способ получения композита блок-сополимер-лекарство

Формула изобретения

1. Способ получения композита блок-сополимер-лекарство, включающий стадии растворения лекарства и блок-сополимера типа АВ, состоящего из структурного фрагмента гидрофильного полимера, представляющего собой производное полиэтиленоксида, и структурного фрагмента гидрофобной полиаминокислоты, представляющей собой полиаспарагиновую кислоту, где боковая цепь аспарагиновой кислоты имеет карбоксильную группу, связанную с лекарством, представляющим собой противораковый агент доксорубицин или его соль, в смешанном растворителе из воды и смешивающегося с водой низкокипящего органического растворителя, и концентрирования при пониженном давлении полученного раствора.

2. Способ по п.1, где низкокипящий органический растворитель представляет собой метанол, этанол, изопропанол или ацетон.

3. Способ получения лиофилизированного препарата, содержащего композит блок-сополимер-лекарство, включающий стадии растворения лекарства и блок-сополимера типа АВ, состоящего из структурного фрагмента гидрофильного полимера, представляющего собой производное полиэтиленоксида, и структурного фрагмента гидрофобной полиаминокислоты, представляющей собой полиаспарагиновую кислоту, где боковая цепь аспарагиновой кислоты имеет карбоксильную группу, связанную с лекарством, представляющим собой противораковый агент доксорубицин или его соль, в смешанном растворителе из воды и смешивающегося с водой низкокипящего органического растворителя, концентрирования при пониженном давлении полученного раствора, и последующей его лиофилизации.

4. Способ по п.1, где низкокипящий органический растворитель представляет собой метанол, этанол, изопропанол или ацетон.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Настоящее изобретение относится к способу получения композита блок-сополимер-лекарство, не включающему ни процесс диализа, ни процесс ультрафильтрации при получении композита блок-сополимер-лекарство, который содержит лекарство в полимерной мицелле, образованной из блок-сополимера, состоящего из структурного фрагмента гидрофильного полимера и структурного фрагмента гидрофобной полиаминокислоты.

Уровень техники

Композит макромолекулярный блок-сополимер-лекарство, полученный за счет того, что доксорубицину дают возможность находиться в полимерной мицелле, образованной из блок-сополимера, состоящего из структурного фрагмента полиэтиленгликоля и фрагмента производного полиаспарагиновой кислоты, описан в публикации JP-A № 7-69900 и др., и показано, что такой композит проявляет более высокий противоопухолевый эффект в пределах низкой токсичности по сравнению со свободным доксорубицином. Такой композит блок-сополимер-лекарство получают путем растворения блок-сополимера и лекарства в смешанном растворителе из воды и диметилформамида (ДМФА: температура кипения 153°С (101,3 кПа)) и с последующей заменой органического растворителя диметилформамида водой с помощью операции диализа, также очищая смесь с помощью операций диализа и ультрафильтрации. Однако когда проводят операции диализа и ультрафильтрации, часть содержащегося лекарства (например, доксорубицина) также удаляется (Drug Delivery System, 16, № 5, 401-408 (2001); следовательно, лекарство используется неэффективно, и содержание лекарства в блок-сополимере не может быть увеличено, более того, это содержание непрерывно меняется и поэтому трудно достичь постоянного содержания лекарства. Кроме того, операции диализа и ультрафильтрации являются как простым, так и удобным способом для осуществления в лаборатории, но для промышленного производства необходимо специальное оборудование, и эти процессы требуют длительного периода времени для фактического производства, и они не являются практичными способами производства в широком промышленном масштабе.

Публикация JP-А № 2001-226294 описывает способ производства композита макромолекулярный блок-сополимер-лекарство, включающий стадии эмульгирования хлороформенного раствора блок-сополимера и плохо растворимого в воде лекарства путем механического перемешивания, ультразвуком и т.д. и удаления хлороформа за счет упаривания, однако использование хлороформа и подобных растворителей в промышленности ограничено, то есть промышленный способ отсутствует по причинам, которые также включают использование галогенированных углеводородов, несмешивающихся с водой.

Сущность изобретения

Не известен допускающий промышленную реализацию способ получения композита блок-сополимер-лекарство, в котором не используются ни операция диализа, ни операция ультрафильтрации и не используется галогенированный углеводород, не найден практичный способ повышения содержания лекарства в блок-сополимере, и, следовательно, есть необходимость в практичном и новом способе производства композита блок-сополимер-лекарство.

