем добавляли этилбромацетат (2,68 мл; 24,1 ммоль). Реакционную смесь оставляли постепенно достигать комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Добавляли дополнительно этилбромацетат (0,26 мл; 2,4 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и затем экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO 4), фильтровали и упаривали. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 90 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (4:1), затем EtOAc, получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтой смолы (3,54 г).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 :1.23 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.29 (3Н, t, J 7,5 Гц), 2.72 (2Н, q, J 7,5 Гц), 4.26 (2Н, q, J 7,5 Гц), 4.58-4.68 (4Н, m), 6.69 (1H, d, J 8,5 Гц), 7.13 (1H, dd, J 8,5, 2 Гц), 7.19 (1H, d, J 2 Гц).

Промежуточное соединение 86: этил-(2-этил-4-формилфенокси)-ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-[2-этил-4-(гидроксиметил)фенокси]ацетата (2,74 г; 11,5 ммоль) в хлороформе (250 мл) добавляли диоксид марганца (10 г; 11,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали через набивку целита и затем концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (2,7 г).

LC/MS: m/z 237,2 [M+H]+, Rt 3,1 мин.

Промежуточное соединение 87: этил-[2-этил-4-({[4'-(трифторметил)-1,1'-бифенил-3-ил]амино}метил)фенокси]ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-(2-этил-4-формилфенокси)ацетата (0,3 г; 1,27 ммоль) в безводном СН2Cl 2 (12 мл) добавляли 4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифен-3-иламин (0,3 г; 1,27 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N 2 в течение 15 мин и затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,376 г; 1,77 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (0,0725 мл; 1,27 ммоль). Через 20 ч перемешивания при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли по каплям насыщенный водный NaHCO 3 (40 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Смесь затем экстрагировали CH2Cl 2 (2×50 мл), органические экстракты разделяли с помощью гидрофобной фритты и концентрировали под вакуумом. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 40 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (9:1), получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества (0,47 г).

LC/MS: m/z 458,2 [M+H]+, R t 4,1 мин.

Промежуточное соединение 88: этил-{4-[(бутиламино)метил]-2-этилфенокси}ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-(2-этил-4-формилфенокси)ацетата (0,52 г; 2,2 ммоль) в безводном этаноле (10 мл) добавляли бутиламин (0,26 мл; 2,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 18 ч над 4Å молекулярными ситами. Реакционную смесь гасили осторожным добавлением насыщенного водного NaHCO 3 (30 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь затем экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Проводили очистку посредством SPE (SCX, 20 г), обрабатывая картридж этанолом, затем наносили соединение и промывали CH2Cl2 , затем этанолом, потом элюировали указанное в заголовке соединение, используя 10%-ный NH3 в этаноле, выпаривали 10%-ный NH3 в этанольном экстракте с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,364 г).

LC/MS: m/z 294,3 [М+Н]+ , Rt 2,43 мин.

Промежуточное соединение 89: этил-[2-этил-4-{[2-(метоксиэтил)-амино]метил}фенокси]ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Использовали 2-метоксиэтиламин (0,23 мл; 0,26 ммоль) и методику синтеза, описанную для синтеза Промежуточного соединения 88. Проводили очистку посредством SPE (SCX, 20 г), обрабатывая картридж этанолом, затем наносили соединение и промывали CH 2Cl2, затем этанолом, потом элюировали указанное в заголовке соединение, используя 10%-ный NH 3 в этаноле, выпаривали 10%-ный NH3 в этанольном экстракте с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,341 г).

LC/MS: m/z 296,2 [M+H]+, Rt 2,2 мин.

Промежуточное соединение 90: этил-{4-[(бутил{6-[4-(трифторметил)-фенил]пиразин-2-ил}амино)метил]-2-этилфенокси}ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Смесь 2-хлор-6-[4-(трифторметил)фенил]пиразина (0,172 г; 0,56 ммоль), этил-{4-[(бутиламино)метил]-2-этилфенокси}ацетата (0,25 г; 0,85 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,099 мл; 0,56 ммоль) нагревали вместе в реакционном сосуде при 100°С в течение 18 ч. Сосуд затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры, остаток растворяли в CH2Cl 2 (50 мл) и органический раствор промывали водой (15 мл) и соляным раствором (10 мл). Раствор затем пропускали через гидрофобную фритту и упаривали. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 40 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (9:1), получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (50 мг).

LC/MS: m/z 516,3 [M+H] +, Rt 4,3 мин.

Промежуточное соединение 91: этил-{2-этил-4-[(2-метилоксиэтил){6-[4-(трифторметил)фенил]пиразин-2-ил}амино)метил]фенокси}ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Смесь 2-хлор-6-[4-(трифторметил)фенил]пиразина (0,109 г; 0,36 ммоль), этил-[2-этил-4-{[2-(метоксиэтил)амино]метил}фенокси]ацетата (0,159 г; 0,54 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,063 мл; 0,36 ммоль) нагревали вместе в реакционном сосуде при 100°С в течение 18 ч. Сосуд затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры, остаток растворяли в СН2Cl 2 (50 мл) и органический раствор промывали водой (15 мл) и соляным раствором (10 мл). Раствор пропускали через гидрофобную фритту и упаривали. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 40 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (9:1-4:1), получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (48 мг).

LC/MS: m/z 518,3 [M+H] +, Rt 3,9 мин.

Промежуточное соединение 92: этил-[4-({бутил[5-метил-6-(4-метилфенил)пиримидин-4-ил]амино}метил)-2-этилфенокси]ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Смесь этил-{4-[(бутиламино)метил]-2-этилфенокси}ацетата (0,23 г; 0,78 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,18 мл; 1,05 ммоль) и 4-хлор-5-метил-6-(4-метилфенил)пиримидина (0,114 г; 0,52 ммоль) нагревали при 100°С в герметично закрытом реакционном сосуде в течение 18 ч. После этого реакционный сосуд оставляли охлаждаться до комнатной температуры, остаток растворяли в CH 2Cl2 (50 мл) и промывали водой (10 мл) и соляным раствором (10 мл). Органический экстракт разделяли с помощью гидрофобной фритты и упаривали. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 40 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (9:1), получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (46 мг).

LC/MS: m/z 476,3 [M+H] +, Rt 3,6 мин.

Промежуточное соединение 93: этил-[4-({бутил[2-метил-4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}сульфонил)-2-метилфенокси]-ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору N-бутил-N-[2-метил-4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амина (58 мг; 0,19 ммоль) в безводном СН 2Cl2 (5 мл) добавляли этил-[4-(хлорсульфонил)-2-метилфенокси]ацетат (83 мг; 0,28 ммоль) и триэтиламин (0,052 мл; 0,38 ммоль). Полученный раствор перемешивали 20 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли СН2 Cl2 (50 мл) и органический раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (10 мл) и соляным раствором (10 мл). Органический экстракт разделяли с помощью гидрофобной фритты и упаривали. В результате очистки аутопрепаративной HPLC с управлением по массе получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (15 мг).

LC/MS: m/z 564,2 [M+H] +, Rt 4,2 мин.

Промежуточное соединение 94: этил-[2-этил-4-({(пропилсульфонил)[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-фенокси]ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-[2-этил-4-({[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил}-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)фенокси]ацетата (0,1 г; 0,22 ммоль) в безводном пиридине (0,3 мл) добавляли 1-пропансульфонилхлорид (0,037 мл; 0,3 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при 80°С в герметично закрытом реакционном сосуде в течение 18 ч. Как только реакционная смесь охладилась до комнатной температуры, сосуд открывали и остаток растворяли в CH2 Cl2 (30 мл) и промывали водой (20 мл) и соляным раствором (20 мл). Органический экстракт разделяли с помощью гидрофобной фритты и упаривали. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 12 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (9:1-17:3), получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (65 мг).

LC/MS: m/z 581,3 [M+NH4] +, Rt 4,0 мин.

Промежуточное соединение 95: этил-[4-({бутил[6-(4-хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино}метил)-2-этилфенокси]ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Использовали 4-хлор-6-(4-хлорфенил)-5-метилпиримидин (0,125 г; 0,52 ммоль) и методику синтеза, описанную для Примера 92. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 40 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (9:1) с последующей очисткой с использованием OPTIX (диоксид кремния, 4 г) и элюируя смесью циклогексан:EtOAc (19:1), получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (64 мг).

LC/MS: m/z 496,2 [М+Н]+ , Rt 4,0 мин.

Промежуточное соединение 96: этил-{4-[(бутил{5-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}амино)метил]-2-этилфенокси}-ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Использовали 4-хлор-5-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин (0,143 г; 0,52 ммоль) и методику синтеза, описанную для соединения Примера 92. В результате очистки Biotageпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хроматографией (диоксид кремния, 40 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (9:1) с последующей очисткой с использованием OPTIX (диоксид кремния, 4 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (19:1), получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (64 мг).

LC/MS: m/z 430,2 [M+H]+ , Rt 4,2 мин.

Промежуточное соединение 97: этил-{2-этил-4-[([2-(метилокси)этил]{4-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил}амино)-метил]фенокси}ацетат

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Смесь пиримидин-2-(метилсульфонил)-4-[4-(трифторметил)фенил]-пиримидина (0,109 г; 0,36 ммоль), этил-[2-этил-4-{[2-(метоксиэтил)амино]-метил}фенокси]ацетата (0,159 г; 0,54 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,063 мл; 0,36 ммоль) нагревали вместе в реакционном сосуде при 100°С в течение 18 ч. Сосуд затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры и остаток растворяли в CH2Cl 2 (50 мл). Органический раствор промывали водой (15 мл) и соляным раствором (10 мл). Раствор затем пропускали через гидрофобную фритту и упаривали. В результате очистки посредством SPE (диоксид кремния, 10 г), элюируя смесью циклогексан:EtOAc (9:1-4:1), получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (52 мг).

LC/MS: m/z 518,3 [M+H]+, Rt 4,1 мин.

Промежуточное соединение 98: N-2-пропен-1-ил-6-[4-(трифторметил)фенил]-2-пиридинамин

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Смесь аллиламина (0,447 мл; 5,96 ммоль) и 2-бром-6-[4-(трифторметил)-фенил]пиридина (0,1 г; 0,298 ммоль) в этаноле (5 мл) нагревали при 100°С в 25 мл сосуде высокого давления. После нагревания в течение ночи реакционную смесь охлаждали и добавляли сульфат меди, нагревание продолжали при 100°С в течение ночи. После этого реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. В результате очистки посредством SPE (диоксид кремния, 10 г), элюируя смесью циклогексан:хлороформ (3:1), получали указанное в заголовке соединение в виде темно-желтого твердого вещества (0,062 г).

LC/MS: m/z 279,1 [М+Н]+ , Rt 3,7 мин.

Пример 1. 2-Метил-2-{2-метил-4-[([4-(трифторметил)бензил]{6-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-2-ил}амино)метил]фенокси}пропановая кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-2-метил-2-{2-метил-4-[([4-(трифторметил)бензил]{6-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-2-ил}амино)метил]фенокси}пропаноата (0,07 г; 0,11 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и метаноле (2 мл) добавляли 2 М водный NaOH (1 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем концентрировали под вакуумом. Остаток подкисляли 2 М водным HCl и экстрагировали CH2Cl2 (2×30 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na 2SO4), фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (60 мг).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl 3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 1.60 (6Н, s), 2.20 (3H, s), 4.77 (2H, s), 4.93 (2H, s), 6.47 (1H, d, J 8,5 Гц), 6.77 (1Н, d, J 8 Гц), 7.00 (1Н, dd, J 8,5, 2 Гц), 7.07 (1Н, d, J 2 Гц), 7.14 (1Н, d, J 7,5 Гц), 7.37 (2H, d, J 8,5 Гц), 7.47-7.58 (3H, m), 7.64 (2H, d, J 8,5 Гц), 8.05 (2H, d, J 8,5 Гц), СО2Н не наблюдался.

LC/MS: m/z 603,2 [M+H]+, R t 4,6 мин.

