способ очистки 2-ацил-производных индандиона-1,3

Формула изобретения

Способ очистки 2-ацил-производных индандиона-1,3 путем осаждения их солей с последующим разложением их сильной кислотой, отличающийся тем, что осаждение солей 2-ацил-производных индандиона-1,3 ведут солями меди (II) при молярном отношении соль меди: 2-ацил-производное индандиона-1,3, равном (1,1-1,9):1 и температуре 40-60°С в среде сольватирующего органического растворителя, а осадок медьсодержащей соли 2-ацил-производного индандиона-1,3 обрабатывают гидроксидом калия, затем серной кислотой, после чего экстрагируют хлороформом.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области получения и очистки антикоагулянтов крови непрямого действия - 2-ацил-производных индандиона-1,3 (известных под техническими названиями Этилфенацин, Хлорфацинон и др.), применяемых в практике медицинской дезинфекции для уничтожения мышевидных грызунов.

Известен способ очистки этилфенацина в процессе его получения взаимодействием реагентов 1-фенил-1-(этил)фенилацетона и алкоголята натрия при молярном соотношении 1:1,1-1,5:2,25-2,5 в среде ксилола при 130-135°С с одновременной отгонкой бинарных азеотропов образующихся спиртов с ксилолом [Патент Российской Федерации №2116291, 6 С07 49/665, 49/788, опубл. 27.07.98, Бюлл. №21]. Выход этилфенацина по этому способу составляет 53-57% от теоретического. Недостатком этого способа является низкая степень очистки (содержание этилфенацина в очищенном продукте 57-60%).

Известен способ очистки этилфенацина от органических примесей, который заключается в том, что к реакционной смеси в процессе синтеза этилфенацина добавляют метилат натрия, затем отделяют натриевую соль 1,1-(паразамещенного фенил)-фенилиндандиона-1,3, добавляют бензол, охлаждают смесь до 20-30°С, отделяют натриевую соль индандиона от органических примесей и бензола фильтрацией, затем сушат в вакууме, дополнительно растворяют в горячей воде и отделяют от осадка фталевой кислоты, затем подкисляют и отделяют продукт [Патент Российской Федерации №2224739, 7 С07С 49/67, 49/665, 45/67, опубл. 27.02.2004, Бюлл. №6, прототип]. Недостатками данного способа являются недостаточно высокая степень очистки (содержание основного вещества в очищенном продукте не превышает 95%), а также сложность процесса, что связано с применением металлического натрия, метанола и бензола.

Техническим результатом заявляемого способа является повышение степени очистки 2-ацил-производных индандиона-1,3 и упрощение процесса.

Данный технический результат достигается тем, что предложен способ очистки 2-ацил-производных индандиона-1,3 путем осаждения их солей с последующим разложением их сильной кислотой; для осаждения солей 2-ацил-производных индандиона-1,3 используют соли меди(II) в среде сольватирующего органического растворителя, такого как этанол, ацетон, диоксан, ацетонитрил и т.п. при молярном отношении очистки соль меди: 2-ацил-производное индандиона-1,3, равном (1,1-1,9):1, и температуре 40-60°С, а осадок медьсодержащего комплекса 2-ацил-производного индандиона-1,3 обрабатывают гидроксидом калия, затем серной кислотой, после чего экстрагируют хлороформом.

Предложенный способ дает возможность повысить степень очистки 2-ацил-производных индандиона-1,3, а также упростить процесс за счет исключения использования пожароопасных и токсичных реагентов (натрий, метанол, бензол), наносящих ущерб экологической обстановке. Содержание основного вещества в двукратно очищенном продукте достигает 99,4-99,7%, что позволяет использовать его в качестве аналитического стандарта при контроле качества продукции.