Заявители настоящего изобретения провели интенсивное исследование для решения названной выше проблемы и в результате представили настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к:

(1) способу получения композита блок-сополимер-лекарство, включающему стадии растворения блок-сополимера АВ типа, состоящего из структурного фрагмента гидрофильного полимера и структурного фрагмента гидрофобной полиаминокислоты, вместе с лекарством в воде или в смешанном растворителе из воды и низкокипящего органического растворителя, смешивающегося с водой, и концентрирования полученного раствора;

(2) способу получения композита блок-сополимер-лекарство в соответствии с пунктом (1), где ни процесс диализа, ни процесс ультрафильтрации не включены в процесс производства;

(3) способу получения композита блок-сополимер-лекарство в соответствии с пунктами (1) или (2), где структурный фрагмент гидрофильного полимера в блок-сополимере АВ типа представляет собой производное полиэтиленоксида, а структурный фрагмент полиаминокислоты в блок-сополимере АВ типа представляет собой полиаспарагиновую кислоту, содержащую аспарагиновую кислоту, имеющую в боковой цепи карбоксильную группу, связанную противораковым агентом на основе антрациклина;

(4) способу получения композита блок-сополимер-лекарство в соответствии с пунктами (1) или (2), где структурный фрагмент гидрофильного полимера в блок-сополимере АВ типа представляет собой производное полиэтиленоксида, а структурный фрагмент гидрофобной полиаминокислоты в блок-сополимере АВ типа представляет собой полиглутаминовую кислоту, содержащую глутаминовую кислоту, имеющую в боковой цепи карбоксильную группу, связанную противораковым агентом на основе антрациклина;

(5) способу получения композита блок-сополимер-лекарство в соответствии с пунктами (3) или (4), где противораковый агент на основе антрациклина, связанный с гидроксильной группой боковой цепи на структурном фрагменте гидрофобной аминокислоты, представляет собой доксорубицин;

(6) способу получения композита блок-сополимер-лекарство в соответствии с любым из пунктов (1)-(5), где лекарство представляет собой противораковый агент на основе антрациклина;

(7) способу получения композита блок-сополимер-лекарство в соответствии с пунктом (6), где противораковый агент на основе антрациклина представляет собой доксорубицин или его соль;

(8) способу получения лиофилизированного препарата, содержащего композит блок-сополимер-лекарство, включающему стадии растворения блок-сополимера АВ типа, состоящего из структурного фрагмента гидрофильного полимера и структурного фрагмента гидрофобной полиаминокислоты, вместе с лекарством в воде или в смешанном растворителе из воды и низкокипящего органического растворителя, смешивающегося с водой, концентрирования полученного раствора и далее его лиофилизации.

Наилучший способ осуществления изобретения

Способ получения композита блок-сополимер-лекарство настоящего изобретения представляет собой способ, включающий стадии растворения блок-сополимера АВ типа, состоящего из структурного фрагмента гидрофильного полимера и структурного фрагмента гидрофобной полиаминокислоты, вместе с лекарством в воде или в смешанном растворителе из воды и низкокипящего органического растворителя, смешивающегося с водой, и концентрирования полученного раствора, и особенно не сопровождающегося ни операцией диализа, ни операцией ультрафильтрации.

В настоящем изобретении диализ представляет собой операцию, в которой используется полупроницаемая мембрана для удаления низкомолекулярных компонентов (включая органический растворитель и соль) за счет диффузии, основанной на разнице в концентрации. Ультрафильтрация представляет собой операцию, в которой используется мембрана ультрафильтрации (фракция молекулярной массы: от 5000 до 50000) для удаления низкомолекулярных компонентов в композите блок-сополимер-лекарство при конденсировании раствора.

Лекарство, используемое в настоящем изобретении, практически не имеет ограничений, а противораковые агенты предпочтительны, так как композит настоящего изобретения является прекрасным с точки зрения свойства накопления в опухоли, основанном на проницаемости кровеносных сосудов, и упомянуты различные противоопухолевые агенты, находящие клиническое применение, но особенно предпочтительными являются противораковые агенты на основе антрациклина. Примерами противоопухолевого агента на основе антрациклина являются даунорубицин, доксорубицин, пирарубицин, акрарубицин, эпирубицин, идарубицин и т.д., и особенно предпочтительным является доксорубицин.