Пример 2. 2-{4-[(Бутил{6-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-2-ил}-амино)метил]-2-метилфенокси}-2-метилпропановая кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-2-{4-[(бутил{-6-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-2 ил}амино)метил]-2-метилфенокси}-2-метилпропаноата (45 мг; 0,085 ммоль) в метаноле (1,5 мл) и тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляли 2 М водный NaOH (1 мл). Полученную смесь нагревали до 70°С в течение 1 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего нагревали до 70°С в течение следующих 4 ч. Реакционную смесь оставляли достигать комнатной температуры и растворители удаляли под вакуумом. Остаток подкисляли 2 М HCl и экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Органический раствор сушили (MgSO4) и растворители удаляли под вакуумом. Очищали посредством аминопропил-SPE (5 г) с обработкой картриджа нанесением соединения и промыванием метанолом перед элюированием с использованием 10%-ного NH3 в метаноле. В результате выпаривания метанольного раствора аммиака получали белое твердое вещество, которое обрабатывали 1 М HCl (5 мл) и затем экстрагировали в СН2Cl 2 (20 мл). Органический экстракт сушили (Na 2SO4) и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (19 мг).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.95 (3Н, t, J 7 Гц), 1.37 (2Н, m), 1.56 (6H, s), 1.64 (2Н, m), 2.19 (3Н, s), 3.55 (2Н, t, J 7,5 Гц), 4.74 (2Н, s), 6.44 (1H, d, J 8,5 Гц), 6.75 (1H, d, J 8,5 Гц), 6.98 (1H, dd, J 8,5, 1,5 Гц), 7.04 (1H, d, J 7,5 Гц), 7.08 (1H, d, J 1,5 Гц), 7.48 (1H, dd, J 8,5, 7,5 Гц), 7.64 (2Н, d, J 8 Гц), 8.08 (2Н, d, J 8Гц), CO2Н не наблюдался.

LC/MS: m/z 501,2 [M+H]+, Rt 4,7 мин.

Пример 3. {4-[(Бутил{6-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-2-ил}-амино)метил]-2-метилфенокси}уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору метил-{4-[(бутил{6-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-2-ил}амино)метил]-2-метилфенокси}ацетата (40 мг; 0,082 ммоль) в метаноле (2 мл) и тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 2 М водный NaOH (2 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре растворитель удаляли под вакуумом и остаток подкисляли 2 М HCl перед экстрагированием в этилацетат (2×15 мл). Органический раствор сушили (MgSO 4) и растворители удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (35 мг).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl 3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.96 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.39 (2Н, m), 1.66 (2H, m), 2.26 (3Н, s), 3.57 (2H, t, J 8 Гц), 4.66 (2H, s), 4.76 (2H, s), 6.47 (1H, d, J 8,5 Гц), 6.67 (1H, d, J 8,5 Гц), 7.02-7.14 (3Н, m), 7.50 (1H, m), 7.66 (2H, d, J 8 Гц), 8.08 (2H, d, J 8 Гц), CO 2Н не наблюдался.

LC/MS: m/z 473,2 [М+Н] +, Rt 5,0 мин.

Пример 4. [4-({Бутил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}-метил)-2-метилфенокси]уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-[4-({бутил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}-метил)-2-метилфенокси]ацетата (105 мг; 0,21 ммоль) в метаноле (4 мл) и тетрагидрофуране (4 мл) добавляли 2 М водный NaOH (2 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре растворитель удаляли под вакуумом и остаток подкисляли 2 М HCl, затем экстрагировали в этилацетат (2×20 мл). Органический раствор сушили (MgSO4 ) и растворители удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой пены (90 мг).

1H ЯМР (400 МГц; MeOH-d 4) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.97 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.42 (2H, m), 1.60 (2H, m), 2.20 (3Н, s), 3.69 (2H, m), 4.66-4.70 (4H, m), 6.77 (1H, d, J 8 Гц), 7.00-7.07 (2H, m), 7.10-7.57 (4H, m), 7.71 (2H, d, J 8 Гц), 7.76 (2H, d, J 8 Гц), CO2Н не наблюдался.

LC/MS: m/z 472,1 [М+Н]+, R t 4,6 мин.

Пример 5. [4-({(2-Метоксиэтил)[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-[4-({(2-метоксиэтил)[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]ацетата (90 мг; 0,18 ммоль) в метаноле (2 мл) и тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 2 М водный NaOH (1 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре растворитель удаляли под вакуумом, остаток разбавляли водой (10 мл), подкисляли 2 М HCl, затем экстрагировали в этилацетат (2×20 мл). Органический раствор сушили (MgSO 4) и растворители удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (28 мг).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl 3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 2.22 (3Н, s), 3.33 (3Н, s), 3.68 (4H, s), 4.58 (2H, s), 4.65 (2H, s), 6.63 (1H, d, J 9 Гц), 6.88-7.15 (5Н, m), 7.31 (1H, t, J 8 Гц), 7.58 (2H, d, J 8 Гц), 7.65 (2H, d, J 8 Гц), СО 2Н не наблюдался.

LC/MS: m/z 471,9 [M-H] -, Rt 4,1 мин.

Пример 6. [2-Метил-4-({пентил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]-амино}метил)фенокси]уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-[2-метил-4-({пентил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)фенокси]ацетата (54 мг; 0,11 ммоль) в МеОН (2 мл) и THF (2 мл) при комнатной температуре добавляли 2 М NaOH (1 мл; 2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем растворители удаляли под вакуумом. Остаток распределяли между СН2Cl2 (2×10 мл) и 2 М HCl (10 мл). Органический раствор пропускали через гидрофобную фритту и растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (59 мг).

1H ЯМР (400 МГц; MeOH-d 4) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.91 (3Н, t, J 7 Гц), 1.35 (4Н, m), 1.61 (2H, br. s), 2.19 (3Н, s), 3.73 (2H, m), 4.70 (4Н, s), 6,76 (1H, d, J 8,5 Гц), 7.04 (2H, m), 7.25-7.43 (2H, m), 7.51-7.63 (2H, m), 7.72 (2H, d, J 8 Гц), 7.78 (2H, d, J 8 Гц), CO2 Н не наблюдался.

LC/MS: m/z 486,3 [M+H] +, Rt 4,9 мин.

Пример 7. [4-({(2-Циклопропилэтил)[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-[4-({(2-циклопропилэтил)[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]ацетата (141 мг; 0,28 ммоль) в МеОН (2 мл) и THF (2 мл) при комнатной температуре добавляли 2 M NaOH (1 мл, 2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, затем растворители удаляли под вакуумом. Остаток распределяли между СН2Cl 2 (2×20 мл) и 2 M HCl (20 мл). Органический раствор пропускали через гидрофобную фритту и растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (115 мг).

1H ЯМР (400 МГц; MeOH-d4) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.07 (2H, m), 0.50 (2H, dm, J 8 Гц), 0.70 (1H, m), 1.46 (2H, m), 2.15 (3Н, s), 3.89 (2H, t, J 7,5 Гц), 4.68 (2H, s), 4.74 (2H, br s), 6.75 (1H, d, J 8,5 Гц), 6.97 (1H, d, J 1,5 Гц), 7.04 (1H, dd, J 8,5 Гц, 2,5 Гц), 7.42 (1H, br s), 7.50 (1H, br s), 7.63 (1H, t, J 8 Гц), 7.68-7.81 (5H, m), CO 2Н не наблюдался.

LC/MS: m/z 484,3 [M+H] +, Rt 4,6 мин.

Пример 8. [2-Метил-4-({пропил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)фенокси]уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-[2-метил-4-({пропил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)фенокси]ацетата (88 мг; 0,18 ммоль) в МеОН (2 мл) и THF (2 мл) при комнатной температуре добавляли 2 М NaOH (1 мл, 2 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч, затем растворители удаляли под вакуумом. Остаток разбавляли HCl (10 мл) и экстрагировали CH2Cl 2 (2×10 мл), затем EtOAc (2×10 мл). Органические растворы сушили (MgSO4) и растворители удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества (64,1 мг).

1H ЯМР (400 МГц; MeOH-d 4) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.95 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.69 (2Н, m), 2.21 (3Н, s), 3.42 (2Н, t, J 7,5 Гц), 4.50 (2Н, s), 4.56 (2Н, s), 6.68-6.75 (2Н, m), 6.82-6.88 (2Н, m), 6.98 (1H, dd, J 8,5 Гц, 2 Гц), 7.03 (1Н, s), 7.21 (1H, t, J 8,5 Гц), 7.64 (4Н, m), СО2 Н не наблюдался.

LC/MS: m/z 455,9 [M-Н] -, Rt 4,4 мин.

Пример 9. [2-Метил-4-({[2-(метилтио)этил][4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)фенокси]уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору метил-[2-метил-4-({[2-(метилтио)этил][4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)фенокси]ацетата (96,4 мг; 0,19 ммоль) в МеОН (2 мл) и THF (2 мл) при комнатной температуре добавляли 2 М NaOH (1 мл, 2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч и затем растворители удаляли под вакуумом. Остаток распределяли между CH2Cl2 (2×20 мл) и 2 М HCl (20 мл). Органический раствор пропускали через гидрофобную фритту и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (94 мг).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl 3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 2.15 (3Н, s), 2.27 (3Н, s), 2.76 (2Н, t, J 7,5 Гц), 3.66 (2Н, t, J 7,5 Гц), 4.55 (2Н, s), 4.67 (2Н, s), 6.68 (1H, d, J 8,5 Гц), 6.74 (1H, d, J 7,5 Гц), 6.87 (1H, s), 6.91 (1H, d, J 7 Гц), 7.02 (1H, d, J 8 Гц), 7.07 (1H, s), 7.29 (1H, m), 7.59 (2Н, d, J 8 Гц), 7.65 (2Н, d, J 8 Гц), CO2 Н не наблюдался.

LC/MS: m/z 487,8 [М-Н] -, Rt 4,3 мин.

Пример 10. [4-({Бутил[2-метил-4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]-амино}метил)-2-метилфенокси]уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-[4-({бутил[2-метил-4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]ацетата (110 мг; 0,21 ммоль) в МеОН (2 мл) и THF (2 мл) при комнатной температуре добавляли 2 М NaOH (1 мл, 2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворители удаляли под вакуумом и остаток распределяли между CH2Cl2 (2×20 мл) и 2 М HCl (20 мл). Органический раствор пропускали через гидрофобную фритту и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (103 мг).

1H ЯМР (400 МГц; DMSO-d 6+DCl, 85°С) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.82 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.28 (2Н, m), 1.42 (2Н, m), 1.89 (3Н, s), 2.03 (3Н, s), 3.69 (2Н, t, J 7,5 Гц), 4.59 (2Н, br s), 4.61 (2Н, s), 6.69 (1H, d, J 8,5 Гц), 6.98 (1Н, d, J 2 Гц), 7.08 (1Н, dd, J 8,5 Гц, 2 Гц), 7.21 (1Н, d, J 7,5 Гц), 7.27 (2Н, d, J 8 Гц), 7.47 (1Н, t, J 8 Гц), 7.72 (2Н, d, J 8 Гц), 7.82 (1Н, d, J 8,5 Гц), CO2Н не наблюдался.

LC/MS: m/z 486,4 [M+H]+, R t 4,6 мин.

Пример 11. [4-({(2-Метоксиэтил)[2-метил-4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-[4-({(2-метоксиэтил)[2-метил-4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]ацетата (500 мг; 0,97 ммоль) в THF (6 мл) и МеОН (6 мл) добавляли NaOH (2 М, 3 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали под вакуумом, подкисляли 2 М HCl и экстрагировали CH2Cl 2. Органический раствор сушили (Na2 SO4) и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (453 мг).

1H ЯМР (400 МГц; DMSO-d6) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 2.09 (3Н, s), 2.14 (3H, s), 3.05 (2H, m), 3.12 (3H, m), 3.32 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.6 (2H, m), 6.67 (1H, d, J 8,5 Гц), 6.89 (1Н, m), 6.99-7.02 (2H, m), 7.17 (2H, m), 7.52 (2H, d, J 8 Гц), 7.73 (2H, d, J 8 Гц), 12.9 (1H, s, широкий).

