Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов

Классы МПК:C07C43/225 содержащими галоген
C07C51/36 гидрогенизацией углерод-углеродных ненасыщенных связей
C07C51/367 введением функциональных групп, содержащих только кислород с простой связью
C07C59/64 содержащие шестичленные ароматические кольца
C07C67/03 реакцией эфирной группы с оксигруппой
C07C69/736  оксигруппа сложного эфира, этерифицированная оксисоединением, содержащим оксигруппу, связанную с атомом углерода шестичленного ароматического кольца
C07C69/738 эфиры кетокарбоновых кислот
C07C303/26 эфиров сульфокислот
C07C303/28 реакциями оксисоединений с сульфокислотами или их производными
C07C309/65 насыщенного углеродного скелета
C07C315/02 образованием сульфоновых или сульфоксидных групп окислением сульфидов или образованием сульфоновых групп окислением сульфоксидов
Автор(ы):, , , , , , , ,
Патентообладатель(и):ШЕРИНГ Акциенгезельшафт (DE)
Приоритеты:
подача заявки:
2002-10-14
публикация патента:

Изобретение относится к новым промежуточным продуктам и усовершенствованному способу получения соединения С:

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

Предлагаемый в изобретении способ получения основан на использовании недорогих исходных материалов, позволяет получать промежуточные продукты с высоким выходом и высокой степенью чистоты без необходимости проводить операции по хроматографической очистке и может быть реализован в условиях крупномасштабного промышленного производства. Изобретение относится к усовершенствованным способам получения соединения формулы I:

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

соединения формулы II:

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

соединения формулы III:

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

соединения формулы VIII:

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

соединения формулы IX:

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

а также к реагенту, состоящему из трибромида бора и 2,6-диметилпиридина, для щадящего и селективного отщепления метильной группы в ароматических простых метиловых эфирах. 11 н. и 1 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к промежуточным продуктам и к новому способу получения бензоциклогептена С. Предлагаемый в изобретении способ получения его промежуточных продуктов основан на использовании недорогих исходных материалов, обеспечивает высокий выход и высокую степень чистоты промежуточных продуктов без операций по их хроматографической очистке и позволяет реализовать технологический процесс в промышленном масштабе.

Соединения общей формулы А (WO 00/03979) представляют собой соединения, обладающие сильным антиэстрогенным действием. Речь идет при этом о селективных эстрогенах, действие которых проявляется тканеселективно (избирательно по отношению к тканям). Это эстрогенное действие проявляется прежде всего по отношению к костной ткани. Преимущество данного класса соединений заключается в том, что на матку и печень они не оказывают никакого воздействия или оказывают его лишь в самой минимальной степени.

Указанные соединения могут вместе с тем обладать и антиэстрогенной эффективностью, что можно подтвердить, в частности, тестированием по предупреждению роста матки или на моделях опухолей.

Соединения с подобным профилем действия обозначают как селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (SERM, от англ. "selective estrogene receptor modulator"). Наиболее известным представителем этого класса соединений является ралоксифен, допущенный для применения в качестве медикамента, предназначенного для предупреждения и лечения постменопаузального остеопороза.

Поскольку речь, как правило, идет о соединениях, применяемых в высокой дозировке, возникают значительные трудности, связанные с получением действующих веществ в больших количествах. Особенно актуальной поэтому для данного класса веществ остается потребность в разработке простого в осуществлении и недорогого синтеза.

Получение соединений общей формулы А

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

описано в заявке WO 00/03979. В приведенной формуле SK, R1 и R2 обозначают особые остатки боковых цепей, которые более подробно поясняются в указанной заявке.

Исходя из вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача разработать более эффективный способ получения соединения формулы С (пример 9 в WO 00/03979).

Обменную реакцию с получением целевого соединения С осуществляют согласно WO 00/03979 следующим образом (см. примеры 8 и 9): синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

Описанный в WO 00/03979 синтез включает большое число стадий и предусматривает несколько операций по хроматографической очистке. Крупномасштабный промышленный синтез, когда требуется получать несколько сот килограммов соединения С, связан с исключительными трудностями. Таким образом, промышленное производство по получению тканеселективных эстрогенов общей формулы А, т.е. соединений, описанных в заявке WO 00/03979 и прежде всего в примере 9 (в данной заявке соединение С), диктует необходимость в разработке более эффективного и включающего меньшее число стадий синтеза.

В отличие от синтеза, представленного в WO 00/03979, предлагаемый в настоящем изобретении новый способ получения соединения С отличается тем, что путь к получению главного промежуточного продукта В удалось сократить за счет существенного снижения числа стадий. Вместе с тем дальнейшая последовательность проведения реакции с получением конечного продукта С осталась неизменной.

Благодаря упрощенной технологии (несколько методов получения продуктов в одном аппарате) для получения соединения С требуется выделять лишь 8 промежуточных продуктов.

Нижеприведенная таблица наглядно иллюстрирует преимущества нового способа по сравнению с уровнем техники.

 Суммарное число стадийХроматографические операции Суммарный выход [%]
WO 00/03979 16*2 <6
способ по изобретению*** 8**0 36
Примечание:

*с одновременным учетом Journ. Med. Chem. (15) (1972), cc.23-27,

** включено получение фенилбороновой кислоты,

***см. пример 1 в настоящем описании.

Еще одним важным преимуществом предлагаемого в изобретении способа является практическая возможность получения продуктов без операций по хроматографической очистке и с высокой степенью чистоты.