Структурный фрагмент гидрофильного полимера в блок-сополимере, состоящем из структурного фрагмента гидрофильного полимера и структурного фрагмента гидрофобной полиаминокислоты, включает все из обычно известных полимерных соединений, проявляющих гидрофильность, и его конкретными примерами являются полиэтиленоксид, полисахарид, полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и др. и их производные, и особенно предпочтительны производные полиэтиленоксида. В качестве полиэтиленоксидного производного, например, специально приводится структурный фрагмент гидрофильного полимера в общей формуле (I), описанной ниже.

Гидрофобный структурный фрагмент полиаминокислоты в настоящем изобретении не имеет особенных ограничений при условии, что его выбирают из -аминокислот, -аминокислот и т.д. или их производных и т.д., и предпочтительными являются полиаминокислоты, содержащие аминокислоту, имеющую в боковой цепи карбоксильную группу, связанную с противораковым агентом на основе антрациклина. Конкретными примерами полиаминокислоты являются полиаспарагиновая кислота, полиглутаминовая кислота и др. В качестве остатка противоракового агента на основе антрациклина, связанного с карбоксильной группой боковой цепи, указаны остатки противораковых агентов на основе антрациклина, упомянутых как лекарство, используемое в настоящем изобретении, описанное выше, и особенно предпочтительной в качестве гидрофобной аминокислоты является полиаспарагиновая кислота, содержащая аспарагиновую кислоту, связанную с доксорубицином. Массовое отношение противоракового агента на основе антрациклина в структурном фрагменте полиаминокислоты в одной молекуле блок-сополимера предпочтительно составляет от 20 до 70%, более предпочтительно от 25 до 60%.

Блок-сополимер АВ типа, состоящий из структурного фрагмента гидрофильного полимера и структурного фрагмента гидрофобной полиаминокислоты, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой блок-сополимер, полученный на основе способов, описанных в публикациях JP-А №№ 7-69900, 5-955 и др. То есть полиэтиленгликоль с одной концевой метоксигруппой, одной концевой аминопропильной группой и ангидрид -бензил-L-аспартат-N-карбоновой кислоты или ангидрид -бензил-L-глутамат-N-карбоновой кислоты вступают в реакцию, концевая аминогруппа полученного блок-сополимера ацилируется и бензиловый эфир боковой цепи подвергается гидролизу с помощью щелочи, полученная свободная карбоновая кислота в боковой цепи и противораковый агент на основе антрациклина конденсируют с использованием конденсирующего агента и вспомогательного вещества для реакции. Блок-сополимер, полученный с помощью этих описанных в публикациях методов, оценивают как имеющий, например, структуру следующей общей формулы (I):

Порядок связывания составных частей в структурных фрагментах полиаминокислоты общей формулы (I) не имеет особых ограничений и может быть случайным или упорядоченным. В формуле заместитель R предпочтительно представляет собой гидроксильную группу или остаток противоракового агента на основе антрациклина, заместитель R¹ предпочтительно представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, более предпочтительно низшую алкильную группу, заместитель R² предпочтительно представляет собой низшую алкиленовую группу, заместитель R³ предпочтительно представляет собой метиленовую группу или этиленовую группу и заместитель R⁴ предпочтительно представляет собой атом водорода или низшую ацильную группу, более предпочтительно низшую ацильную группу. Предпочтительно n представляет собой целое число от 5 до 1000, m предпочтительно представляет собой целое число от 2 до 300, х+y предпочтительно представляет собой целое число от 0 до 300, более предпочтительно n составляет от 80 до 300, m составляет от 20 до 50, x+y составляет от 0 до 50, однако x+y имеет значения не больше m. Значения х и y могут быть любыми значениями, включая 0, при условии, что удовлетворяется упомянутое выше условие.

Противораковый агент на основе антрациклина в остатке противоракового агента на основе антрациклина, представленном с помощью заместителя R, является тем же самым, что и противораковый агент на основе антрациклина, упомянутый как лекарство, используемое в настоящем изобретении, описанное выше, и предпочтительным противораковым агентом на основе антрациклина также является доксорубицин, как описано выше.