LC/MS: m/z 488 [M+H]+, Rt 4,06 мин.

Пример 12. [4-({Бутирил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]-амино}метил)-2-метилфенокси]уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-[4-({бутирил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]ацетата (40 мг; 0,078 ммоль) в метаноле (2 мл) и тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 2 М гидроксид натрия (1 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре растворитель удаляли под вакуумом и остаток подкисляли 2 M HCl перед экстрагированием в этилацетат (2×15 мл). Органический раствор сушили (MgSO 4), и растворители удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (28 мг).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl 3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.84 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.64 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.24 (3H, s), 4.67 (2H, s), 4.84 (2H, s), 6.64 (1H, d, J 8 Гц), 6.98-7.05 (3Н, m), 7.12 (1H, br s), 7.45 (1H, t, J 8 Гц), 7.55 (3H, d, J 8 Гц), 7.69 (2H, d, J 8 Гц), CO2Н не наблюдался.

LC/MS: m/z 485,9 [М+Н]+ , Rt 3,9 мин.

Пример 13. [2-Метил-4-({(пропилсульфонил)[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)фенокси]уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-[2-метил-4-({(пропилсульфонил)[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)фенокси]ацетата (20 мг; 0,036 ммоль) в МеОН (1 мл) и THF (1 мл) при комнатной температуре добавляли 2 М NaOH (0,5 мл; 1 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворители удаляли под вакуумом, остаток распределяли между CH2Cl2 (2×10 мл) и 2 М HCl (10 мл). Органический раствор пропускали через гидрофобную фритту и растворитель удаляли под вакуумом. Очищали аутопрепаративной HPLC, проводимой на колонке Supelco ABZ+ (5 мкм, 10 см ×21,2 мм внутр. диам.), с элюированием при скорости потока 8 мл/мин с градиентом 50-95% Б в течение 20 мин и выдерживанием в условиях 95% Б в течение 10 мин. При этом растворитель А=0,1%-ная HCO2Н в Н2О и растворитель Б=0,05%-ная HCO2Н в MeCN. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла (10,7 мг).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 1.06 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.93 (2Н, m), 2.23 (3H, s), 3.04 (2Н, m), 4.64 (2Н, s), 4.82 (2Н, s), 6.61 (1H, d, J 8,5 Гц), 7.03 (1Н, dd, J 8,5 Гц, 2 Гц), 7.09 (1H, d, J 2 Гц), 7.28 (1H, m), 7.39-7.50 (3H, m), 7.56 (2Н, d, J 8 Гц), 7.68 (2Н, d, J 8 Гц), CO2Н не наблюдался.

LC/MS: m/z 520,1 [М-Н]-, Rt 3,6 мин.

Пример 14. [4-({Бутил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}-сульфонил)-2-метилфенокси]уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-[4-({бутил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}-сульфонил)-2-метилфенокси]ацетата (100 мг; 0,18 ммоль) в метаноле (4 мл) и тетрагидрофуране (4 мл) добавляли 2 М водный NaOH (2 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре растворитель удаляли под вакуумом и остаток подкисляли 2 М HCl, затем экстрагировали в этилацетат (2×20 мл). Органический раствор сушили (MgSO 4) и растворители удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (85 мг).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl 3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.87 (3H, t, J 7 Гц), 1.30-1.45 (4Н, m), 2.28 (3Н, s), 3.55 (2H, t, J 7 Гц), 4.78 (2Н, s), 6.74 (1H, d, J 8,5 Гц), 7.10 (1Н, dm, J 8 Гц), 7.25 (1H, t, J 2 Гц), 7.39-7.47 (3H, m), 7.51-7.60 (3H, m), 7.69 (2H, d, J 8 Гц), CO2Н не наблюдался.

LC/MS: m/z 522,3 [M+H]+ , Rt 4,5 мин.

Пример 15. [2-Метил-4-({пентил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}сульфонил)фенокси] уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-[2-метил-4-({пентил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}сульфонил)фенокси]ацетата (76 мг; 0,13 ммоль) в МеОН (2 мл) и THF (2 мл) при комнатной температуре добавляли 2 М водный NaOH (1 мл, 2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворители удаляли под вакуумом и остаток распределяли между CH2Cl2 (2×15 мл) и 2 М HCl (10 мл). Органический раствор пропускали через гидрофобную фритту и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (75 мг).

1H ЯМР (400 МГц; MeOH-d 4) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 :0.85 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.22-1.45 (6Н, m), 2.23 (3H, s), 3.60 (2H, t, J 7 Гц), 4.81 (2H, s), 6.96 (1H, d, J 8,5 Гц), 7.14 (1H, dm, J 7 Гц), 7.23 (1H, t, J 2 Гц), 7.32 (1H, d, J 1,5 Гц), 7.40-7.50 (2H, m), 7.62-7.68 (3Н, m), 7.75 (2H, d, J 8 Гц), CO 2Н не наблюдался.

LC/MS: m/z 536,3 [M+H] +, Rt 4,5 мин.

Пример 16. [4-({(2-Циклопропилэтил)[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}сульфонил)-2-метилфенокси]уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-[4-({(2-циклопропилэтил)[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}сульфонил)-2-метилфенокси]ацетата (156 мг; 0,28 ммоль) в МеОН (2 мл) и THF (2 мл) при комнатной температуре добавляли 2 М водный NaOH (1 мл, 2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворители удаляли под вакуумом и остаток распределяли между EtOAc (2×20 мл) и 2 М HCl (20 мл). Органический раствор сушили (MgSO4) и растворитель удаляли под вакуумом. Очищали посредством SPE (5 г аминопропильный картридж) с нанесением неочищенного вещества в CH2 Cl2 и последующим промыванием МеОН перед элюированием 5%-ным NH3 в МеОН. Экстракт в 5%-ном NH3 в МеОН концентрировали под вакуумом и остаток распределяли между CH2 Cl2 (20 мл) и 2 М HCl (2 мл). Органический раствор сушили (MgSO4) и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (64,4 мг).

1H ЯМР (400 МГц; MeOH-d4) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : -0.03 (2Н, m), 0.40 (2H, m), 0.70 (1H, m), 1.32 (2H, q, J 7 Гц), 2.23 (3Н, s), 3.68 (2H, t, J 7 Гц), 4.82 (2H, s), 6.96 (1H, d, J 9 Гц), 7.14 (1H, dm, J 8 Гц), 7.24 (1H, m), 7.32 (1H, m) 7.42-7.50 (2H, m), 7.62-7.68 (3Н, m), 7.74 (2H, d, J 8,5 Гц), CO2Н не наблюдался.

LC/MS: m/z 531,9 [М-Н]-, Rt 4,3 мин.

Пример 17. {4-[(Бутил{4-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил}-амино)метил]-2-метилфенокси}уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-{4-[(бутил{4-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил}амино)метил]-2-метилфенокси}ацетата (100 мг; 0,2 ммоль) в метаноле (2 мл) и тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 2 М гидроксид натрия (2 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре растворитель удаляли под вакуумом, остаток разбавляли водой (10 мл) и подкисляли 2 М HCl, затем экстрагировали в CH2Cl 2 (2×40 мл). Органический раствор разделяли с помощью гидрофобной фритты и растворители удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества кремовой окраски (85 мг).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.95 (3Н, t, J 7 Гц), 1.42 (2Н, m), 1.68 (2H, m), 2.26 (3Н, s), 3.74 (2H, m), 4.65 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.68 (1H, d, J 8,5 Гц), 7.05-7.15 (3Н, m), 7.75 (2H, d, J 8 Гц), 8.15 (2H, d, J 8 Гц), 8.50 (1H, br s), CO2H не наблюдался.

LC/MS, m/z 474,0 [M+H]+, R t 4,3 мин.

Пример 18. [4-({Бутил[4-(4-хлорфенил)пиримидин-2-ил]амино}-метил)-2-метилфенокси]уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-[4-({бутил[4-(4-хлорфенил)пиримидин-2-ил]амино}-метил)-2-метилфенокси]ацетата (178 мг; 0,38 ммоль) в THF (3 мл) и МеОН (3 мл) добавляли NaOH (2 M, 2 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Смесь упаривали и подкисляли 2 M HCl, экстрагировали CH 2Cl2 (10 мл), EtOAc (10 мл). Водный слой фильтровали, отфильтрованные твердые вещества и экстракты в растворителе объединяли и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (161 мг).

1H ЯМР (400 МГц; MeOH-d4) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.99 (3Н, t, J 7 Гц), 1.38-1.48 (2H, m), 1.63-1.75 (2H, m), 2.26 (3Н, s), 3.6-3.8 (2H, широкий s), 4.7 (2H, s), 4.91-5.09 (2H, широкий s), 6.81 (1H, d, J 8,5 Гц), 7.09-7.2 (2H, m), 7.50 (1H, d, J 6 Гц), 7.61 (2H, d, J 8,5 Гц), 8.24 (2H, d, J 8,5 Гц), 8.35 (1H, d, J 6 Гц), CO2Н не наблюдался.

LC/MS: m/z 440 [M+H]+, R t 4,35 мин.

Пример 19. {4-[((2-Метоксиэтил){4-[4-(трифторметил)фенил]-пиримидин-2-ил}амино)метил]-2-метилфенокси}уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-{4-[((2-метоксиэтил){4-[4-(трифторметил)фенил]-пиримидин-2-ил}амино)метил]-2-метилфенокси}ацетата (80 мг; 0,16 ммоль) в метаноле (1,5 мл) и тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляли 2 М гидроксид натрия (1,5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители удаляли под вакуумом и остаток разбавляли водой (10 мл), подкисляли 2 М HCl и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Органический раствор сушили (MgSO4) и растворители удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества кремовой окраски (72 мг).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 2.26 (3Н, s), 3.36 (3H, s), 3.70 (2H, m), 3.93 (2H, m), 4.65 (2H, s), 5.04 (2H, br s), 6.68 (1H, d, J 8 Гц), 7.04-7.14 (3Н, m), 7.74 (2H, d, J 8 Гц), 8.14 (2H, d, J 8 Гц), 8.48 (1H, J 5 Гц), (CO2Н не наблюдался).

LC/MS: m/z 476,3 [М+H]+, Rt 3,9 мин.

Пример 20. (4-{[[4-(4-Хлорфенил)пиримидин-2-ил](2-метоксиэтил)-амино]метил}-2-метилфенокси)уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали из этил-(4-{[[4-(4-хлорфенил)пиримидин-2-ил](2-метоксиэтил)-амино]метил}-2-метилфенокси)ацетата, используя методику, описанную для Примера 18.

1H ЯМР (400 МГц; MeOH-d4) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 2.21 (3Н, s), 3.32 (3Н, s), 3.62 (2H, t, J 5,5 Гц), 3.83 (2H, t, J 5,5 Гц), 4.64 (2H, s), 4.95 (2H, s), 6.70 (1H, d, J 8 Гц), 7.00-7.10 (2H, m), 7.18 (1H, d, J 5,5 Гц), 7.48 (2H, d, J 8,5 Гц), 8.10 (2H, d, J 8,5 Гц), 8.35 (1H, d, J 5,5 Гц), СО 2Н не наблюдался.

LC/MS: m/z 442 [M+H] +, Rt 3,89 мин.

Пример 21. {2-Метил-4-[(пропил{4-[4-(трифторметил)фенил]-пиримидин-2-ил}амино)метил]фенокси}уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали из этил-{2-метил-4-[(пропил{4-[4-(трифторметил)фенил]-пиримидин-2-ил}амино)метил]фенокси}ацетата, используя методику, описанную для Примера 18.

1H ЯМР (400 МГц; MeOH-d4) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.96 (3Н, m), 1.7 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3.63 (2H, m), 4.68 (2H, s), 4.9 (2H, s), 6.75 (1H, dm, J 8 Гц), 7.02-7.24 (3Н, m), 7.73-7.84 (2H, m), 8.21-8.34 (2H, m), 8.38-8.47 (1H, m), CO2H не наблюдался.