Предлагаемый в изобретении способ позволяет, кроме того, вводить еще и другие, замещенные заместителем R2 ароматические соединения благодаря применению предлагаемого промежуточного продукта общей формулы I

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

где

L обозначает С210алкиленовую цепь, которая может быть неразветвленной или разветвленной,

Х обозначает Cl или Br,

Ar обозначает ароматический или гетероароматический остаток, который необязательно может содержать до 3-х заместителей.

Положенная в основу изобретения задача решается с помощью соединений общей формулы I

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

где

L обозначает С2 10алкиленовую цепь, которая может быть неразветвленной или разветвленной,

Х обозначает Cl или Br,

Ar обозначает ароматический или гетероароматический остаток, который необязательно может содержать до 3-х заместителей.

Соединения общей формулы I получают из метиловых эфиров общей формулы II

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

где L, Х и Ar имеют значения, указанные для общей формулы I, путем селективного отщепления метилового эфира с помощью реагента, состоящего из трибромида бора и 2,6-диметилпиридина (в соотношении 1:1-1:1,5).

Используемое количество этого реагента может составлять от 1 до 6 экв. (в пересчете на трибромид бора и отщепляемый ароматический метиловый эфир). Указанную реакцию проводят в апротонных растворителях, таких, например, как дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорметан, предпочтительно, однако, в дихлорметане, при температурах в интервале от -30 до +50°С, предпочтительно от 10 до 30°С.

Исключительно высокая селективность отщепления ароматического метилового эфира в присутствии высших ароматических алкиловых эфиров является неожиданным фактором. Фенольные продукты при этом получают с высокой степенью чистоты и очень хорошим выходом.

Использование BBr 3 для отщепления ароматических метиловых эфиров специалистам в принципе известно (см. Synthetic Communications 9 (5), 1979, cc.407-410). Без добавления лутидина селективное отщепление осуществлять не удается (происходит отщепление всех ароматических эфиров). Лишь комбинация с 2,6-лутидином позволяет добиться неожиданного эффекта избирательности.

Соединения общей формулы II получают из соединений общей формулы III

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

где

Ar обозначает ароматический или гетероароматический остаток, который необязательно может содержать до 3-х заместителей, а

R представляет собой перфторированную прямоцепочечную С18алкильную группу, предпочтительно CF3, C4 F9 или С8F 17,

взаимодействием с фенолбороновыми кислотами общей формулы IV

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

где L и Х имеют значения, указанные для формулы I, с помощью известных специалистам методов катализированной палладием реакции сочетания по Сузуки (Journ. Org. Chem. 64, 1999, cc.6797-6803; Chem. Rev. 95, 1995, cc.2457-2483; Pure Appl. Chem. 63, 1991, cc.419-422; Synlett, 1990, cc.221-223; Journ. Org. Chem. 58, 1993, cc.2201-2208). В этих целях могут применяться коммерчески доступные Pd-катализаторы, такие, например, как Pd(PPh 3)4 или Pd(Cl 2)(PPh3)2 (информацию о других катализаторах см., например, в каталоге STREM №18, 1999-2001, Chemicals for research, metals, inorganics and organometallics).

Соединения общей формулы III получают из кетонов общей формулы V

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

где Ar имеет значение, указанное для общей формулы I, взаимодействием, осуществляемым по известным специалистам методам получения енолтрифлатов (см. Journ. Amer. Soc., EN, 96, 1974, cc.1100-1110; Chem. Ber., GE, 110, 1977; Tetrahedron Lett, EN, 23, 1, 1982, cc.117-120; Synthesis, EN, 1, 1981, cc.29-30; Tetrahedron Lett, EN, 40, 29, 1999, cc.5337-5340), с реагентом общей формулы VI

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

где

R имеет значение, указанное для общей формулы III, а

Nu обозначает уходящую группу, такую, например, как F, Cl, J или R-SO3-.

Особенно успешной зарекомендовала себя комбинация нонафторбутилсульфонилфторида и ДБУ (диазабициклоундецена) в ТГФ при 0°С. Полученные таким путем нонафлаты неожиданно отличаются высокой устойчивостью, и при необходимости их можно выделять в твердой форме. Как правило, однако, растворы сырых продуктов непосредственно используют в последующих реакциях. Соединения общей формулы VI являются коммерчески доступными продуктами (поставщики: фирмы Aldrich, Fluorochem и др.).

Соединения общей формулы IV можно получать из соединений общей формулы VII

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

где L и Х имеют значения, указанные для общей формулы I, а Hal обозначает атом галогена, такого как Cl, Br или J, по известным специалистам методам получения фенилбороновых кислот из галоароматических соединений (см. Houben-Weyl, "Methoden der organiscen Chemie", изд-во Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1982, том 13/3а, cc.637 и далее).

Особенно целесообразным оказалось использовать н-бутиллитий для обмена галогена на металл, после чего литиевое соединение подвергают взаимодействию с В(ОМе) 3 и затем гидролизуют кислотой с образованием требуемого производного фенилбороновой кислоты.

Процесс получения соединений общей формулы VII осуществляют по известным специалистам методам получения простых феноловых эфиров (см. Mol. Cryst. Liq. Cryst, EN, 158, 1988, cc.209-240; Synth. Commun., EN 28, 16, 1998, cc.3029-3040; Journ. Chem. Soc. Perkin Trans., EN, 2, 1989, cc.2041-2054) из соответствующих галофенолов и симметричных или несимметричных дигалоалканов (например 5-бром-1-хлорпентана). Соответствующие фенолы и дигалогениды являются коммерчески доступными продуктами.