Низшая алкильная группа, представленная с помощью заместителя R¹, включает предпочтительно линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, причем их конкретными примерами являются метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, трет.-бутильная группа и т.д., и более предпочтительной является метильная группа.

Низшая алкиленовая группа, представленная заместителем R ², предпочтительно включает линейные или разветвленные алкиленовые группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, и их конкретными примерами являются метиленовая группа, этиленовая группа, триметиленовая группа, 2-метилтриметиленовая группа, тетраметиленовая группа и т.д., и более предпочтительной является триметиленовая группа.

Заместитель R³ предпочтительно представляет собой метиленовую группу или этиленовую группу, и более предпочтительно метиленовую группу.

Низшая ацильная группа, представленная заместителем R ⁴, предпочтительно представляет собой ацильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, и их конкретными примерами являются формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа и т.д., и более предпочтительной является ацетильная группа.

Модель связывания остатка противоракового агента на основе антрациклина с боковой цепочкой полиаминокислоты в общей формуле (I) не имеет особенных ограничений, и предпочтительными являются амидные связи или сложноэфирные связи аминогруппы или гидроксильной группы противоракового агента на основе антрациклина с карбоновой кислотой боковой цепи полиаминокислоты, особенно предпочтительными являются амидные связи первичной аминогруппы фрагмента аминосахара противоракового агента на основе антрациклина с карбоновой кислотой боковой цепи полиаминокислоты.

Из блок-сополимеров, состоящих из структурного фрагмента гидрофильного полимера и структурного фрагмента гидрофобной полиаминокислоты, общей формулы (I) особенно предпочтительными являются блок-сополимеры, в которых заместитель R¹ представляет собой метильную группу, заместитель R² представляет собой триметиленовую группу, заместитель R³ представляет собой метиленовую группу, заместитель R ⁴ представляет собой ацетильную группу, n составляет от 80 до 300, m составляет от 20 до 50 и х+y составляет от 0 до 50, но не более, чем m.

Далее описан способ получения настоящего изобретения. Блок-сополимер АВ типа, состоящий из структурного фрагмента гидрофильного полимера и структурного фрагмента гидрофобной полиаминокислоты, растворяют в воде или в смешанном растворителе из воды и низкокипящего органического растворителя, смешивающегося с водой. В качестве низкокипящего органического растворителя в настоящем изобретении упоминаются органические растворители, имеющие температуру кипения 100°С (101,3 кПа) или менее, предпочтительно органические растворители, имеющие температуру кипения от 50 до 100°С (101,3 кПа), при этом конкретными примерами низкокипящего органического растворителя, смешивающегося с водой, являются метанол, этанол, изопропанол, ацетон и т.д., и этанол, который может растворять блок-сополимер в высокой концентрации, является особенно предпочтительным. Отношение органического растворителя к воде в смешанном растворителе не имеет особого ограничения, обеспечивая растворение блок-сополимера, и предпочтительно составляет от 1:9 до 9:1, более предпочтительно от 1:3 до 3:1. Растворитель может быть предварительно нагрет для облегчения растворения. Температура при нагревании может находиться в интервале, в котором блок-сополимер не разлагается и сохраняет стабильность, и предпочтительно находится в интервале от 30 до 100°С, более предпочтительно от 30 до 60°С.

В способе производства настоящего изобретения концентрация блок-сополимера в воде или смешанном растворителе из воды и низкокипящего органического растворителя, смешивающегося с водой, не имеет особых ограничений, обеспечивая растворение сополимера, и обычно составляет предпочтительно от 2 до 10%.

Затем, когда лекарство, например гидрохлорид доксорубицина, добавляют к раствору полученного блок-сополимера, оно растворяется с получением однородного раствора. Кроме того, значение рН этого раствора можно регулировать в зависимости от стабильности и других требований. В этом случае интервал значений рН не имеет особенных ограничений, обеспечивая отсутствие разложения лекарства, и в случае гидрохлорида доксорубицина рН предпочтительно составляет от 4 до 7.