LC/MS: m/z 460 [М+Н]+, Rt 4,25 мин.

Пример 22. {4-[(Бутил{6-[4-(трифторметил)фенил]пиразин-2-ил}-амино)метил]-2-метилфенокси}уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-{4-[(бутил{6-[4-(трифторметил)фенил]пиразин-2-ил}-амино)метил]-2-метилфенокси}ацетата (150 мг; 0,3 ммоль) в метаноле (4 мл) и тетрагидрофуране (4 мл) добавляли 2 M NaOH (2 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре растворитель удаляли под вакуумом и остаток подкисляли 2 M HCl, затем экстрагировали в этилацетат (2×50 мл). Органический раствор сушили (MgSO 4) и растворители удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества ярко-желтой окраски (115 мг).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl 3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.96 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.40 (2H, m), 1.66 (2H, m), 2.26 (3Н, s), 3.61 (2H, t, J 7,5 Гц), 4.66 (2H, s), 4.73 (2H, s), 6.68 (1H, d, J 8,5 Гц), 6.99 (1H, dm, J 8,5 Гц), 7.05 (1H, s), 7.70 (2H, d, J 8 Гц), 7.91 (1H, s), 8.09 (2H, d, J 8 Гц), 8.29 (1H, s), CO2H не наблюдался.

LC/MS: m/z 473,9 [M+H]+, Rt 4,4 мин.

Пример 23. 4-({Бутил[6-(4-метилфенил)пиразин-2-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-[4-({бутил[6-(4-метилфенил)пиразин-2-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]ацетата (39 мг; 0,087 ммоль) в метаноле (1 мл) и тетрагидрофуране (1 мл) добавляли 2 М гидроксид натрия (1 мл). После встряхивания в течение 1 ч при комнатной температуре растворитель выпаривали и остаток затем подкисляли 2 М HCl и экстрагировали CH 2Cl2 (2×10 мл). Органический раствор разделяли с помощью гидрофобной фритты и растворители удалили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (34 мг).

1H ЯМР (400 МГц; MeOH-d4) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.98 (3Н, t, J 7 Гц), 1.43 (2Н, m), 1.69 (2H, m), 2.24 (3Н, s), 2.41 (3Н, s), 3.72 (2H, t, J 7,5 Гц), 4.66 (2H, s), 4.84 (2H, s), 6.76 (1H, d, J 8,5 Гц), 7.08 (1Н, dm, J 8,5 Гц), 7.13 (1Н, s), 7.34 (2H, d, J 8 Гц), 7.92 (1Н, s), 7.98 (2H, d, J 8 Гц), 8.29 (1Н, s), CO2H не наблюдался.

LC/MS: m/z 420,2 [M+H]+, R t 4,2 мин.

Пример 24. {4-[{(2-Метоксиэтил){6-[4-(трифторметил)фенил]пиразин-2-ил}амино)метил]-2-метилфенокси}уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-{4-[((2-метоксиэтил){6-[4-(трифторметил)фенил]пиразин-2-ил}амино)метил]-2-метилфенокси}ацетата (160 мг; 0,32 ммоль) в метаноле (2 мл) и тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 2 М гидроксид натрия (2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители удаляли под вакуумом и остаток разбавляли водой (10 мл), подкисляли 2 М HCl и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Органический раствор сушили (MgSO4) и растворители удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (140 мг).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 2.26 (3Н, s), 3.34 (3Н, s), 3.66 (2H, t, J 5,5 Гц), 3.86 (2H, t, J 5,5 Гц), 4.67 (2H, s), 4.82 (2H, s), 6.68 (1Н, d, J 8,5 Гц), 7.00 (1Н, dd, J 8,5, 2 Гц), 7.06 (1Н, m), 7.72 (2H, d, J 8 Гц), 7.99 (1Н, s), 8.07 (2H, d, J 8 Гц), 8.30 (1Н, s), CO2H не наблюдался.

LC/MS: m/z 476,3 [M+H]+, Rt 3,8 мин.

Пример 25. (4-{[Бутил(2,4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -диметил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)амино]метил}-2-метилфенокси)уксусная кислота (Способ А)

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Смесь этил-(4-{[(3-бром-2-метилфенил)(бутил)амино]метил}-2-метилфенокси)ацетата (90 мг; 0,2 ммоль), 4-метилфенилбороновой кислоты (32 мг; 0,23 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (5 мг; 4,32 ммоль), карбоната натрия (55 мг; 0,52 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) и воде (5 мл) нагревали при 90°С в течение 18 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали и растворители удаляли под вакуумом. Очищали посредством SPE (C18, 10 г), элюируя 20 миллилитрами каждого из следующих растворителей: 5%-ный, 10%-ный, 30%-ный, 50%-ный ацетонитрил/вода, ацетонитрил, МеОН. В результате дополнительной очистки посредством SPE (аминопропил, 10 г), элюируя CH2Cl2 (40 мл), CHCl3 (20 мл), эфиром (20 мл), EtOAc (40 мл), МеОН (20 мл), 10%-ным NH3 /МеОН (40 мл), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (50 мг).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.67 (3Н, t, J 7 Гц), 1.07 (2Н, m), 1.25 (2H, m), 1.91 (3Н, s), 2.18 (3Н, s), 2.33 (3Н, s), 2.72 (2H, m), 3.76 (2H, s), 4.09 (2H, s), 6.48 (1H, d, J 8 Гц), 6.79-6.90 (4Н, m), 7.02 (1H, t, J 7,5 Гц), 7.12 (4Н, s), CO2H не наблюдался.

LC/MS: m/z 432 [M+H]+ , Rt 4,33 мин.

Пример 25. (4-{[Бутил(2,4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -диметил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)амино]метил}-2-метилфенокси)уксусная кислота (Способ Б)

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Этил-(4-{[бутил(2,4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -диметил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)амино]метил}-2-метилфенокси)ацетат (12,7 г; 27,6 ммоль) растворяли в THF (210 мл) и добавляли воду (70 мл), затем 2 М водный NaOH (61 мл; 122 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч и затем упаривали с получением белой суспензии. Суспензию разбавляли водой (100 мл) и доводили до рН 7 2 М водной HCl. EtOAc (200 мл) водный слои разделяли и экстрагировали ETOAc (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором (200 мл), сушили (Na2SO 4) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (11,1 г).

1H ЯМР (400 МГц; DMSO-d6) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.79 (3Н, t, J 7 Гц), 1.20 (2Н, m), 1.36 (2H, m), 2.14 (3Н, s), 2.21 (3Н, s), 2.34 (3Н, s), 2.87 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.64 (2H, s), 6.72 (1H, d, J 8 Гц), 6.87 (1Н, d, J 7,5 Гц), 7.03-7.17 (4Н, m), 7.22 (4H, s), 12.95 (1H, s, широкий).

Пример 26. {4-{[Бутил(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -фтор-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)амино]метил}-2-метилфенокси)уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали из этил-(4-{[(3-бром-2-метилфенил)(бутил)амино]метил}-2-метилфенокси)ацетата и 4-фторфенилбороновой кислоты, используя методику, описанную для Примера 25 (Способ А).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.73 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.13 (2H, m), 1.3 (2H, m), 2.01 (3Н, s), 2.16 (3Н, s), 2.78 (2H, t, J 7,5 Гц), 3.84 (2H, s), 4.17 (2H, s), 6.50 (1H, d, J 8 Гц), 6.85-7.10 (7Н, m), 7.18 (2H, m), СО2Н не наблюдался.

LC/MS: m/z 436 [М+Н]+, Rt 4,25 мин.

Пример 27. (4-{[Бутил(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -циано-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)амино]-метил}-2-метилфенокси)уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали из этил-(4-{[(3-бром-2-метилфенил)(бутил)амино]метил}-2-метилфенокси)ацетата и 4-цианофенилбороновой кислоты, используя методику, описанную для Примера 25 (Способ А).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.75 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.14 (2Н, m), 1.31 (2H, m), 2.03 (3Н, s), 2.15 (3Н, s), 2.8 (2H, t, J 7 Гц), 3.86 (2H, s), 4.17 (2H, s), 6.51 (1H, d, J 8,5 Гц), 6.84-6.89 (2H, m), 6.93 (1H, s), 7.02 (1H, d, J 8 Гц), 7.11 (1H, t, J 8 Гц), 7.33 (2H, d, J 8,5 Гц), 7.61 (2H, d, J 8,5 Гц), СО2Н не наблюдался.

LC/MS: m/z 443 [М+Н]+ , Rt 4,13 мин.

Пример 28. (4-{[Бутил(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -метокси-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)амино]-метил}-2-метилфенокси)уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали из этил-(4-{[(3-бром-2-метилфенил)(бутил)амино]метил}-2-метилфенокси)ацетата и 4-метоксифенилбороновой кислоты, используя методику, описанную для Примера 25 (Способ А).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.71 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.11 (2H, m), 1.29 (2H, m), 1.99 (3Н, s), 2.2 (3Н, s), 2.76 (2H, t, J 7,5 Гц), 3.78 (3Н, s), 3.82 (2H, s), 4.14 (2H, s), 6.49 (1H, d, J 8,5 Гц), 6.82-6.95 (6Н, m), 7.05 (1H, t, J 7,5 Гц), 7.17 (2H, d, J 8,5 Гц), CO 2Н не наблюдался.

LC/MS: m/z 448 [М+H] +, Rt 4,01 мин.

Пример 29. (4-{[Бутил(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хлор-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)амино]-метил}-2-метилфенокси)уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали из этил-(4-{[(3-бром-2-метилфенил)(бутил)амино]метил}-2-метилфенокси)ацетата и 4-хлорфенилбороновой кислоты, используя методику, описанную для Примера 25 (Способ А).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.71 (ЗН, t, J 7,5 Гц), 1.10 (2Н, m), 1.28 (2H, m), 1.96 (3Н, s), 2.15 (3Н, s), 2.76 (2H, t, J 7 Гц), 3.8 (2H, s), 4.1 (2H, s), 6.47 (1H, d, J 8,5 Гц), 6.8-6.96 (4Н, m), 7.05 (1H, t, J 7,5 Гц), 7.14 (2H, d, J 8,5 Гц), 7.28 (2H, d, J 8,5 Гц), СО2Н не наблюдался.

LC/MS: m/z 452 [M+H]+, Rt 4,48 мин.

Пример 30. (4-{[(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -Хлор-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)(2-метоксиэтил)-амино]метил}-2-метилфенокси)уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали из 4-хлорфенилбороновой кислоты и этил-(4-{[(3-бром-2-метилфенил)(2-метоксиэтил)амино]метил}-2-метилфенокси)ацетата, используя методику, описанную для Примера 25 (Способ А).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3 ) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 2.03 (3Н, s), 2.16 (3Н, s), 3.01 (2H, t, J 6 Гц), 3.11 (3Н, s), 3.25 (2H, t, J 6 Гц), 3.92 (2H, s), 4.18 (2H, s) 6.53 (1H, d, J 8,5 Гц), 6.84-6.96 (3Н, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.15 (2H, d, J 8,5 Гц), 7.29 (2H, d, J 8,5 Гц), CO2 Н не наблюдался.

LC/MS: m/z 454 [М+Н]+ , Rt 4,06 мин.

Пример 31. (4-{[(2,4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -Диметил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)(2-метоксиэтил)-амино]метил}-2-метилфенокси)уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали из 4-метилфенилбороновой кислоты и этил-(4-{[(3-бром-2-метилфенил)(2-метоксиэтил)амино]метил}-2-метилфенокси)ацетата, используя методику, описанную для Примера 25 (Способ А).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3 ) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 2.10 (3Н, s), 2.22 (3Н, s), 2.36 (3Н, s), 3.04 (2H, t, J 6 Гц), 3.14 (3Н, s), 3.29 (2H, t, J 6 Гц), 3.96 (2H, s), 4.27 (2H, s), 6.60 (1H, m), 6.9-7.14 (5H, m), 7.16 (4Н, s), CO 2H не наблюдался.