В качестве солей меди используются хлорид меди(II)CuCl ₂·4H₂O, нитрат меди(II) Cu(NO ₃)₂·3Н₂ О и другие соли меди, растворимые в органических растворителях, таких как этанол, ацетон, диоксан, ацетонитрил и другие с образованием сольватов. Выделяемые в процессе осаждения соли меди с 2-ацил-производными индандиона-1,3 отвечают стехиометрическому соотношению медь: 2-ацил-производное индандиона-1,3, равному 1:2. Выпадающие соли меди являются комплексными производными сложного строения, на устойчивость которых в существенной степени влияет наличие в реакционной смеси избыточного количества спиртосольватов меди. Максимальная устойчивость (вероятно, за счет хелат-эффекта), а также минимальная растворимость солей меди(II) с 2-ацил-производными индандиона-1,3 отвечает рекомендуемому в заявляемом способе интервалу изменения молярного соотношения реагентов (соль меди: 2-ацил-производное индандиона-1,3) составляет (1,1-1,9):1.

Введение избыточного по сравнению со стехиометрическим количества соли меди (от 60% до 140%) позволяет достичь максимального выхода нерастворимых солей меди с 2-ацил-производными индандиона-1,3 на стадии осаждения. Выход за указанные пределы молярного соотношения реагентов ухудшает показатели процесса: при молярном соотношении соль меди: 2-ацил-производное индандиона-1,3, меньшем, чем 1,1:1, осаждение соли меди с 2-ацил-производным индандиона-1,3 идет слишком медленно (время осаждения возрастает в 1,5 раза), а при молярном соотношении соль меди: 2-ацил-производное индандиона-1,3, большем, чем 1,9:1, происходит гелеобразование, что затрудняет отделение осадка от раствора. В конечном счете это ведет к снижению выхода продукта и уменьшению степени очистки.

Выбор температуры осаждения определяется специфическими свойствами каждого из выбранных сольватирующих растворителей (верхний предел температуры осаждения не менее чем на 10°С ниже температуры кипения растворителя).

Пример 1

10 г технического препарата Дифенацин, содержащего 67% (2-фенил-4-этилфенилацетил)индандиона-1,3, растворяют в 30 мл этанола, нагревают до 50-55°С и добавляют 4 г хлорида меди(II), растворенного в 30 мл этанола (молярное отношение соль меди: (2-фенил-4-этилфенилацетил)индандион-1,3 равно 1,1:1). Через три часа кристаллический продукт отделяют от маточного раствора на фильтре со стеклянной пористой перегородкой (пор 100). Оставшееся на фильтре вещество промывают 20 мл этанола, а затем растворяют в 20 мл хлороформа. К хлороформному раствору добавляют 40 мл 1М раствора гидроксида натрия и интенсивно перемешивают. Отделяют водный слой, подкисляют 10 мл 20%-ной серной кислоты и добавляют 20 мл хлороформа. Экстракцией отделяют органическую фазу, после упаривания которой получают кристаллический продукт, содержащий 96,2% основного вещества.

Продукт анализируют спектрофотометрически по интенсивности окраски с хлоридом железа(III).

Пример 2

10 г технического препарата Дифенацин, содержащего 67% (2-фенил-4-этилфенилацетил)индандиона-1,3, растворяют в 30 мл ацетона, нагревают до 40-45°С и добавляют 4 г хлорида меди(II), растворенного в 80 мл ацетона(молярное отношение соль меди: (2-фенил-4-этилфенилацетил)индандион-1,3 равно 1,1:1). Через три часа кристаллический продукт отделяют от маточного раствора на фильтре со стеклянной пористой перегородкой (пор 100). Оставшееся на фильтре вещество промывают 30 мл ацетона, а затем растворяют в 20 мл хлороформа. К хлороформному раствору добавляют 40 мл 1М раствора гидроксида натрия и интенсивно перемешивают. Отделяют водный слой, подкисляют 10 мл 20%-ной серной кислоты и добавляют 20 мл хлороформа. Экстракцией отделяют органическую фазу, после упаривания которой получают кристаллический продукт, содержащий 97,4% основного вещества.

Продукт анализируют спектрофотометрически по интенсивности окраски с хлоридом железа(III).