Если органический растворитель содержится в растворе, то, когда полученный раствор композита концентрируют, этот органический растворитель, например этанол, отгоняется с получением композита блок-сополимер-лекарство, в котором лекарство содержится во внутреннем ядре полимерной мицеллы, образованной блок-сополимером. Следовательно, нет необходимости выполнять операции, проводимые обычными методами, такие как диализ и ультрафильтрация. В полученном таким образом композите блок-сополимер-лекарство с помощью лазерного рассеивания света установлен размер частиц в несколько десятки нм и однозначно показано образование полимерных мицелл, а из количественного определения капсулированного лекарства с использованием гель-фильтрующей колонки подтверждено, что 80% или более лекарства, использованного при капсулировании, находится в капсулированном состоянии.

Кроме того, в настоящем изобретении полученный композит блок-сополимер-лекарство может быть дополнительно лиофилизирован с получением лиофилизированного препарата. При лиофилизации могут быть добавлены соли, имеющие буферную способность, например фосфат натрия, ацетат натрия и т.д., чтобы сделать значение рН постоянным.

Если такой лиофилизированный препарат, например, повторно растворяют в растворителе для инъекций, физиологическом растворе, физиологическом растворе, наделенном буферной способностью, и т.д., получают раствор композита блок-сополимер-лекарство.

В рассматриваемом способе производства добавленное лекарство не теряется в ходе операции производства, как в случае обычных способов производства, следовательно, лекарство не тратится напрасно, и, кроме того, показатель капсулирования лекарства в блок-сополимере может быть увеличен. Например, в соответствии со способом производства, показанном в примерах публикации JP-A № 7-69900, коэффициент использования доксорубицина, использованного при производстве, и показатель содержания лекарства представлены в таблице 1, тогда как в примерах в соответствии со способом настоящего изобретения, описанном позднее, коэффициент использования лекарства и показатель содержания лекарства оба являются значительно улучшенными, как показано в таблице 1.

Таблица 1
	JP-A № 7-69900				Настоящее изобретение
	Пример 1	Пример 2	Пример 3	Пример 4
Коэффициент использования доксорубицина	87%	85%	72%	60%	95,70%
Показатель содержания лекарства в композите	3,91%	9,04%	2,83%	7,56%	16,31%

Особенность композита блок-сополимер-лекарство состоит в том, что лекарство содержится в мицелле, образованной блок-сополимером, и проявляет высокое противоопухолевое действие в пределах низкой токсичности по сравнению со свободным лекарством, а повышение коэффициента капсулирования лекарства обеспечивает относительное понижение в необходимом количестве блок-сополимера, следовательно, композит на практике является превосходным также с точки зрения экономики.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивают его объем.

Пример 1

К 20,00 г блок-сополимера описанной выше формулы (I), где R¹ = метильная группа, R ² = триметиленовая группа, R³ = метиленовая группа, R⁴ = ацетильная группа, R = гидроксильная группа или остаток доксорубицина (средний показатель связывания доксорубицина: 45%), средняя молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет 5287 и среднее число звеньев аспарагиновой кислоты составляет 28,1, добавляют 100 мл растворителя для инъекций (вода для инъекций), смесь нагревают при 35°С с получением суспензии. К полученной суспензии добавляют 6,0 мл 0,5 н. раствора гидроксида натрия и перемешивают, затем добавляют 100 мл безводного этанола. После подтверждения растворения блок-сополимера добавляют 3,906 г гидрохлорида доксорубицина и растворяют. Добавляют 5,9 мл 0,5 н. раствора гидроксида натрия до рН 6 и добавляют 188 мл растворителя для инъекций. Через 1 час раствор фильтруют через мембранный фильтр (Millipore; тип GV 0,22 мкм), затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, получают раствор композита блок-сополимер-лекарство, и полученный продукт дополнительно лиофилизируют с получением 22,96 г. Лиофилизированное вещество, полученное в примере 1, растворяют в физиологическом растворе с фосфатным буфером (рН 7,4), получают раствор с концентрацией 1 мг/мл. Этому образцу раствора дают выстояться в течение ночи при 5°С, затем используют для анализа. Приблизительно 2 мл Sephadex G-25 (произведенного Farmacia: сорт, высокое качество), набухший с водой, фильтруют через стеклянную колонку. На эту колонку наносят 200 мкл образца раствора. Путем проявления с помощью воды часть, включающая мицеллы, в которых капсулировано лекарство, удаляют, затем разбавляют диметилформамидом (ДМФА) в таком же количестве, и далее доводят до 5 мл с использованием раствора вода-ДМФА (1:1) (это представляет собой раствор 1). Отдельно, 200 мкл образца раствора помещают в 5-мл мерную колбу и доводят до 5 мл с использованием раствора вода-ДМФА (1:1) (это представляет собой раствор 2). Растворы 1 и 2 анализируют с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой, разрушающей мицеллярную структуру, рассчитывают отношение площади пика доксорубицина в полученной диаграмме (количество свободного доксорубицина в растворе 1/количество доксорубицина в растворе 2). Композит блок-сополимер-лекарство, полученный в примере 1, имеет показатель содержания лекарства 94,9%. Полученный результат показывает, что лекарство в композите блок-сополимер-лекарство содержится во внутреннем ядре мицеллы, образованной из блок-сополимера.