LC/MS: m/z 434 [M+H] +, Rt 3,94 мин.

Пример 32. (4-{[(2-Метоксиэтил)(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -метокси-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)амино]метил}-2-метилфенокси)уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали из 4-метоксифенилбороновой кислоты и этил-(4-{[(3-бром-2-метилфенил)(2-метоксиэтил)амино]метил}-2-метилфенокси)ацетата, используя методику, описанную для Примера 25 (Способ А).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3 ) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 2.04 (3Н, s), 2.2 (3H, s), 3.01 (2H, t, J 6 Гц), 3.1 (3Н, s), 3.25 (2H, t, J 6 Гц), 3.79 (3Н, s), 3.92 (2H, s), 4.19 (2H, s), 6.56 (1H, d, J 8,5 Гц), 6.86-7.09 (7Н, m), 7.165 (2H, J 8,5 Гц), CO2H не наблюдался.

LC/MS: m/z 450 [M+H]+, Rt 3,68 мин.

Пример 33. 2-Метил-4-{[[2-метил-4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил](пропил)амино]метил}фенокси)уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали из 4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты и этил-(4-{[(3-бром-2-метилфенил)(пропил)амино]метил}-2-метилфенокси)ацетата, используя методику, описанную для Примера 25 (Способ А).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3 ) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.7 (3Н, t, J 7 Гц), 1.34 (2H, m), 2.04 (3Н, s), 2.16 (3Н, s), 2.76 (2H, t, J 7 Гц), 3.86 (2H, s), 4.2 (2H, s), 6.52 (1H, d, J 8,5 Гц), 6.83-7.1 (5Н, m), 7.33 (2H, d, J 8 Гц), 7.57 (2H, d, J 8 Гц), СО2Н не наблюдался.

LC/MS: m/z 472 [М+Н]+, R t 4,35 мин.

Пример 34. (4-{[(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -Хлор-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)(пропил)амино]-метил}-2-метилфенокси)уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали из 4-хлорфенилбороновой кислоты и этил-(4-{[(3-бром-2-метилфенил)(пропил)амино]метил}-2-метилфенокси)ацетата, используя методику, описанную для Примера 25.

1Н ЯМР (400 МГц; CDCl3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.71 (3Н, t, J 7 Гц), 1.34 (2Н, m), 2.04 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.75 (2H, t, J 7 Гц), 3.85 (2Н, s), 4.21 (2H, s), 6.5 (1H, d, J 8,5 Гц), 6.83-7.0 (4Н, m), 7.07 (1H, t, J 8 Гц), 7.16 (2H, d, J 8,5 Гц), 7.29 (2H, d, J 8,5 Гц), CO 2H не наблюдался.

LC/MS: m/z 438 [M+H] +, Rt 4,39 мин.

Пример 35. (4-{[(2,4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -Диметил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)(пропил)амино]-метил}-2-метилфенокси)уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали из 4-метилфенилбороновой кислоты и этил-(4-{[(3-бром-2-метилфенил)(пропил)амино]метил}-2-метилфенокси)ацетата, используя методику, описанную для Примера 25 (Способ А).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3 ) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.7 (3Н, t, J 7 Гц), 1.33 (2H, m), 2.03 (3Н, s), 2.21 (3Н, s), 2.35 (3Н, s), 2.74 (2H, t, J 7 Гц), 3.85 (2H, s), 4.19 (2H, s), 6.51 (1H, d, J 8,5 Гц), 6.85-6.97 (4Н, m), 7.06 (1H, t, J 8 Гц), 7.14 (4Н, s), CO2H не наблюдался.

LC/MS: m/z 418 [M+H]+, R t 4,15 мин.

Пример 36. (4-{[(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -Фтор-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)(пропил)амино]-метил}-2-метилфенокси)уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали из 4-фторфенилбороновой кислоты и этил-(4-{[(3-бром-2-метилфенил)(пропил)амино]метил}-2-метилфенокси)ацетата, используя методику, описанную для Примера 25 (Способ А).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3 ) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.69 (3H, t, J 7 Гц), 1.31 (2Н, m), 2.01 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.74 (2Н, J 7 Гц), 3.83 (2Н, s), 4.16 (2Н, s), 6.49 (1H, d, J 8 Гц), 6.83-7.09 (7Н, m), 7.17 (2Н, m), CO 2H не наблюдался.

LC/MS: m/z 422 [M+H] +, Rt 4,08 мин.

Пример 37. (4-{[(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -Циано-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)(пропил)амино]-метил}-2-метилфенокси)уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали из 4-цианофенилбороновой кислоты и этил-(4-{[(3-бром-2-метилфенил)(пропил)амино]метил}-2-метилфенокси)ацетата, используя методику, описанную для Примера 25 (Способ А).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3 ) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.8 (3H, t, J 7 Гц), 1.43 (2Н, m), 2.22 (6H, s), 2.86 (2Н, t, J 7 Гц), 3.99 (2Н, s), 4.57 (2Н, s), 6.63 (1H, d, J 8 Гц), 6.905 (1H, d, J 7,5 Гц), 7.02-7.22 (4Н, m), 7.41 (2Н, d, J 8 Гц), 7.68 (2Н, d, J 8 Гц), CO2Н не наблюдался.

LC/MS: m/z 429 [М+Н]+ , Rt 4,01 мин.

Пример 38. (4-{[(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -Метокси-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)(пропил)-амино]метил}-2-метилфенокси)уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали из 4-метоксифенилбороновой кислоты и этил-(4-{[(3-бром-2-метилфенил)(пропил)амино]метил}-2-метилфенокси)ацетата, используя методику, описанную для Примера 25 (Способ А).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3 ) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.7 (3H, t, J 7 Гц), 1.33 (2Н, m), 2.04 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.74 (2Н, t, J 7 Гц), 3.79 (3H, s), 3.85 (2Н, s), 4.21 (2Н, s), 6.52 (1H, d, J 8 Гц), 6.84-6.98 (6H, m), 7.06 (1H, t, J 8 Гц), 7.18 (2Н, J 8,5 Гц), CO2H не наблюдался.

LC/MS: m/z 434 [M+H]+, R t 3,86 мин.

Пример 39. {4-[(Бутил{5-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]-пиримидин-4-ил}амино)метил]-2-метилфенокси}уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-{4-[(бутил{5-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]-пиримидин-4-ил}амино)метил]-2-метилфенокси}ацетата (190 мг; 0,37 ммоль) в метаноле (4 мл) и тетрагидрофуране (4 мл) добавляли 2 М гидроксид натрия (4 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители удаляли под вакуумом и остаток разбавляли водой (20 мл), подкисляли 2 М HCl и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический раствор промывали соляным раствором (20 мл), сушили (MgSO 4) и растворители удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (180 мг).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.94 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.34 (2Н, m), 1.70 (2H, m), 2.17 (3Н, s), 2.26 (3Н, s), 3.60 (2H, t, J 7,5 Гц), 4.63 (2H, s), 4.83 (2H, s), 6.68 (1H, d, J 8 Гц), 6.96 (1Н, d, J 8 Гц), 7.02 (1Н, s), 7.69 (2H, d, J 8 Гц), 7.75 (2H, d, J 8 Гц), 8.71 (1 H, s), CO2H не наблюдался.

LC/MS: m/z 488,1 [M+H]+, Rt 3,6 мин.

Пример 40. [4-({Бутил[6-(4-метоксифенил)-5-метилпиримидин-4-ил]-амино}метил)-2-метилфенокси]уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-[4-({бутил[6-(4-метоксифенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]ацетата (62 мг; 0,13 ммоль) в метаноле (2 мл) и тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 2 М гидроксид натрия (1 мл). После встряхивания в течение 1 ч при комнатной температуре растворитель удаляли. Остаток затем подкисляли 0,5 М водной HCl (20 мл), после чего экстрагировали в EtOAc (2×25 мл). Органический раствор промывали соляным раствором, сушили (MgSO4) и растворители удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (58 мг).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.95 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.33 (2Н, m), 1.69 (2H, m), 2.23 (3Н, s), 2.20 (3H, s), 3.03 (2H, t, J 7 Гц), 3.84 (3H, s), 4.66 (2H, s), 4.88 (2H, s), 6.70 (1H, d, J 8 Гц), 6.90-7.05 (4H, m), 7.58 (2H, d, J 8,5 Гц), 8.69 (1Н, s), CO2 H не наблюдался.

LC/MS: m/z 450,2 [M+H] +, Rt 2,9 мин.

Пример 41. [4-({Бутил[5-метил-6-(4-метилфенил)пиримидин-4-ил]-амино}метил)-2-метилфенокси]уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали из этил-[4-({бутил[5-метил-6-(4-метилфенил)пиримидин-4-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]ацетата (58 мг; 0,126 ммоль), используя методику, описанную для Примера 40.

1H ЯМР (400 МГц; CDCl 3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.95 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.34 (2H, m), 1.70 (2H, m), 2.22 (3Н, s), 2.26 (3Н, s), 2.40 (3Н, s), 3.64 (2H, m), 4.65 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.71 (1H, d, J 8 Гц), 6.95 (1H, d, J 8 Гц), 7.00 (1H, s), 7.32 (2H, d, J 8 Гц), 7.48 (2H, d, J 8 Гц), 8.70 (1H, s), CO2H не наблюдался.

LC/MS: m/z 434,3 [М+Н]+, Rt 3,1 мин.

Пример 42. [4-({Бутил[6-(4-хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]-амино}метил)-2-метилфенокси]уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Получали из этил-[4-({бутил[6-(4-хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]ацетата (98 мг; 0,203 ммоль), используя методику, описанную для Примера 40.

1H ЯМР (400 МГц; CDCl 3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.95 (3Н, t, J 7 Гц), 1.34 (2Н, m), 1.70 (2H, m), 2.18 (3Н, s), 2.26 (3Н, s), 3.62 (2H, t, J 7,5 Гц), 4.64 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.69 (1H, d, J 8 Гц), 6.95 (1H, d), 7.01 (1H, s), 7.45-7.54 (4H, m), 8.69 (1H, s), CO2H не наолюдался.

LC/MS: m/z 454,2 [M+H]+ , Rt 3,5 мин.

Пример 43. [4-({Бутил[6-(4-хлорфенил)-2-пиразин-2-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

К раствору этил-[4-({бутил[6-(4-хлорфенил)пиразин-2-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]ацетата (78 мг; 0,17 ммоль) в метаноле (2 мл) и тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 2 M NaOH (1 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре растворитель удаляли под вакуумом и остаток подкисляли 1 M HCl (5 мл), затем экстрагировали в этилацетат (2×25 мл). Органический раствор сушили и растворители удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде ярко-желтого твердого вещества (70 мг).

1H ЯМР (400 МГц; MeOH-d4) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.98 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.43 (2H, m), 1.70 (2H, m), 2.23 (3Н, s), 3.74 (2H, t, J 6 Гц), 4.66 (2H, s), 4.88 (2H, s), 6.77 (1H, d, J 8,5 Гц), 7.09 (1H, dd, J 8,5, 1,5 Гц), 7.14 (1H, s), 7.55 (2H, d, J 8,5 Гц), 8.06-8.11 (3Н, m), 8.39 (1H, s), CO 2H не наблюдался.

LC/MS: m/z 440 [M+H] +, Rt 4,3 мин.

Пример 44. [4-({[6-(4-Хлорфенил)пиразин-2-ил][2-(метилокси)этил]-амино}метил)-2-метилфенокси]уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Использовали этил-[4-({[6-(4-хлорфенил)пиразин-2-ил][2-(метилокси)-этил]амино}метил)-2-метилфенокси]ацетат (81 мг; 0,17 ммоль) и методику синтеза, описанную для Примера 43, с получением указанного в заголовке соединения в виде ярко-желтого твердого вещества (77 мг).