Получение кетонов общей формулы V в тех случаях, когда Ar обозначает фенильный остаток, описан в Indian Journ. Chem., август 1996, том 25В, cc.832-837. Описанная в данной публикации многостадийная последовательность получения этого промежуточного продукта, во-первых, требует значительного времени, а во-вторых, крайне трудна для реализации в промышленном масштабе.

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

В отличие от этой технологии, особенно в условиях крупномасштабного промышленного производства, наиболее целесообразно получать соединения общей формулы V из соединений общей формулы VIII, где Ar имеет значение, указанное для общей формулы I, с помощью известных специалистам методов циклизации (замыкания цикла) по реакции Фриделя-Крафтса (Chem. Rev. 70, 1970, с.553).

Как особенно предпочтительное можно назвать применение полифосфорной кислоты при температурах в интервале от 80 до 120°С.

Полифосфорную кислоту можно приобрести на рынке или же использовать в свежеприготовленном виде.

Соединения общей формулы VIII получают в свою очередь известным образом из соединений общей формулы IX

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

путем каталитического гидрирования (см. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", изд-во Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York 1980, том 4/1 с, часть 1, cc.14 и далее).

Соединения общей формулы VIII можно получать по реакции получения продукта в одном аппарате исходя из 3-метоксибензальдегида

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

который катализируемым основанием взаимодействием с ацетальдегидом превращают в 3-метоксикоричный альдегид (см. Organic Reactions, том 16, 1968, cc.1 и далее; Justus Liebigs Ann. Chem. 412, 1917, с.322)

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

и без выделения подвергают затем по реакции Кневеннагеля взаимодействию с соединением общей формулы Х

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

где Ar имеет значение, указанное для общей формулы I (получение соединений VIII, в том числе условия проведения реакции Кневеннагеля, см. в Organic Reactions, том 15, 1967, сс. 204 и далее).

Соединения общей формулы Х являются коммерчески доступными продуктами (поставщики, например, фирмы Aldrich, Fluka и др.) или же их можно без проблем получать по известным специальным методам, используемым для получения арилуксусных кислот (см. Journ. Amer. Chem. Soc. 78, 1956, с.6037; Can. Journ. Chem., EN 7031992, сс. 992-999; Journ. Amer. Chem. Soc., EN 11251990, сс. 1894-1896; Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 70, 1951, сс. 977, 983; Journ. Amer. Chem. Soc. 69, 1947, с.1797).

При получении коричного альдегида целесообразно, как было установлено, использовать неорганическое основание, такое как NaOH, КОН, предпочтительно КОН. Реакцию проводят в воде при температурах в интервале от 1 до 30°С. При этом ацетальдегид можно применять в количестве до 5 экв. Особенно предпочтительным зарекомендовал себя вариант, в котором ацетальдегид и основание добавляют небольшими порциями с интервалами времени перед каждым последующим добавлением по 10-30 мин.

Для реакции Кневеннагеля предпочтительно использовать в качестве основания ацетангидрид, а также триэтиламин. Реакция протекает при температуре в интервале от 60°С до температуры перегонки.

Предлагаемый в изобретении способ может применяться также для получения соединений общей формулы XI

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

где Ar, L и X имеют значения, указанные для общей формулы I, при этом вместо галофенолов общей формулы VII в качестве исходных веществ используют соответствующие галоалканзамещенные галоароматические соединения общей формулы XII и далее работают аналогичным образом:

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

Соединения общей формулы XII известны из литературы и часть из них являются коммерчески доступными продуктами.

В качестве предпочтительных остатков L можно назвать, например, -С2Н4-, -С 3Н6-, СН2-СН(СН 3)-СН2, -С4 Н8-, -С5Н 10-, -С6Н12 -, -С7Н14-, -С 8Н16-. Наиболее предпочтителен из них остаток -C5Н10 -.

Х обозначает предпочтительно атом хлора.

В качестве остатка Ar можно назвать, например, несколько остатков следующих формул:

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

Особенно предпочтительными являются при этом фенильный, пиридильный и тиофеновый остаток.

Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах

Пример 1

Пример 1а

(2Z,4Е)-5-(3-метоксифенил)-2-фенилпентадиен-2,4-диеновая кислота

К 750г (5,5 моля) 3-метоксибензальдегида в 3750 мл воды добавляют 310 мл 20%-ного водного едкого кали. Затем в течение 30 мин по каплям добавляют 160 мл ацетальдегида, растворенных в 450 мл воды, таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 30°С. После этого данную операцию повторяют 7 раз (сначала 310 мл 20%-ного водного КОН, затем 160 мл ацетальдегида/450 мл воды/30 мин). После добавления последней порции перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Далее добавляют 3750 мл метил-трет-бутилового эфира и тщательно перемешивают в течение 15 мин. Органическую фазу отделяют и смешивают со смесью из 250 мл ледяной уксусной кислоты и 250 мл воды. После 5-минутного перемешивания добавляют 1500 мл воды и перемешивают еще в течение 5 мин. Органическую фазу отделяют, после чего концентрируют ее досуха в вакууме.

К остатку (масло оранжевого цвета) добавляют 748,80 г (5,5 моля) фенилуксусной кислоты, 1000 мл ангидрида уксусной кислоты и 1470 мл триэтиламина и в течение 4 ч нагревают до 100°С. Затем при давлении 15 мбар отгоняют растворитель и остатку дают нагреться до комнатной температуры. После этого остаток растворяют в 2500 мл метил-трет-бутилового эфира. Далее охлаждают до 0°С и по каплям медленно добавляют 600 мл концентрированной соляной кислоты. Затем добавляют 2000 мл воды и перемешивают в течение 5 мин. Органическую фазу отделяют и смешивают с 1100 мл 50%-ного водного едкого натра. Далее добавляют 830 мл воды. В течение 30 мин интенсивно перемешивают и водную фазу отделяют (продукт в водяной фазе). Органическую фазу повторно отделяют путем размешивания с 1100 мл едкого натра и 830 мл воды. Водную фазу отделяют и объединяют с первой водной фазой.