Пример 3

10 г технического препарата Хлорфацинон, содержащего 42% (2-фенил-4-хлорфенилацетил)индандиона-1,3, растворяют в 30 мл этанола, нагревают до 50-55°С и добавляют 4 г хлорида меди(II), растворенного в 30 мл этанола. Через три часа кристаллический продукт отделяют от маточного раствора на фильтре со стеклянной пористой перегородкой (пор 100). Оставшееся на фильтре вещество промывают 20 мл этанола, а затем растворяют в 20 мл хлороформа. К хлороформному раствору добавляют 40 мл 1М раствора гидроксида натрия и интенсивно перемешивают. Отделяют водный слой, подкисляют 10 мл 20%-ной серной кислоты и добавляют 20 мл хлороформа. Экстракцией отделяют органическую фазу, после упаривания которой получают кристаллический продукт, содержащий 95,6% основного вещества.

Продукт анализируют спектрофотометрически по интенсивности окраски с хлоридом железа(III)

Пример 4

10 г технического препарата Хлорфацинон, содержащего 42% (2-фенил-4-хлорфенилацетил)индандиона-1,3, растворяют в 30 мл ацетона, нагревают до 40-45°С и добавляют 4 г хлорида меди(II), растворенных в 80 мл ацетона. Через три часа кристаллический продукт отделяют от маточного раствора на фильтре со стеклянной пористой перегородкой (пор 100). Оставшееся на фильтре вещество промывают 30 мл ацетона, а затем растворяют в 20 мл хлороформа. К хлороформному раствору добавляют 40 мл 1 М раствора гидроксида натрия и интенсивно перемешивают. Отделяют водный слой, подкисляют 10 мл 20%-ной серной кислоты и добавляют 20 мл хлороформа. Экстракцией отделяют органическую фазу, после упаривания которой получают кристаллический продукт, содержащий 95,9% основного вещества.

Пример 5

Получение аналитических стандартов (2-фенил-4-этилфенилацетил)инданд иона-1,3. При двукратном осуществлении операций очистки (см. Пример 1) получен кристаллический продукт, содержащий 99,7% основного вещества.

Пример 6

Получение аналитических стандартов (2-фенил-4-хлорфенилацетил)индандиона-1,3

При двукратном осуществлении операций очистки (см. Пример 3) получен кристаллический продукт, содержащий 99,5% основного вещества.

Пример 7

10 г технического препарата Дифенацин, содержащего 67% (2-фенил-4-этилфенилацетил)индандиона-1,3, растворяют в 30 мл этанола, нагревают до 50-55°С и добавляют 4 г нитрата меди(II), растворенного в 30 мл этанола. Через три часа кристаллический продукт отделяют от маточного раствора на фильтре со стеклянной пористой перегородкой (пор 100). Оставшееся на фильтре вещество промывают 20 мл этанола, а затем растворяют в 20 мл хлороформа. К хлороформному раствору добавляют 40 мл 1 М раствора гидроксида натрия и интенсивно перемешивают. Отделяют водный слой, подкисляют 10 мл 20%-ной серной кислоты и добавляют 20 мл хлороформа. Экстракцией отделяют органическую фазу, после упаривания которой получают кристаллический продукт, содержащий 96,9% основного вещества.

Пример 8

10 г технического препарата Дифенацин, содержащего 67% (2-фенил-4-этилфенилацетил)индандиона-1,3, растворяют в 30 мл ацетона, нагревают до 40-45°С и добавляют 4 г нитрата меди(II), растворенного в 80 мл ацетона. Через три часа кристаллический продукт отделяют от маточного раствора на фильтре со стеклянной пористой перегородкой (пор 100). Оставшееся на фильтре вещество промывают 30 мл ацетона, а затем растворяют в 20 мл хлороформа. К хлороформному раствору добавляют 40 мл 1М раствора гидроксида натрия и интенсивно перемешивают. Отделяют водный слой, подкисляют 10 мл 20%-ной серной кислоты и добавляют 20 мл хлороформа. Экстракцией отделяют органическую фазу, после упаривания которой получают кристаллический продукт, содержащий 96,4% основного вещества.