1H ЯМР (400 МГц; MeOH-d4) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 2.19 (3Н, s), 3.30 (3H, s), 3.65 (2H, t, J 5 Гц), 3.91 (2H, t, J 5 Гц), 4.63 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.73 (1H, d, J 8,5 Гц), 7.07 (1Н, d, J 8,5 Гц), 7.11 (1H, s), 7.51 (2Н, d, J 8,5 Гц), 8.03 (2H, d, J 8 Гц), 8.14 (1H, s), 8.36 (1H, s), CO 2H не наблюдался.

LC/MS: m/z 442,1 [M+H] +, Rt 3,7 мин.

Пример 45. {2-Метил-4-[(пропил{6-[4-(трифторметил)фенил]пиразин-2-ил}амино)метил]фенокси}уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Использовали этил-{2-метил-4-[(пропил{6-[4-(трифторметил)фенил]-пиразин-2-ил}амино)метил]фенокси}ацетат (56 мг; 0,12 ммоль) и методику синтеза, описанную для Примера 43, с получением указанного в заголовке соединения в виде ярко-желтого твердого вещества (50 мг).

1H ЯМР (400 МГц; MeOH-d4) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 1.01 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.76 (2H, m), 2.23 (3Н, s), 3.72 (2H, t, J 8 Гц), 4.66 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.78 (1H, d, J 8,5 Гц), 7.10 (1H, d, J 8,5 Гц), 7.15 (1H, s), 7.85 (2H, d, J 8 Гц), 8.15 (1H, s), 8.28 (2H, d, J 8 Гц), 8.46 (1H, s), CO 2H не наблюдался.

LC/MS: m/z 460,1 [M+H] +, Rt 4,1 мин.

Пример 46. (2-Метил-4-{[{5-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]-пиримидин-4-ил}(пропил)амино]метил}фенокси)уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Использовали этил-(2-метил-4-{[{5-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]-пиримидин-4-ил}(пропил)амино]метил}фенокси)ацетат (159 мг; 0,32 ммоль) и методику, описанную для Примера 40, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (145 мг).

1H ЯМР (400 МГц; DMSO-d6) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.87 (3Н, t, J 7 Гц), 1.71 (2Н, m), 2.15 (3Н, s), 2.18 (3Н, s), 3.51 (2Н, m), 4.69 (2Н, s), 4.87 (2Н, s), 6.80 (1H, d, J 8,5 Гц), 7.08 (1H, d, J 8,5 Гц), 7.13 (1H, s), 7.88 (2Н, d, J 8 Гц), 7.97 (2H, d, J 8 Гц), 8.77 (1H, s), CO 2H не наблюдался.

LC/MS: m/z 474,2 [М+Н] +, Rt 3,5 мин.

Пример 47. (4-{[[6-(4-Хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил](пропил)-амино]метил}-2-метилфенокси)уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Использовали этил-(4-{[[6-(4-хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]-(пропил)амино]метил}-2-метилфенокси)ацетат (116 мг; 0,25 ммоль) и методику, описанную для Примера 40, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (56 мг).

1H ЯМР (400 МГц; DMSO-d6) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.86 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.69 (2Н, m), 2.16 (3Н, s), 2.18 (3Н, s), 3.52 (2Н, t, J 7,5 Гц), 4.69 (2Н, s), 4.87 (2Н, s), 6.79 (1H, d, J 8,5 Гц), 7.08 (1H, d, J 8,5 Гц), 7.12 (1H, s), 7.68 (4H, m), 8.75 (1H, s), CO2H не наблюдался.

LC/MS: m/z 440,1 [М+Н]+, R t 3,3 мин.

Пример 48. (2-Метил-4-{[[5-метил-6-(4-метилфенил)пиримидин-4-ил](пропил)амино]метил}фенокси)уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Использовали этил-(2-метил-4-{[[5-метил-6-(4-метилфенил)пиримидин-4-ил](пропил)амино]метил}фенокси)ацетат (50 мг; 0,11 ммоль) и методику, описанную для Примера 40, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (20 мг).

1H ЯМР (400 МГц; DMSO-d 6) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.87 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.71 (2Н, m), 2.17 (3Н, s), 2.18 (3Н, s), 2.41 (3Н, s), 3.55 (2Н, t, J 7,5 Гц), 4.69 (2Н, s), 4.90 (2Н, s), 6.80 (1H, d, J 8,5 Гц), 7.08 (1Н, dd, J 8,5, 1,5 Гц), 7.13 (1Н, s), 7.41 (2Н, d, J 8 Гц), 7.55 (2Н, d, J 8 Гц), 8.76 (1Н, s), CO2H не наблюдался.

LC/MS: m/z 420,2 [M+H]+, R t 2,9 мин.

Пример 49. (2-Метил-4-{[{5-метил-6-[4-(метилокси)фенил]пиримидин-4-ил}(пропил)амино]метил}фенокси)уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Использовали этил-(2-метил-4-{[{5-метил-6-[4-(метилокси)фенил]-пиримидин-4-ил}(пропил)амино]метил}фенокси)ацетат (60 мг; 0,13 ммоль) и методику, описанную для Примера 40, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (42 мг).

1H ЯМР (400 МГц; DMSO-d 6) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.87 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.72 (2Н, m), 2.18 (3Н, s), 2.19 (3Н, s), 3.55 (2Н, t, J 7,5 Гц), 3.86 (3Н, s), 4.69 (2Н, s), 4.91 (2Н, s), 6.80 (1Н, d, J 8 Гц), 7.09 (1Н, dd, J 8, 1,5 Гц), 7.12-7.19 (3Н, m), 7.62 (2Н, d, J 8,5 Гц), 8.75 (1Н, s), CO 2H не наблюдался.

LC/MS: m/z 436,2 [M+H] +, Rt 2,8 мин.

Пример 50. {4-[(Бутил{6-[4-(трифторметил)фенил]пиразин-2-ил}-амино)метил]-2-этилфенокси}уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Использовали этил-{4-[(бутил{6-[4-(трифторметил)фенил]пиразин-2-ил}-амино)метил]-2-этилфенокси}ацетат (50 мг; 0,10 ммоль) и методику, описанную для Примера 40, с получением указанного в заголовке соединения в виде ярко-желтого твердого вещества (45 мг).

1H ЯМР (400 МГц; DMSO-d6) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.91 (3Н, t, J 7.5 Гц), 1.09 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.36 (2Н, m), 1.60 (2H, m), 2.56 (2H, q, J 7,5 Гц), 3.62 (2Н, t, J 7,5 Гц), 4.65 (2Н, s), 4.77 (2H, s), 6.76 (1H, d, J 8 Гц), 7.03 (1Н, dd, J 8, 2 Гц), 7.13 (1Н, s), 7.85 (2H, d, J 8 Гц), 8.13 (1Н, s), 8.26 (2H, d, J 8 Гц), 8.46 (1Н, s), CO 2H не наблюдался.

LC/MS: m/z 488,3 [M+H] +, Rt 4,4 мин.

Пример 51. {2-Этил-4-[(2-метилоксиэтил){6-[4-(трифторметил)фенил]-пиразин-2-ил}амино)метил]фенокси}уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Использовали этил-{2-этил-4-[(2-метилоксиэтил){6-[4-(трифторметил)-фенил]пиразин-2-ил}амино)метил]фенокси}ацетат (48 мг; 0,09 ммоль) и методику, описанную для Примера 40, с получением указанного в заголовке соединения в виде ярко-желтого твердого вещества (40 мг).

1H ЯМР (400 МГц; DMSO-d6) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 1.09 (3Н, t, J 7,5 Гц), 2.56 (2H, q, J 7,5 Гц), 3.26 (3Н, s), 3.60 (2H, t, J 5,5 Гц), 3.84 (2H, t, J 5,5 Гц), 4.65 (2H, s), 4.80 (2H, s), 6.76 (1Н, d, J 8,5 Гц), 7.03 (1Н, dd, J 8,5, 2 Гц), 7.13 (1Н, d, J 2 Гц), 7.84 (2H, d, J 8,5 Гц), 8.16 (1Н, s), 8.25 (2H, d, J 8,5 Гц), 8.47 (1Н, s), CO 2H не наблюдался.

LC/MS: m/z 490,3 [М+Н] +, Rt 3,9 мин.

Пример 52. [4-({Бутил[5-метил-6-(4-метилфенил)пиримидин-4-ил]-амино}метил)-2-этилфенокси]уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Использовали этил-[4-({бутил[5-метил-6-(4-метилфенил)пиримидин-4-ил]-амино}метил)-2-этилфенокси]ацетат (46 мг; 0,10 ммоль) и методику, описанную для Примера 40, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (39 мг).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl 3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.95 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.19 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.34 (2Н, m), 1.70 (2H, m), 2.21 (3Н, s), 2.40 (3Н, s), 2.69 (2H, q, J 7,5 Гц), 3.65 (2Н, t, J 7,5 Гц), 4.66 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.71 (1H, d, J 8 Гц), 6.95 (1Н, d, J 8 Гц), 7.03 (1Н, s), 7.32 (2H, d, J 8 Гц), 7.46 (2H, d, J 8 Гц), 8.73 (1Н, s), CO 2H не наблюдался.

LC/MS: m/z 448,3 [M+Н] +, Rt 3,2 мин.

Пример 53. [4-({Бутил[2-метил-4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]-амино}сульфонил)-2-метилфенокси]уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Использовали этил-[4-({бутил[2-метил-4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил}-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}сульфонил)-2-метилфенокси]ацетат (15 мг; 0,03 ммоль) и методику, описанную для Примера 40, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (13 мг).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl 3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.87 (3Н, t, J 7 Гц), 1.22-1.55 (4Н. m), 2.26 (3Н, s), 2.33 (3Н, s), 3.20 (1Н, m), 3.74 (1Н, m), 4.80 (2H, s), 6.68 (1Н, dd, J 7,5, 1,5 Гц), 6.79 (1Н, m), 7.10-7.21 (2H, m), 7.46 (2H, d, J 8 Гц), 7.54 (2H, m), 7.69 (2H, d, J 8 Гц), CO 2Н не наблюдался.

LC/MS: m/z 536,3 [M+H] +, Rt 4,3 мин.

Пример 54. [2-Метил-4-({(пропилсульфонил)[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)фенокси]уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Использовали этил-[2-этил-4-({(пропилсульфонил)[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)фенокси]ацетат (65 мг; 0,12 ммоль) и методику, описанную для Примера 40, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (56 мг).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl 3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 1.06 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.12 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.93 (2Н, m), 2.63 (2H, q, J 7,5 Гц), 3.05 (2Н, m), 4.65 (2H, s), 4.84 (2H, s), 6.63 (1H, d, J 8,5 Гц), 7.05 (1H, d, J 8,5 Гц), 7.07 (1H, s), 7.29 (1H, m), 7.40-7.50 (3Н, m), 7.56 (2H, d, J 8 Гц), 7.68 (2H, d, J 8 Гц), СО2Н не наблюдался.

LC/MS: m/z 534,2 [M-H]-, R t 3,9 мин.

Пример 55. [4-({Бутил[6-(4-хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]-амино}метил)-2-этилфенокси]уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Использовали этил-[4-({бутил[6-(4-хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]-амино}метил)-2-этилфенокси]ацетат (64 мг; 0,13 ммоль) и методику, описанную для Примера 40, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (61 мг).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl 3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.96 (3Н, t, J 5,5 Гц), 1.19 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.36 (2H, m), 1.72 (2H, m), 2.17 (3Н, s), 2.69 (2H, q, J 7,5 Гц), 3.67 (2H, t, J 8 Гц), 4.67 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.71 (1H, d, J 8,5 Гц), 6.93 (1H, d, J 8,5 Гц), 7.02 (1H, s), 7.45-7.55 (4H, m), 8.69 (1H, s), CO2H не наблюдался.

LC/MS: m/z 468,3 [M+H]+, R t 3,7 мин.

Пример 56. {4-[(Бутил{5-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]-пиримидин-4-ил}амино)метил]-2-этилфенокси}уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Использовали этил-{4-[(бутил{5-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]-пиримидин-4-ил}амино)метил]-2-этилфенокси}ацетат (82 мг; 0,15 ммоль) и методику, описанную для Примера 40, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (78 мг).