К обеим объединенным водным фазам добавляют 1700 мл метал-трет-бутилового эфира и интенсивно перемешивают в течение 5 мин. Затем водную фазу отделяют и с помощью концентрированной соляной кислоты значение рН устанавливают на 1,5. Выпавшую в осадок кислоту экстрагируют 4000 мл метил-трет-бутилового эфира. Органическую фазу концентрируют досуха в вакууме. Затем добавляют 2000 мл этанола и примерно 1000 мл этанола отгоняют в вакууме. Далее повторно добавляют 1000 мл этанола и выпавший осадок отделяют путем перемешивания в течение 1 ч при 0°С. После этого отфильтровывают от осадка и промывают 350 мл холодного этанола.

Светложелтое твердое вещество сушат в вакууме при 40°С.

Выход: 1094 г (71% от теории) твердого вещества светло-желтого цвета.

Элементный анализ:

рассч.С 77,12 Н 5,75
обнар. С 77,23Н 5,84

Пример 1б

5-(3-метоксифенил)-2-фенилпентановая кислота

1000 г (3,567 моля) соединения, указанного в заголовке примера 1а, растворяют в 8 л тетрагидрофурана и добавляют 75 г палладиевого катализатора 30 (10%-ного Pd/С). Затем гидрируют при комнатной температуре при давлении 2 бара. После этого отфильтровывают от катализатора, промывают 500 мл тетрагидрофурана и раствор концентрируют досуха в вакууме.

Выход: 1015 г (100% от теории) бесцветного вязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.С 76,03 Н 7,09
обнар. С 76,12Н 7,15

Пример 1в

7-метокси-2-фенил-1-бензосуберон

К 560 г (1,97 моля) соединения, указанного в заголовке примера 1б, добавляют 5,6 кг 115%-ной полифосфорной кислоты и в течение 3 ч нагревают до 95°С. Затем раствору дают остыть до 50°С и этот все еще теплый раствор сливают в 9 л смеси воды со льдом. Далее добавляют 5000 мл метил-трет-бутилового эфира и интенсивно перемешивают в течение 10 мин. Органическую фазу отделяют, а водную фазу еще раз промывают 1500 мл метил-трет-бутилового эфира. Объединенные органические фазы промывают один раз 4000 мл воды, а затем 1200 мл 5%-ного водного едкого натра. Органическую фазу отделяют и смешивают с 280 г активированного угля. После 2-часового кипячения с обратным холодильником активированный уголь отфильтровывают, промывают небольшим количеством метил-трет-бутилового эфира и фильтрат досуха концентрируют в вакууме.

Выход: 456,5 г (87% от теории) бесцветного масла, которое при стоянии кристаллизуется.

Элементный анализ:

рассч.С 81,17 Н 6,81
обнар. С 81,29Н 7,02

Пример 1г

4-[(5-хлорпентил)окси]фенилбороновая кислота

1000 г (5,78 моля) 4-бромфенола, 1125,7 г (6,069 моля) 1-бром-5-хлорпентана и 1118,3 г (8,092 моля) карбоната калия загружают в 4000 мл диметилформамида и в течение 5 ч перемешивают при 60°С. Смесь охлаждают до 20°С и добавляют 3500 мл толуола. Затем отфильтровывают от выпавших в осадок солей и соли трижды промывают толуолом порциями по 3500 мл. ДМФ/толуоловый фильтрат смешивают с 4000 мл воды и в течение 5 мин размешивают. Толуолсодержащую фазу отделяют, а водную фазу один раз промывают 3000 мл толуола. Затем толуолсодержащие фазы объединяют и в течение 20 мин размешивают с 4000 мл 5%-ного водного едкого натра. После этого толуолсодержащую фазу отделяют, промывают 4000 мл воды и упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 9 л тетрагидрофурана и охлаждают до внутренней температуры -65°С. Затем медленно по каплям добавляют 2860 мл раствора н-бутиллития (1,6-молярного в гексане) таким образом, чтобы температура не превышала -60°С. При этой температуре -65°С перемешивают в течение 30 мин. Далее по каплям добавляют 1291 г триметилового эфира борной кислоты и перемешивают в течение 2 ч при -65°С. Затем нагревают до -20°С. Для последующей переработки осторожно добавляют по каплям раствор из 2200 мл воды/метанола (соотношение 1:1) таким образом, чтобы температура не превышала -15°С. По завершении указанного добавления осторожно добавляют 11 л 2н. водной соляной кислоты и перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Затем температуре дают подняться до комнатной, органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют один раз 5000 мл и один раз 2000 мл метил-трет-бутилового эфира.

Органические фазы объединяют и размешивают с 11 л 2н. едкого натра в течение 30 мин. Водную фазу отделяют (продукт) и дважды промывают метил-трет-бутиловым эфиром порциями по 3000 мл. Значение рН водной фазы добавлением 6н. соляной кислоты устанавливают на 1, затем добавляют 6000 мл метил-трет-бутилового эфира и в течение 2 ч перемешивают при комнатной температуре. Органическую фазу отделяют, один раз промывают 3000 мл воды и в завершение досуха упаривают в вакууме.

Выход: 1219,5 г (87% от теории) твердого вещества розового цвета.