Пример 9

10 г технического препарата Хлорфацинон, содержащего 42% (2-Фенил-4-хлорфенилацетил)индандиона-1,3, растворяют в 30 мл этанола, нагревают до 50-55°С и добавляют 4 г нитрата меди(II), растворенных в 30 мл этанола. Через три часа кристаллический продукт отделяют от маточного раствора на фильтре со стеклянной пористой перегородкой (пор 100). Оставшееся на фильтре вещество промывают 20 мл этанола, а затем растворяют в 20 мл хлороформа. К хлороформному раствору добавляют 40 мл 1 М раствора гидроксида натрия и интенсивно перемешивают. Отделяют водный слой, подкисляют 10 мл 20%-ной серной кислоты и добавляют 20 мл хлороформа. Экстракцией отделяют органическую фазу, после упаривания которой получают кристаллический продукт, содержащий 95,8% основного вещества.

Пример 10

10 г технического препарата Хлорфацинон, содержащего 42% (2-Фенил-4-хлорфенилацетил)индандиона-1,3, растворяют в 30 мл ацетона при 40-45°С и добавляют 4 г нитрата меди(II), растворенных в 80 мл ацетона. Через три часа кристаллический продукт отделяют от маточного раствора на фильтре со стеклянной пористой перегородкой (пор 100). Оставшееся на фильтре вещество промывают 30 мл ацетона, а затем растворяют в 20 мл хлороформа. К хлороформному раствору добавляют 40 мл 1М раствора гидроксида натрия и интенсивно перемешивают. Отделяют водный слой, подкисляют 10 мл 20%-ной серной кислоты и добавляют 20 мл хлороформа. Экстракцией отделяют органическую фазу, после упаривания которой получают кристаллический продукт, содержащий 96,4% основного вещества.

Продукт анализируют спектрофотометрически по интенсивности окраски с хлоридом железа(III)

Пример 11

10 г технического препарата Дифенацин, содержащего 67% (2-Фенил-4-этилфенилацетил)индандиона-1,3, растворяют в 60 мл 1,4-диоксана при 50-60°С и добавляют 4 г нитрата меди(II), растворенных в 80 мл 1,4-диоксана. Через три часа кристаллический продукт отделяют от маточного раствора на фильтре со стеклянной пористой перегородкой (пор 100). Оставшееся на фильтре вещество промывают 20 мл 1,4-диоксана, а затем растворяют в 20 мл хлороформа. К хлороформному раствору добавляют 40 мл 1М раствора гидроксида натрия и интенсивно перемешивают. Отделяют водный слой, подкисляют 10 мл 20%-ной серной кислоты и добавляют 20 мл хлороформа. Экстракцией отделяют органическую фазу, после упаривания которой получают кристаллический продукт, содержащий 97,0% основного вещества.

Продукт анализируют спектрофотометрически по интенсивности окраски с хлоридом железа(III)

Пример 12

10 г технического препарата Хлорфацинон, содержащего 42% (2-Фенил-4-хлорфенилацетил)индандиона-1,3, растворяют в 60 мл 1,4-диоксана при 50-60°С и добавляют 4 г нитрата меди(II), растворенных в 80 мл 1,4-диоксана. Через три часа кристаллический продукт отделяют от маточного раствора на фильтре со стеклянной пористой перегородкой (пор 100). Оставшееся на фильтре вещество промывают 30 мл 1,4-диоксана, а затем растворяют в 20 мл хлороформа. К хлороформному раствору добавляют 40 мл 1М раствора гидроксида натрия и интенсивно перемешивают. Отделяют водный слой, подкисляют 10 мл 20%-ной серной кислоты и добавляют 20 мл хлороформа. Экстракцией отделяют органическую фазу, после упаривания которой получают кристаллический продукт, содержащий 95,7% основного вещества.