1H ЯМР (400 МГц; CDCl 3) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 0.96 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.20 (3Н, t, J 7,5 Гц), 1.36 (2Н, m), 1.73 (2H, m), 2.18 (3Н, s), 2.69 (2H, квартет, J 7,5 Гц), 3.67 (2Н, t, J 7 Гц), 4.66 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.70 (1H, d, J 8 Гц), 6.94 (1Н, d, J 8 Гц), 7.04 (1Н, s), 7.70 (2H, d, J 8 Гц), 7.77 (2H, d, J 8 Гц), 8.72 (1Н, s), CO 2H не наблюдался.

LC/MS: m/z 502,3 [M+H] +, Rt 3,9 мин.

Пример 57. {2-Этил-4-[([2-(метилокси)этил]{4-[4-(трифторметил)-фенил]пиримидин-2-ил}амино)метил]фенокси}уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Использовали этил-{2-этил-4-[([2-(метилокси)этил]{4-[4-(трифторметил)-фенил]пиримидин-2-ил}амино)метил]фенокси}ацетат (52 мг; 0,10 ммоль) и методику, описанную для Примера 40, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы (47 мг).

1H ЯМР (400 МГц; DMSO-d 6) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 1.09 (3Н, br s), 2.58 (2H, m), 3.25 (3Н, s), 3.55 (2H, brs), 3.79 (2H, brs), 4.65 (2H, s), 4.88 (2H, s), 6.75 (1Н, d, J 8,5 Гц), 6.95-7.2 (2H, m), 7.30 (1Н, d, J 5 Гц), 7.88 (2H, J 6,5 Гц), 8.31 (2H, d, J 6,5 Гц), 8.51 (1Н, d, J 5 Гц), CO 2Н не наблюдался.

LC/MS: m/z 490,3 [M+H] +, Rt 4,1 мин.

Пример 58. {2-Метил-4-[(2-пропен-1-ил{6-[4-(трифторметил)фенил]-пиридин-2-ил}амино)метил]фенокси}уксусная кислота

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

Раствор N-2-пропен-1-ил-6-[4-(трифторметил)фенил]-2-пиридинамина (0,062 г; 0,223 ммоль) в безводном DMF (3 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере азота и обрабатывали NaH (0,012 г; 0,29 ммоль). К этой смеси добавляли этил-[4-(бромметил)-2-метилфенокси)ацетат (0,07 г; 0,245 ммоль), реакционную смесь оставляли достигать комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили метанолом и концентрировали под вакуумом. Остаток распределяли между соляным раствором/хлороформом, органический экстракт отделяли и концентрировали. Остаток затем обрабатывали дополнительным количеством гидрида натрия и этил-[4-(бромметил)-2-метилфенокси)ацетата и перемешивали в течение 70 ч. В результате обработки, как описано ранее, и очистки посредством SPE (диоксид кремния, 10 г), элюируя смесью циклогексан/этилацетат (9:1), получали бесцветное масло 75%-ной чистоты (0,098 г). Этот вещество обрабатывали 2 М NaOH (5 мл) в THF (5 мл). Через 3 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь подкисляли 2 М HCl и экстрагировали в этилацетат. Органический раствор промывали соляным раствором, сушили (MgSO 4) и упаривали. В результате очистки аутопрепаративной HPLC получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (14 мг).

1H ЯМР (400 МГц; MeOH-d4) производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 : 2.25 (3Н, s), 4.30 (2H, d, J 5,5 Гц), 4.68 (2Н, s), 4.82 (2H, s), 5.22 (1H, s), 5.26 (1H, d, J 4,5 Гц), 5.90-5.99 (1Н, m), 6.78 (2H, d, J 8,5 Гц), 7.10 (1H, m), 7.14 (1H, brs), 7.20 (1H, d, J 7 Гц), 7.69 (1H, t, J 8,5 Гц), 7.75 (2H, d, J 8,5 Гц), 8.09 (2H, d, J 8,5 Гц), CO2Н не наблюдался.

LC/MS: m/z 457,2 [M+H]+, R t 4,3 мин.

Следующие промежуточные соединения и лиганды получали для описанных ниже анализов связывания и трансфекции:

(1) 2-{2-метил-4-[({4-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}-метил)сульфанил]фенокси}уксусная кислота.

Это соединение использовали в качестве PPAR-дельта эталона в описанных ниже трансфекционных анализах и получали способом, описанным в WO 200100603-A1;

(2) 2-метил-2-[4-{[(4-метил-2-[4-трифторметилфенил]-тиазол-5-илкарбонил)амино]метил}-фенокси]пропионовая кислота.

Это соединение использовали в качестве PPAR-альфа эталона в описанном ниже трансфекционном анализе и получали способом, описанным в WO 200140207-A1;

(3) 5-{4-[2-(метилпиридин-2-иламино)-этокси]-бензил}-тиазолидин-2,4-дион.

Это соединение использовали в качестве PPAR-гамма эталона в описанном ниже трансфекционном анализе и получали способом, описанным в J. Med. Chem. 1994, 37(23), 3977.

Анализ связывания

Соединения тестировали на их способность связываться с hPPAR-гамма, hPPAR-альфа или hPPAR-дельта, используя анализ сцинтилляционной близости (Scintillation Proximity Assay (SPA)). PPAR лигандсвязывающий домен (LBD) экспрессировали в Е. coli в виде поли-His-меченых слитых белков и был очищен. LBD затем метили биотином и иммобилизовали на модифицированных стрептавидином гранулах для анализа сцинтилляционной близости. Гранулы затем инкубировали с постоянным количеством соответствующего радиолиганда (3H-BRL 49653 для PPAR-гамма и меченый GW 2433 (смотри в Brown, Р. J. et al., Chem. Biol., 4, 909-918 (1997), структуру и синтез этого лиганда) для PPAR-альфа и для PPAR-дельта) и переменными концентрациями текстируемого соединения, и после установления равновесия связанную на гранулах радиоактивность измеряли с помощью сцинтилляционного счетчика. Для каждого тестируемого соединения строили графики зависимости СРМ (количества импульсов в минуту) связанного радиолиганда от концентрации лиганда, оценивали наблюдаемые Ki величины путем экстраполяции данных нелинейным методом наименьших квадратов, предполагая простое конкурентное связывание. Подробности данного анализа описаны в других источниках (смотри Blanchard, S. G. et al., Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain. Anal. Biochem., 257, 112-119 (1998)).

Трансфекционный анализ

Проводили скрининг соединений на функциональную эффективность в анализах со временной трансфекции в CV-1-клетках по их способности активировать подтипы PPAR (анализ трансактивации). Использовали созданную заранее химерную рецепторную систему, чтобы обеспечить сравнение относительной транскрипционной активности рецепторных подтипов на одном и том же гене-мишени и чтобы предотвратить усложнение интерпретации результатов из-за эндогенной рецепторной активации. Смотри, например, Lehmanh, J.M.; Moore, L.В.; Smith-Oliver, Т.A.; Wilkison, W.Q.; Willson, Т.M.; Kliewer, S.A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma), J. Biol. Chem., 270, 12953-6 (1995). Каждый из лигандсвязывающих доменов мышиных и человеческих PPAR-альфа, PPAR-гамма и PPAR-дельта каждый был слит с ДНК-связывающим доменом транскрипционного фактора дрожжей GAL4. CV-1-клетки временно трансфицировали векторами экспрессии соответствующей PPAR-химеры вместе с репортерной конструкцией, содержащей пять копий GAL4 ДНК-связывающего сайта, управляющего экспрессией секреторной плацентарной щелочной фосфатазы (SPAP) и бета-галактозидазы. Через 16 ч среду заменяли на DME-среду с добавлением 10%-ной делипидированной фетальной телячьей сывороткой и тестируемого соединения в соответствующей концентрации. Через еще 24 ч клеточные экстракты готовили и анализировали на активность щелочной фосфатазы и бета-галактозидазы. Активность щелочной фосфатазы корректировали с учетом эффективности трансфекции, используя активность бета-галактозидазы в качестве внутреннего стандарта (смотри, например, Kliewer, S.A., et. al. Cell 83, 813-819 (1995)). В качестве положительного контроля в hPPAR-гамма анализе использовали розиглитазон (BRL 49653). Положительным контролем в hPPAR-альфа анализах была 2-метил-2-[4-{[(4-метил-2-[4-трифторметилфенил]-тиазол-5-илкарбонил)амино]метил}-фенокси]пропионовая кислота. Положительным контролем в PPAR-дельта анализах была 2-{2-метил-4-[({4-метил-2-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}метил)сульфанил]фенокси}уксусная кислота.

Все приведенные выше примеры кислот демонстрировали по меньшей мере 50%-ную активацию PPARпроизводные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 по сравнению с положительным контролем в концентрациях 10-7 М или менее.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидролизуемый сложный эфир,

производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539

где R1 и R 2 независимо представляют собой водород или C 1-3алкил;

X представляет собой О;

один из R 3 и R4 независимо представляет собой водород, а другой представляет собой С1-3 алкил;

X1 представляет собой СН 2 или SO2;

R 5 представляет собой -С1-6алкил (возможно замещенный С1-6алкокси или C 1-6алкилтио), -С2-6алкенил, -С 0-6алкилфенил (где фенил возможно замещен одним или более чем одним CF3, галогеном, C 1-3алкилом, C1-3алкокси), -COC 1-6алкил, SO2С1-6 алкил;

R6 представляет собой фенил или 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 атома N, причем фенил или гетероарильная группа возможно замещены 1, 2 или 3 группировками, выбранными из группы, состоящей из C 1-6алкила, фенила (возможно замещенного одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, CF3 , C1-3алкила, OC1-3 алкила, CN).

2. Соединение по п.1, где каждый из R 1 и R2 независимо представляет собой Н или метил.

3. Соединение по п.2, где R 1 и R2 оба представляют собой Н или оба представляют собой метил.

4. Соединение по п.3, где R1 и R2 оба представляют собой Н.

5. Соединение по п.1, где Х представляет собой О.

6. Соединение по п.3, где R3 и R4 независимо представляют собой Н или C1-3алкил.

7. Соединение по п.6, где один из R3 и R4 представляет собой Н, а другой представляет собой C 1-3алкил, и C1-3алкильная группа расположена в ортоположении к группировке X.

8. Соединение по п.1, где X1 представляет собой СН 2.

9. Соединение по п.1, где R5 представляет собой бутил или метоксиэтил.

10. Соединение по п.1, где R6 представляет собой фенил или 6-членный гетероцикл, выбранный из пиримидина, пиридина, пиридазина и пиразина, причем каждый из фенила или гетероцикла замещен фенилом (возможно замещенным одним или более чем одним CF3, C1-3алкилом, галогеном, CN) и возможно дополнительным C1-3 алкильным заместителем.

11. Соединение по п.10, где фенил (возможно замещенный одним или более чем одним CF 3, C1-3алкилом, галогеном, CN) находится в мета-положении к изображенному N.