Элементный анализ:

Рассч.С 68,45 Н 6,73Cl 6,97 В 2,12
Обнар. С 68,59Н 6,84Cl 6,89 В 2,03

Пример 1д

5-{4-[(5-хлорпентил)окси]фенил}-2-метокси-6-фенил-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен

81,67 г (306,64 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 1в, растворяют в 400 мл тетрагидрофурана/метил-трет-бутилового эфира и раствор охлаждают до 3°С. Затем к раствору добавляют 56,02 г (367,97 ммоля) диазабициклоундецена (ДБУ), поддерживая при этом температуру на уровне 3°С. Затем промывают 40 мл ТГФ. Далее добавляют 111,46 г (367,97 ммоля) фторангидрида перфторбутан-1-сульфоновой кислоты (при 3°С), промывают 40,86 мл метил-трет-бутилового эфира, причем температура в процессе добавления не должна превышать 8°С. После 12-часового перемешивания при 3°С к реакционному раствору добавляют при 10°С 290 мл 10%-ного раствора карбоната калия (в пересчете на 3,5-кратное количество эдукта) и перемешивают в течение 5 мин. Органическую фазу отделяют и концентрируют в вакууме до объема порядка 500 мл. Полученный таким путем раствор сырого нонафлата используют на последующей стадии.

78,08 г (321,97 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 1г, растворяют при комнатной температуре в 390 мл МТБ и к раствору добавляют 310 мл 2-молярного водного раствора К 2СО3. Затем добавляют 1,076 г хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (1,533 ммоля, 0,005 мол. экв.), суспендированного в 10 мл метил-трет-бутилового эфира. После этого добавляют полученный выше раствор нонафлата и в течение 30 мин нагревают с обратным холодильником. Далее охлаждают до комнатной температуры и смешивают с 455 мл 2н. водного NaOH. Затем в течение 15 мин перемешивают при комнатной температуре. Органическую фазу отделяют и перемешивают в 20 течение 15 мин при комнатной температуре с 455 мл 2н. водного HCl.

Органическую фазу отделяют и смешивают с 15 г активированного угля. После этого в течение короткого промежутка времени нагревают до температуры перегонки и еще горячий раствор фильтруют через кизельгур. Затем дважды промывают метил-трет-бутиловым эфиром порциями по 100 мл. Фильтрат концентрируют при 40°С в вакууме. К остатку добавляют 455 мл метанола и образовавшийся осадок размешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Суспензию охлаждают до 5°С, отфильтровывают и промывают 100 мл холодного метанола. В завершение сушат при 40°С в вакууме.

Выход: 112,4 г (82% от теории) бесцветного кристаллического твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.С 77,92 Н 6,99Cl 7,93
обнар.С 78,07Н 7,10 Cl 7,87

Пример 1е

5-{4-[(5-хлорпентил)окси]фенил}-6-фенил-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-2-ол

127,51 г (508,93 ммоля) трибромида бора растворяют при комнатной температуре в 650 мл дихлорметана. К этому раствору медленно при 0°С добавляют раствор из 57,26 г (534,37 ммоля) 2,6-диметилпиридина в 320 мл дихлорметана (следить за тем, чтобы температура оставалась на уровне 0°С). Затем раствор охлаждают до 0°С. Далее ему дают нагреться до 20°С и по каплям добавляют раствор из 65,00 г (145,4 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 1д (раствор в 300 мл дихлорметана), при этом внутренняя температура не должна превышать 20°С. После 4-часового перемешивания при 20°С раствор охлаждают до 0°С и при интенсивном перемешивании осторожно по каплям добавляют смесь из 10 мл воды и 65 мл тетрагидрофурана. Затем к реакционному раствору осторожно добавляют еще 1250 мл воды и в течение 30 мин перемешивают при 20°С. Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют 325 мл дихлорметана. Органическую фазу отделяют. Обе органические фазы объединяют и смешивают с 13 г NaHCO3 и 312 мл воды. Органическую фазу в течение 30 мин перемешивают при 20°С вместе с раствором NaHCO3 . Органическую фазу отделяют и концентрируют в вакууме до объема порядка 300 мл (кристаллизация начинается еще до достижения требуемого объема). Кристаллическую суспензию смешивают с 300 мл ацетона и при 40°С и давлении 300 мбар отгоняют примерно 320 мл растворителя. Затем в течение 1 ч перемешивают при 0°С. Кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством холодного ацетона. Из маточного раствора после концентрирования можно получить еще одну кристаллическую фракцию.

Выход: 51,6 г (82% от теории) бесцветного кристаллического порошка.

Элементный анализ:

рассч.С 77,67 Н 6,75Cl 8,19
обнар.С 77,54 Н 6,92Cl 8,03

Пример 1ж

5-(4-{5-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]пентилокси} фенил)-6-фенил-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-2-ол

100 г (230,9 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 1е, и 132,1 г (881,1 ммоля) иодида натрия нагревают в 1000 мл метилэтилкетона (МЭК) в течение 16 ч с обратным холодильником. Затем при пониженном давлении отгоняют примерно 650 мл растворителя и смешивают с 1500 мл воды. Далее в течение 15 мин перемешивают при комнатной температуре, выпавший осадок отфильтровывают и промывают его смесью из 240 мл холодного этанола и 160 мл воды. Все еще немного влажный осадок растворяют в 1200 мл тетрагидрофурана. При нормальном давлении отгоняют 400 мл тетрагидрофурана и добавляют 400 мл метанола. К этому раствору добавляют другой раствор, приготовленный в отдельной колбе следующим образом: 64,8 г (274,2 ммоля) 4,4,5,5,5-пентафторпентилтиоацетата растворяют в атмосфере азота в 300 мл метанола и при комнатной температуре добавляют 51 мл 30%-ного раствора метанолята натрия (в МеОН). Далее в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре. После объединения обоих растворов их оставляют на 1 ч для перемешивания.