Аналитические условия ВЭЖХ с обращенной фазой

Колонка: Waters Symmetry C8 4,6 × 250 мм;

Температура колонки: 40°С;

Элюент:

(А) 0,05% MS-3 + 0,01 ТФУК (MS-3 представляет собой ион-парный реагент, производимый GL Science, ТФУК - трифторуксусная кислота);

(В) CH₃CN

Градиент:

Время (мин)	0	20	25	35	50	51	60
В (%)	20	40	40	90	90	20	20

Детектор: УФ (485 нм)

Скорость потока: 0,8 мл/мин

Вводимое количество: 20 мкл.

Пример применения 1

Клетки аденокарциномы Colon 26 трансплантируют подкожно в подмышечную область каждой самки мышей CDF1. Когда объем опухоли достигает приблизительно 100 мм³, композит блок-сополимер-лекарство, полученный в примере 1, или гидрохлорид доксорубицина вводят внутривенно. Композит блок-сополимер-лекарство, который был лиофилизирован и хранился на холоде и в темном месте, растворяют в физиологическом растворе (рН 7,4), которому придана буферирующая способность с помощью фосфорной кислоты, и дозу в этом случае определяют на основе количества лекарства в композите. Противоопухолевый эффект лекарства оценивают из количества мышей, показывающих исчезновение опухоли (излечение) через 60 дней после трансплантации, и коэффициента ингибирования пролиферации опухоли через 14 дней после введения. Полученные результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2 Влияние на рак толстой кишки мышей Colon 26
Лекарство	Доза (мг/кг)	О/К (%) а)	Излечение/n b)	Токсичность/n c)
Контрольная группа	0,0	100	0/10	0/10
Композиция полимер-лекарство примера 1	30,0	0,3	9/10	0/10
	24,0	0,8	9/10	0/10
	19,2	1,4	8/10	0/10
Гидрохлорид доксорубицина	30,0	9,9	3/10	1/10
	24,0	6,4	4/10	0/10
	19,2	13,5	2/10	0/10
а) объемное отношение опухоли относительно контрольных групп через 14 дней после введения (О/К); b) количество мышей, показывающих излечение через 60 дней периода наблюдения/количество в одной группе; c) количество мышей, умерших из-за токсичности/количество в одной группе.

В сравнении со случаем введения самого гидрохлорида доксорубицина, когда вводят композит блок-сополимер-лекарство настоящего изобретения, более сильный эффект уменьшения опухоли наблюдается во всех группах с введением лекарства. Количество выздоровевших мышей по окончании периода наблюдения (60 дней) больше, чем в случае введения самого гидрохлорида доксорубицина, и это показывает, что композит блок-сополимер-лекарство проявляет более высокий противоопухолевый эффект при более низком интервале токсичности по сравнению со свободным лекарством.

Технический результат изобретения

В соответствии со способом получения композита блок-сополимер-лекарство мицеллярного типа настоящего изобретения технологические характеристики значительно улучшаются, так как не проводится ни процесс диализа, ни процесс ультрафильтрации, а коэффициент использования лекарства является превосходным, содержание лекарства может быть повышено и воспроизведено успешно, а также композит может быть получен за более короткий период времени по сравнению с обычными способами производства. Так как специальное оборудование не требуется и нет потребности в использовании большого количества воды, этот процесс производства может быть легко осуществлен и может быть успешно реализован в промышленности. В соответствии с настоящим изобретением композит блок-сополимер-лекарство, проявляющий более высокий противоопухолевый эффект при более низком интервале токсичности, может быть получен экономично и просто.