12. Соединение по п.1, выбранное из

2-метил-2-{2-метил-4-[([4-(трифторметил)бензил]{6-[4-(трифторметил)фенил]-пиридин-2-ил}амино)метил]фенокси}пропановой кислоты;

2-{4-[(бутил{6-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-2-ил}амино)метил]-2-метилфенокси}-2-метилпропановой кислоты;

{4-[(бутил{6-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-2-ил}амино)метил]-2-метилфенокси} уксусной кислоты;

[4-({бутил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]-уксусной кислоты;

[4-({(2-метоксиэтил)[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]уксусной кислоты;

[2-метил-4-({пентил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-фенокси]уксусной кислоты;

[4-({(2-циклопропилэтил)[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]уксусной кислоты;

[2-метил-4-({пропил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-фенокси]уксусной кислоты;

[2-метил-4-({[2-(метилтио)этил][4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}-метил)фенокси]уксусной кислоты;

[4-({бутил[2-метил-4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]уксусной кислоты;

[4-({(2-метоксиэтил)[2-метил-4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}-метил)-2-метилфенокси]уксусной кислоты;

[4-({бутирил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]уксусной кислоты;

[2-метил-4-({(пропилсульфонил)[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}-метил)фенокси]уксусной кислоты;

[4-({бутил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}сульфонил)-2-метилфенокси]уксусной кислоты;

[2-метил-4-({пентил[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}сульфонил)-фенокси]уксусной кислоты;

[4-({(2-циклопропилэтил)[4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил]амино}-сульфонил)-2-метилфенокси]уксусной кислоты;

{4-[(бутил{4-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил}амино)метил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;

[4-({бутил[4-(4-хлорфенил)пиримидин-2-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]-уксусной кислоты;

{4-[((2-метоксиэтил){4-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил}амино)метил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;

(4-{[[4-(4-хлорфенил)пиримидин-2-ил](2-метоксиэтил)амино]метил}-2-метилфенокси)уксусной кислоты;

{2-метил-4-[(пропил{4-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил}амино)метил]-фенокси}уксусной кислоты;

{4-[(бутил{6-[4-(трифторметил)фенил]пиразин-2-ил}амино)метил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;

[4-({бутил[6-(4-метилфенил)пиразин-2-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]-уксусной кислоты;

{4-[((2-метоксиэтил){6-[4-(трифторметил)фенил]пиразин-2-ил}амино)метил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;

(4-{[бутил(2,4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -диметил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)амино]метил}-2-метилфенокси)-уксусной кислоты;

(4-{[бутил(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -фтор-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)амино]метил}-2-метилфенокси)-уксусной кислоты;

(4-{[бутил(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -циано-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)амино]метил}-2-метилфенокси)-уксусной кислоты;

(4-{[бутил(4-метокси-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)амино]метил}-2-метилфенокси)уксусной кислоты;

(4-{[бутил(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хлор-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)амино]метил}-2-метилфенокси)-уксусной кислоты;

(4-{[(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хлор-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)(2-метоксиэтил)амино]метил}-2-метилфенокси)уксусной кислоты;

(4-{[(2,4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -диметил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)(2-метоксиэтил)амино]метил}-2-метилфенокси)уксусной кислоты;

(4-{[(2-метоксиэтил)(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -метокси-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)амино]метил}-2-метилфенокси)уксусной кислоты;

(2-метил-4-{[[2-метил-4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -(трифторметил)-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил](пропил)амино]-метил}фенокси)уксусной кислоты;

(4-{[(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -хлор-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)(пропил)амино]метил}-2-метилфенокси)уксусной кислоты;

(4-{[(2,4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -диметил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)(пропил)амино]метил}-2-метилфенокси)-уксусной кислоты;

(4-{[(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -фтор-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)(пропил)амино]метил}-2-метилфенокси)уксусной кислоты;

(4-{[(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -циано-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)(пропил)амино]метил}-2-метилфенокси)уксусной кислоты;

(4-[[(4производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -метокси-2-метил-1,1производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов   hppars., патент № 2316539 -бифенил-3-ил)(пропил)амино]метил}-2-метилфенокси)уксусной кислоты;

{4-[(бутил{5-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил} амино)метил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;

[4-({бутил[6-(4-метоксифенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]уксусной кислоты;

[4-({бутил[5-метил-6-(4-метилфенил)пиримидин-4-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]уксусной кислоты;

[4-({бутил[6-(4-хлорфенил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино}метил)-2-метилфенокси]уксусной кислоты.

13. Соединение по любому из пп.1-12 для применения в качестве активатора рецепторов человека, активируемых пероксисомными пролифераторами (hPPAR).

14. Применение соединения по пп.1-12 для изготовления лекарственного средства для применения в качестве активатора hPPAR.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2316539

patent-2316539.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C217/58 аминогруппы и шестичленное ароматическое кольцо или конденсированная циклическая система, содержащая такое кольцо, связаны с одним и тем же атомом углерода углеродной цепи

Класс C07D213/74 амино- или иминогруппы, замещенные углеводородными радикалами, содержащими или не содержащими заместители

Патенты РФ в классе C07D213/74:
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств -  патент 2509076 (10.03.2014)
антагонисты гистаминовых н3-рецепторов -  патент 2499795 (27.11.2013)
отверждаемая композиция, содержащая термолатентное основание -  патент 2487867 (20.07.2013)
новые лиганды ванилоидных рецепторов и их применение для изготовления лекарственных средств -  патент 2487120 (10.07.2013)
производные азабифениламинобензойной кислоты в качестве ингибиторов dhodh -  патент 2481334 (10.05.2013)
производные 4-диметиламиномасляной кислоты -  патент 2474573 (10.02.2013)
композиции, полезные в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов -  патент 2470012 (20.12.2012)

Класс C07D213/75 амино- или иминогруппы, ацилированные карбоновой или угольной кислотами или их серо- или азотсодержащими аналогами, например карбаматы

Патенты РФ в классе C07D213/75:
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
производные пиридина в качестве ингибиторов рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 2 подтипа (vegfr-2) и протеинтирозинкиназы -  патент 2522444 (10.07.2014)
соединение, содержащие кольцо пиридина, и способ получения галогенированного производного пиколина и производного тетразолилоксима -  патент 2512344 (10.04.2014)
ингибиторы для передачи сигнала брассиностероидов -  патент 2489424 (10.08.2013)
соединения и способы модулирования киназ и показания к применению указанных соединений и способов -  патент 2487121 (10.07.2013)
химические соединения -  патент 2469034 (10.12.2012)
гетероциклические модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2463303 (10.10.2012)
новые соединения -  патент 2456273 (20.07.2012)
бифенильные производные и их применение при лечении гепатита с -  патент 2452729 (10.06.2012)
производные пиридина для лечения метаболических нарушений, связанных с устойчивостью к действию инсулина или гипергликемией -  патент 2448093 (20.04.2012)

Класс C07D239/42 один атом азота

Патенты РФ в классе C07D239/42:
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
соединения фениламинопиримидина и их применения -  патент 2498983 (20.11.2013)
способ получения замещенных пиримидин-5-илкарбоновых кислот -  патент 2485083 (20.06.2013)
производные азабифениламинобензойной кислоты в качестве ингибиторов dhodh -  патент 2481334 (10.05.2013)
производные с азотсодержащим шестичленным ароматическим кольцом и содержащие их фармацевтические продукты -  патент 2470927 (27.12.2012)
сокристаллы -  патент 2470922 (27.12.2012)
химические соединения -  патент 2469034 (10.12.2012)
способ получения гранулированного водорастворимого гербицидного препарата на основе диэтилэтаноламинных и щелочных солей арилсульфонилмочевин -  патент 2466128 (10.11.2012)
новые соединения -  патент 2456273 (20.07.2012)
соединения и композиции 5-(4-(галогеналкокси)фенил)пиримидин-2-амина в качестве ингибиторов киназ -  патент 2455288 (10.07.2012)

Класс C07D241/20 атомы азота

Патенты РФ в классе C07D241/20:
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
новые соединения, применение и получение их -  патент 2493152 (20.09.2013)
производные пиразинона и их применение для лечения легочных заболеваний -  патент 2479580 (20.04.2013)
производные с азотсодержащим шестичленным ароматическим кольцом и содержащие их фармацевтические продукты -  патент 2470927 (27.12.2012)
производные 3-циклил-2-(4-сульфамоилфенил)-n-циклилпропионамида, применимые для лечения нарушенной переносимости глюкозы и диабета -  патент 2435757 (10.12.2011)
производные оксимов и их получение -  патент 2420525 (10.06.2011)
сульфонамидные производные как активаторы гликокиназы, применимые для лечения диабета типа 2 -  патент 2419624 (27.05.2011)
некоторые замещенные амиды, способ их получения и способ их применения -  патент 2418788 (20.05.2011)
ароматическое соединение -  патент 2416608 (20.04.2011)
гетероароматические производные мочевины и их применение в качестве активаторов глюкокиназы -  патент 2386622 (20.04.2010)

Класс C07C311/29 с атомом серы по меньшей мере одной из сульфамидных групп, связанным с атомом углерода шестичленного ароматического кольца

Патенты РФ в классе C07C311/29:
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
(2r)-2-[(4-сульфонил)аминофенил]пропанамиды и содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2457201 (27.07.2012)
соединение сульфонамида или его соль -  патент 2425029 (27.07.2011)
замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью в отношении рецепторов crth2 -  патент 2372330 (10.11.2009)
производные феноксиуксусной кислоты -  патент 2360901 (10.07.2009)
производные карбоновых кислот и фармацевтическое средство, содержащее их в качестве активного ингредиента -  патент 2315746 (27.01.2008)
арилсульфонилмочевины, способ их получения и их применение в качестве гербицидов -  патент 2314291 (10.01.2008)
производное альфа-аминогидроксамовой кислоты, способ его получения и фармацевтическая композиция -  патент 2265592 (10.12.2005)

Класс A61K31/33  гетероциклические соединения

Патенты РФ в классе A61K31/33:
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
соединения азаазулена -  патент 2524202 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения -  патент 2505286 (27.01.2014)
агенты, связывающиеся с psma, и их применение -  патент 2494096 (27.09.2013)
замещенные никотинамидные соединения и их применение в лекарственных средствах -  патент 2489425 (10.08.2013)
замещенные бензоиламиноиндан-2-карбоновые кислоты и родственные соединения -  патент 2477279 (10.03.2013)
соединения для лечения пролиферативных расстройств -  патент 2475478 (20.02.2013)
соединения имидазо[1,2-a]пиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ -  патент 2467008 (20.11.2012)
2,6-дифенил-4-(п-метоксифенил)-4h-селенопиран - средство для лечения и профилактики отравлений соединениями ртути -  патент 2455987 (20.07.2012)
ингибиторы сфингозинкиназы -  патент 2447060 (10.04.2012)

Класс A61K31/18  сульфонамиды

Патенты РФ в классе A61K31/18:
способ лечения хронического генерализованного гингивита -  патент 2527339 (27.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
препарат для профилактики и лечения желудочно-кишечных болезней новорожденных телят, протекающих с признаками диареи -  патент 2516969 (20.05.2014)
способ дифференциальной диагностики генеза гиперактивности мочевого пузыря у мужчин -  патент 2508908 (10.03.2014)
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
ингибиторы карбоангидразы iх -  патент 2498798 (20.11.2013)
способ лечения язвы роговицы -  патент 2494735 (10.10.2013)
способ выбора препарата для лечения гиперактивности мочевого пузыря у мужчин -  патент 2493776 (27.09.2013)
соединения, имеющие арилсульфонамидную структуру, применимые в качестве ингибиторов металлопротеаз -  патент 2488580 (27.07.2013)

Класс A61K31/195  имеющие аминогруппу

Класс A61K31/44  не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их

Патенты РФ в классе A61K31/44:
глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в -  патент 2528912 (20.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
системное лечение кровососущих паразитов и паразитов-консументов крови посредством перорального введения антипаразитного средства -  патент 2526169 (20.08.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
офтальмологическое фармацевтические композиции для неоангиогенных патологий глаза -  патент 2519739 (20.06.2014)
средство наружной терапии для больных атопическим дерматитом -  патент 2517520 (27.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств -  патент 2509076 (10.03.2014)
конъюгаты гидрокодона с бензойной кислотой, производными бензойной кислоты и гетероарилкарбоновой кислотой, пролекарства, способы их получения и их применение -  патент 2505541 (27.01.2014)

Класс A61K31/505  пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм

Патенты РФ в классе A61K31/505:
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с сочетанной ибс -  патент 2525157 (10.08.2014)
ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы -  патент 2523448 (20.07.2014)
производные фенилпиримидона, фармацевтические композиции, способы их получения и применения -  патент 2522578 (20.07.2014)
производное 5-оксипиримидина, обладающее противоопухолевой активностью -  патент 2518889 (10.06.2014)
способ лечения больных с местно-распространенными формами рака матки -  патент 2514342 (27.04.2014)
фармацевтическая композиция для лечения нарушений липидного обмена -  патент 2508109 (27.02.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508106 (27.02.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508096 (27.02.2014)

Класс A61K31/4965  не конденсированные пиразины



Наверх