Для последующей обработки концентрируют в вакууме до остаточного объема порядка 350 мл. Затем к остатку добавляют 800 мл воды и в течение 30 мин перемешивают при 10°С. После этого отфильтровывают и промывают смесью из 360 мл воды и 40 мл метанола. В завершение сушат в вакууме при 40°С.

Выход: 124,1 г (91% от теории) бесцветного мелкокристаллического порошка.

Элементный анализ:

рассч.С 67,10 Н 5,97S 5,43F 16,08
обнар.С 66,95 Н 6,11S 5,33 F 15,92

Пример 1з

5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]пентилокси} фенил)-6-фенил-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-2-ол

100 г (169,3 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 1ж, растворяют в смеси из 800 мл ацетона и 500 мл метанола. Затем осторожно добавляют 175 мл воды. После этого добавляют 36,20 г (169,3 ммоля) периодата натрия и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Далее добавляют 1000 мл дихлорметана и 1300 мл воды и в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре. Органическую фазу отделяют и концентрируют в вакууме до половины объема. К остатку добавляют 950 мл толуола и при нормальном давлении осторожно отгоняют низкокипящие компоненты (дихлорметан и метанол). Затем нагревают до температуры, обеспечивающей отгонку примерно 50 мл толуола. Далее температуре дают понизиться до комнатной, при этом продукт кристаллизуется. После этого перемешивают в течение 30 мин при 10°С и выпавший осадок отфильтровывают. Затем дважды промывают слегка холодным толуолом и в завершение сушат в вакууме при 50°С.

Выход: 99,6 г (97% от теории) бесцветного кристаллического порошка.

Элементный анализ:

рассч.С 65,33 Н 5,81S 5,28F 15,66
обнар.С 65,56 Н 5,93S 5,12 F 15,47

Ниже рассмотрены другие примеры, иллюстрирующие получение универсального промежуточного продукта общей формулы I.

В нижеследующих таблицах указан выход и приведен элементный анализ других соединений. Эти соединения могут быть получены аналогичным описанному в примере 1 путем.

Аналогично примеру 1а получали следующие соединения, с тем, однако, отличием, что вместо фенилуксусной кислоты использовали другую арилуксусную кислоту:

Арилуксусная кислота Ar-CH 2-COOHсинтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 Выход: в % от теории
синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 рассч. С 72,58 Н 5,37 N 4,98

обнар. С 72,43 Н 5,41 N 4,87
61
синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 рассч. С 72,58 Н 5,37 N 4,98

обнар. С 72,40 Н 5,48 N 4,83
59
синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 рассч. С 72,58 Н 5,37 N 4,98

обнар. 72,38 Н 5,51 N 4,80
57
синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 рассч. С 72,47 Н 5,07 F 6,37

обнар. С 72,34 Н 5,16 F 6,25
70
синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 рассч. С 67,11 Н 4,93 S 11,20

обнар. С 67,01 Н 5,12 S 11,04
63

Аналогично примеру 1б осуществляли гидрирование системы с двойной связью:

Arсинтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 Выход: в % от теории
синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 рассч. С 71,56 Н 6,71 N 4,91

обнар. С 71,48 Н 6,81 N 4,87
99
синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 рассч. С 71,56 Н 6,71 N 4,91

обнар. С 71,43 Н 6,85 N 4,83
100
синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 рассч. С 71,56 Н 6,71 N 4,91

обнар. С 71,40 Н 6,88 N 4,80
100
синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 рассч. С 71,51 Н 6,33 F 6,28

обнар. С 71,62 Н 6,44 F 6,21
100
синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 рассч. С 66,18 Н 6,25 S 11,04

обнар. С 66,03 Н 6,43 S 10,92
99

Аналогично примеру 1в осуществляли циклизацию с образованием бензосуберонов:

Arсинтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 Выход: в % от теории
синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 рассч. С 76,38 Н 6,41 N 5,24

обнар. С 76,29 Н 6,55 N 5,13
85
синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 рассч. С 76,38 Н 6,41 N 5,24

обнар. С 76,23 Н 6,54 N 5,10
86
синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 рассч. С 76,38 Н 6,41 N 5,24

обнар. С 76,26 Н 6,50 N 5,17
81
синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 рассч. С 76,04 Н 6,03 F 6,68

обнар. С 75,91 Н 6,12 F 6,63
87
синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 рассч. С 70,56 Н 5,92 S 11,77

обнар. С 70,45 Н 6,05 S 11,68
82

Аналогично примеру 1д через нонафлаты осуществляли реакцию сочетания по Сузуки:

Arсинтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 Выход: в % от теории
синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 рассч. С 75,07 Н 6,75 N 3,13 Cl 7,91

обнар. С 74,87 Н 6,85 N 3,02 Cl 7,83
76
синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 рассч. С 75,07 Н 6,75 N 3,13 Cl 7,91

обнар. С 74,83 Н 6,83 N 3,11 Cl 7,80
80
синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 рассч. С 75,07 Н 6,75 N 3,13 Cl 7,91

обнар. С 74,85 Н 6,80 N 3,04 Cl 7,85
76
синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 рассч. С 74,91 Н 6,50 F 4,09 Cl 7,62

обнар. С 74,87 Н 6,61 F 4,01 Cl 7,55
81
синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 рассч. С 71,58 Н 6,45 S 7,08 Cl 7,83