Пример 13

10 г технического препарата Дифенацин, содержащего 67% (2-Фенил-4-этилфенилацетил)индандиона-1,3, растворяют в 40 мл ацетонитрила при 50-60°С и добавляют 4 г нитрата меди(II), растворенных в 60 мл ацетонитрила. Через три часа кристаллический продукт отделяют от маточного раствора на фильтре со стеклянной пористой перегородкой (пор 100). Оставшееся на фильтре вещество промывают 20 мл ацетонитрила, а затем растворяют в 20 мл хлороформа. К хлороформному раствору добавляют 40 мл 1М раствора гидроксида натрия и интенсивно перемешивают. Отделяют водный слой, подкисляют 10 мл 20%-ной серной кислоты и добавляют 20 мл хлороформа. Экстракцией отделяют органическую фазу, после упаривания которой получают кристаллический продукт, содержащий 95,1% основного вещества.

Пример 14

10 г технического препарата Хлорфацинон, содержащего 42% (2-Фенил-4-хлорфенилацетил)индандиона-1,3, растворяют в 40 мл ацетонитрила при 50-60°С и добавляют 4 г нитрата меди(II), растворенных в 80 мл ацетонитрила. Через три часа кристаллический продукт отделяют от маточного раствора на фильтре со стеклянной пористой перегородкой (пор 100). Оставшееся на фильтре вещество промывают 30 мл ацетонитрила, а затем растворяют в 20 мл хлороформа. К хлороформному раствору добавляют 40 мл 1М раствора гидроксида натрия и интенсивно перемешивают. Отделяют водный слой, подкисляют 10 мл 20%-ной серной кислоты и добавляют 20 мл хлороформа. Экстракцией отделяют органическую фазу, после упаривания которой получают кристаллический продукт, содержащий 96,0% основного вещества.

Пример 15

Получение аналитических стандартов (2-Фенил-4-этилфенилацетил)индандиона-1,3. При двукратном осуществлении операций очистки (см. Пример 8) получен кристаллический продукт, содержащий 99,7% основного вещества.

Пример 16

Получение аналитических стандартов (2-Фенил-4-хлорфенилацетил)индандиона-1,3. При двукратном осуществлении операций очистки (см. Пример 10) получен кристаллический продукт, содержащий 99,4% основного вещества.

Таблица
	Исходное сырье	Соль меди и растворитель	Т-ра, °С	Молярное отношение соль меди: производное индандиона-1,3	Очищенный продукт (содержание основного вещества, % масс.)
1.	дифенацин	Хлорид меди, этанол	50-55	1,1:1	96,2
2.	дифенацин	Хлорид меди, ацетон	40-45	1,1:1	97,4
3.	хлорфацинон	Хлорид меди, этанол	50-55	1,75:1	95,6
4.	хлорфацинон	Хлорид меди, ацетон	40-45	1,75:1	95,9
5.	дифенацин	Хлорид меди, этанол	50-55	1,1:1 двукратн.	99,7
6.	хлорфацинон	Хлорид меди, этанол	50-55	1,75:1 двукратн	99,5
7.	дифенацин	Нитрат меди, этанол	50-55	1,2:1	96,9
8.	хлорфацинон	Нитрат меди, ацетон	40-45	1,2:1	96,4
9.	хлорфацинон	Нитрат меди, этанол	50-55	1,9:1	95,8
10.	хлорфацинон	Нитрат меди, ацетон	40-45	1,9:1	96,4
11.	дифенацин	Нитрат меди, диоксан	50-60	1,2:1	97,0
12.	хлорфацинон	Нитрат меди, диоксан	50-60	1,9:1	95,7
13.	дифенацин	Нитрат меди, ацетонитрил	50-60	1,2:1	95,1
14.	хлорфацинон	Нитрат меди, ацетонитрил	50-60	1,9:1	96,0
15.	дифенацин	Нитрат меди, ацетон	40-45	1,2:1 двукратн.	99,7
16.	хлорфацинон	Нитрат меди, ацетон	40-45	1,9:1 двукратн.	99,4

Таким образом, предложенный способ дает возможность повысить степень очистки 2-ацил-производных индандиона-1,3, а также упростить процесс за счет исключения использования пожароопасных и токсичных реагентов (натрий, метанол, бензол), наносящих ущерб экологической обстановке. Содержание основного вещества в двукратно очищенном продукте достигает 99,4-99,7%, что позволяет использовать его в качестве аналитического стандарта при контроле качества продукции.