обнар. С 71,49 Н 6,55 S 6,98 Cl 7,75
75

Аналогично примеру 1е отщепляли простые метиловые эфиры с помощью BBr3/2,6-лутидина:

Arсинтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 Выход: в % от теории
синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 рассч. С 74,73 Н 6,50 N 3,23 Cl 8,17

обнар. С 74,65 Н 6,63 N 3,15 Cl 8,08
77
синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 рассч. С 74,73 Н 6,59 N 3,23 Cl 8,17

обнар. С 74,61 Н 6,61 N 3,10 Cl 8,11
78
синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 рассч. С 74,73 Н 6,50 N 3,23 Cl 8,17

обнар. С 74,58 Н 6,70 N 3,07 Cl 8,05
74
синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 рассч. С 77,58 Н 6,73 F 4,23 Cl 7,90

обнар. С 77,45 Н 6,87 F 4,13 Cl 7,81
88
синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643 рассч. С 74,20 Н 6,69 S 7,34 Cl 8,11

обнар. С 74,09 Н 6,79 S 7,25 Cl 8,02
75

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения соединений общей формулы I

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

где L обозначает С2 10алкиленовую цепь, которая может быть неразветвленной или разветвленной;

Х обозначает Cl или Br;

Ar обозначает фенил,

отличающийся тем, что метильную группу в ароматическом простом метиловом эфире в соединении общей формулы II

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

отщепляют с помощью реагента, состоящего из трибромида бора и 2,6-диметилпиридина.

2. Способ получения соединений общей формулы II

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

где L обозначает С2 10 алкиленовую цепь, которая может быть неразветвленной или разветвленной;

Х обозначает Cl или Br;

Ar обозначает фенил,

отличающийся тем, что соединение общей формулы III

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

где Ar обозначает фенил;

R представляет собой перфторированную прямоцепочечную С1 8алкильную группу, предпочтительно CF3 , С4F9 или C 8F17,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

где L обозначает С2 10 алкиленовую цепь, которая может быть неразветвленной или разветвленной;

Х обозначает Cl или Br,

при катализе палладием (реакция сочетания по Сузуки).

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что используемый катализатор на основе комплексного палладиевого соединения содержит либо Pd(0), либо Pd(II).

4. Способ получения соединений общей формулы III

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

где Ar обозначает фенил;

R представляет собой перфторированную прямоцепочечную С1 8алкильную группу, предпочтительно CF3 , C4F9 или C 8F17,

отличающийся тем, что соединение общей формулы V

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

где Ar имеет указанное выше значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы VI

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

где R представляет собой перфторированную прямоцепочечную С18алкильную группу, предпочтительно CF3, C4 F9 или C8F 17;

Nu обозначает уходящую группу, такую как F, Cl, J или -R-SO3-, с использованием при этом органического или неорганического основания в апротонном растворителе.

5. Способ получения соединений формулы VIII

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

где Ar обозначает фенил, отличающийся тем, что соединение общей формулы IX

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

гидрируют с использованием катализатора.

6. Способ получения соединений формулы IX

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

где Ar обозначает фенил,

отличающийся тем, что из 3-метоксибензальдегида и ацетальдегида при катализе основанием получают 3-метоксикоричный альдегид и затем этот альдегид в последующей реакции конденсации по Кневеннагелю подвергают взаимодействию с фенилуксусной кислотой.

7. Способ получения соединения С

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

отличающийся тем, что согласно п.5 получают соединение формулы IX, это соединение согласно п.4 гидрируют с получением соединения формулы VIII, это соединение циклизуют с помощью полифосфорной кислоты с получением соединения формулы V, это соединение согласно п.3 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы VI с получением соединения общей формулы III, это соединение согласно п.2 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IV с получением соединения общей формулы II, где согласно п.1 метиловый эфир в соединении общей формулы II отщепляют с получением соединения общей формулы I, которое затем подвергают дальнейшей переработке для получения соединения С.

8. Соединения формулы

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

где Х обозначает атом хлора или брома.

9. Соединение формулы

синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных   промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов, патент № 2310643

10. Применение реагента, состоящего из трибромида бора и 2,6-диметилпиридина, для щадящего и селективного отщепления метильной группы в ароматических простых метиловых эфирах.

11. Применение реагента, состоящего из трибромида бора и 2,6-диметилпиридина, для щадящего и селективного отщепления метильной группы в ароматических простых метиловых эфирах при сохранении присутствующих в исходном соединении высших ароматических алкильных эфиров.

12. Реагент, состоящий из трибромида бора и 2,6-диметилпиридина, предназначенный для селективного отщепления метильной группы в ароматических простых метиловых эфирах в присутствии высших ароматических алкильных эфирах.

Обе даты приоритета в равной степени относятся ко всем пунктам формулы изобретения.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2310643

patent-2310643.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C43/225 содержащими галоген

Патенты РФ в классе C07C43/225:
получение нового класса жидкокристаллических соединений, содержащих четырехатомный фторсодержащий фрагмент мостикого типа -  патент 2511009 (10.04.2014)
алкилирующие фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре -  патент 2499789 (27.11.2013)
способы производства и использования этоксикомбретастатинов и пролекарства на их основе -  патент 2451664 (27.05.2012)
способ получения 1-фенокси-2,2-дихлорциклопропана -  патент 2443672 (27.02.2012)
производные фторалкоксикомбретастатина, способы их производства и использования -  патент 2417216 (27.04.2011)
способ снижения концентратов оксидов азота в среде путем абсорбции резорцин[4]аренами -  патент 2414962 (27.03.2011)
способ получения простых полифторалкиловых эфиров -  патент 2346926 (20.02.2009)
производные гидрохинона в свободном виде или в виде соли, способы их получения, производные пиперидина и способы их получения -  патент 2095339 (10.11.1997)
производные хлордифторметоксифенила и жидкокристаллическая композиция для электрооптических устройств на их основе -  патент 2070191 (10.12.1996)

Класс C07C51/36 гидрогенизацией углерод-углеродных ненасыщенных связей

Патенты РФ в классе C07C51/36:
способ получения насыщенных карбоновых кислот -  патент 2529026 (27.09.2014)
улучшенный способ селективного удаления пропионовой кислоты из потоков (мет)акриловой кислоты -  патент 2491271 (27.08.2013)
способ получения производных норборнана -  патент 2487857 (20.07.2013)
способ получения производных норборнана -  патент 2456262 (20.07.2012)
способ асимметрического гидрирования производных акриловой кислоты, катализируемого переходными металлами, и новая каталитическая система для асимметрического катализа переходными металлами -  патент 2415127 (27.03.2011)
способ получения (2r)-2-пропилоктановой кислоты -  патент 2297406 (20.04.2007)
двухстадийный способ гидрирования малеиновой кислоты в 1,4-бутандиол -  патент 2294920 (10.03.2007)
способ получения транс-4-алкилзамещенных циклогексанкарбоновых кислот -  патент 2279423 (10.07.2006)
способ получения янтарной кислоты -  патент 2237056 (27.09.2004)
способ получения олеиновой кислоты из жирных кислот таллового масла -  патент 2174973 (20.10.2001)

Класс C07C51/367 введением функциональных групп, содержащих только кислород с простой связью

Класс C07C59/64 содержащие шестичленные ароматические кольца

Патенты РФ в классе C07C59/64:
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
способ асимметрического гидрирования производных акриловой кислоты, катализируемого переходными металлами, и новая каталитическая система для асимметрического катализа переходными металлами -  патент 2415127 (27.03.2011)
производные карбоновой кислоты, их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, лекарственное средство и фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способы лечения и профилактики заболеваний -  патент 2316537 (10.02.2008)
бета-арил-альфа-оксизамещенные алкилкарбоновые кислоты, способы их получения, промежуточные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, способы лечения или предупреждения заболеваний на основе новых соединений -  патент 2235094 (27.08.2004)
способ получения возможно замещенных п-гидроксиминдальных соединений -  патент 2232746 (20.07.2004)
бициклические ароматические соединения и композиция на их основе -  патент 2188190 (27.08.2002)
способ получения арилпропионовых кислот -  патент 2086532 (10.08.1997)
способ получения 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)- пентановой кислоты -  патент 2056403 (20.03.1996)

Класс C07C67/03 реакцией эфирной группы с оксигруппой

Класс C07C69/736 оксигруппа сложного эфира, этерифицированная оксисоединением, содержащим оксигруппу, связанную с атомом углерода шестичленного ароматического кольца

Класс C07C69/738 эфиры кетокарбоновых кислот

Патенты РФ в классе C07C69/738:
способ получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты -  патент 2490252 (20.08.2013)
новый способ синтеза (е)-стильбеновых производных, который позволяет получить ресвератрол и писатаннол -  патент 2443671 (27.02.2012)
способ и композиция для лечения заболеваний центральной нервной системы -  патент 2440338 (20.01.2012)
способ получения сложного эфира 3-[5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-оксо-2-замещенный-2, 3-дигидро-1, 2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил]пропионовой кислоты и промежуточного продукта для данного способа -  патент 2434002 (20.11.2011)
способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот -  патент 2412154 (20.02.2011)
средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина e1, проявляющее утеротоническую активность -  патент 2394814 (20.07.2010)
производные бензотрополона, фармацевтическая композиция, способ ингибирования репликации вирусов -  патент 2359955 (27.06.2009)
производные бензотрополона, обладающие анти-вич активностью, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вич-1 интегразы -  патент 2359954 (27.06.2009)
соединения для лечения метаболических заболеваний -  патент 2341513 (20.12.2008)
внедряемый фотоинициатор -  патент 2320641 (27.03.2008)

Класс C07C303/26 эфиров сульфокислот

Класс C07C303/28 реакциями оксисоединений с сульфокислотами или их производными

Класс C07C309/65 насыщенного углеродного скелета

Патенты РФ в классе C07C309/65:
способ сульфонилирования органического гидроксилированного соединения -  патент 2488579 (27.07.2013)
процесс получения соединений-предшественников для радиоактивных галогенпомеченных соединений -  патент 2466984 (20.11.2012)
(r)-арилалкиламинопроизводные и содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2458051 (10.08.2012)
соединение-предшественник органического соединения, меченного радиоактивным галогеном -  патент 2428415 (10.09.2011)
амидины и их производные и содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2375346 (10.12.2009)
производные 2,6-хинолинила и 2,6-нафтила, фармацевтические композиции на их основе, их применение в качестве ингибиторов vla-4 и промежуточные соединения -  патент 2315041 (20.01.2008)
феноксифенилалкансульфонаты и лекарственное средство на их основе в качестве агониста каннабиноидных рецепторов -  патент 2278853 (27.06.2006)
способ получения лаурилсульфата натрия -  патент 2271351 (10.03.2006)

Класс C07C315/02 образованием сульфоновых или сульфоксидных групп окислением сульфидов или образованием сульфоновых групп окислением сульфоксидов



Наверх