способ разделения хиральных сульфоксидов с помощью энантиоселективной хроматографии

Классы МПК:B01J20/29 хиральные фазы
C07C317/00 Сульфоны; сульфоксиды
C07B57/00 Разделение оптически активных органических соединений
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Институт катализа имени Г.К. Борескова Сибирского отделения Российской академии наук (RU),
Институт неорганической химии имени А.В. Николаева Сибирского отделения Российской академии наук (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-06-13
публикация патента:

Изобретение относится к области химии, а именно к разделению хиральных сульфоксидов, которые широко применяются в синтезе хиральных органических соединений. Описан гомохиральный металлорганический микропористый полимерный материал, способный к энантиоселективной сорбции сульфоксидов, и разработана методика хроматографического разделения хиральных сульфоксидов на колонке, наполненной этим материалом в качестве хиральной неподвижной фазы. Технический результат - возможность препаративного хроматографического разделения хиральных сульфоксидов. 2 табл., 4 ил.

способ разделения хиральных сульфоксидов с помощью энантиоселективной   хроматографии, патент № 2310505 способ разделения хиральных сульфоксидов с помощью энантиоселективной   хроматографии, патент № 2310505 способ разделения хиральных сульфоксидов с помощью энантиоселективной   хроматографии, патент № 2310505 способ разделения хиральных сульфоксидов с помощью энантиоселективной   хроматографии, патент № 2310505

Формула изобретения

Способ разделения хиральных сульфоксидов с помощью энантиоселективной жидкостной колоночной хроматографии, отличающийся тем, что в качестве неподвижной фазы используют гомохиральный металлоорганический микропористый координационный полимерный сорбент состава [Zn 2BDC(L-Lac)·DMF]·(DMF), где BDC - дианион терефталевой кислоты, L-Lac - дианион молочной кислоты, DMF - диметилформамид.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии, а именно к получению хиральных сульфоксидов, которые широко применяются в синтезе хиральных органических соединений, в том числе биологически активных соединений /Прилежаева Е.Н. Сульфоны и сульфоксиды в полном синтезе биологически активных природных соединений. // Успехи химии, 2000, Т.69, С.403-446/.

Основным подходом к получению хиральных сульфоксидов является каталитическое асимметрическое окисление тиоэфиров /Inmaculada F., Noureddine К. Recent Bevelopments in the Synthesis and Utilization of Chiral Sulfoxides // Chem. Rev., 2003, v.103, p.3651-3705/. Известные каталитические системы не дают 100%-ной энантиоселективности, и, следовательно, существует проблема очистки хиральных сульфоксидов от нежелательных примесей меньшего энантиомера.

Разработка методов разделения смесей энантиомерных сульфоксидов имеет большое значение для органической химии и фармацевтической промышленности /Алленмарк С. Хроматографическое разделение энантиомеров. //М.: Мир, 1991/. Классические методы разделения оптических изомеров основаны на получении диастереомерных солей и разделении последних кристаллизацией или с помощью колоночной хроматографии. Существенным недостатком таких методов является необходимость использования стехиометрических количеств оптически активного агента, кроме того, разделение, как правило, сопровождается потерей части вещества, не говоря уже о том, что данные подходы требуют разработки специальных методик в каждом отдельном случае и применимы лишь для узкого круга соединений.

Поэтому хроматографическое разделение с применением хиральной неподвижной фазы представляет значительный интерес.

В ряде работ сообщается об успешном разделении энантиомерных сульфоксидов методами жидкостной и газовой хроматографии на различных хиральных неподвижных фазах, в основном полисахаридной природы /US 5641404, B01D 15/08, C07B 57/00, 24.06.1997; US 5149426, B01J 20/32, С07В 57/00, 22.09.1992/. Однако подобные сорбенты применяются лишь для аналитических разделений. Напротив, о препаративном хроматографическом разделении хиральных сульфоксидов ничего не известно.

В патентной литературе есть упоминания о применении неорганических полисилоксанах, модифицированных иммобилизованными хиральными комплексами переходных металлов, для хроматографического разделения энантиомерных смесей /DE 4115291, B01J 20/32, C07B 57/00, 12.11.1992/. Также для аналитических разделений применялся хиральный композитный пористый материал, полученный путем модификации цеолита Na-Y /WO 2005066074 A1, 07.01.2004/. Примеров же использования пористых гомохиральных координационных полимеров для хроматографического разделения энантиомеров не описано.

В работе /Dybtsev D.N., Nuzhdin A.L., Chun H., Bryliakov K.P., Taisi E.P., Fedin V.P., Kim K. A Homochiral Metal-Organic Material with Permanent Porosity, Enantioselective Sorption Properties, and Catalytic Activity // Angew. Chem. Int. Ed., 2006, v.45, p.916-920/ нами представлен новый цинк-органический гомохиральный материал состава [Zn 2BDC·(L-Lac)·DMF]·(DMF) (в дальнейшем обозначенный 1·(DMF)), где: BDC - дианион терефталевой кислоты, L-Lac - дианион молочной кислоты, DMF - диметилформамид. Соединение было синтезировано из доступных, оптически чистых реагентов с высоким выходом и не требует дополнительной очистки. Ионы Zn 2+ и лактатные лиганды формируют полимерные хиральные цепи, играющие роль вторичных строительных блоков, которые соединяются терефталатными дианионными мостиками, формируя трехмерный координационный полимер с открытой архитектурой. Размер пор примерно 5 Å во всех трех измерениях.

Обнаружено, что данный материал способен к размер- и энантиоселективной сорбции алкиларилсульфоксидов (таблица 1). При сорбции из рацемических смесей энантиоселективность достигала 60% (предпочтительнее сорбировались S-энантиомеры). При этом сульфоксиды с небольшими заместителями энантиоселективно сорбируются на полимерный материал, тогда как для крупных молекул сульфоксидов (бензилфенилсульфоксида) сорбция отсутствует. Наибольшая энантиоселективность наблюдается при сорбции PhSOMe в CH 2Cl2. Были определены константы сорбции для ряда сульфоксидов (таблица 2).

Для практического разделения сульфоксидов была изготовлена колонка для жидкостной хроматографии с гомохиральным металлорганическим микропористым материалом, 1·(DMF), в качестве сорбента (длина 110 мм, диаметр 8 мм, общая масса сорбента примерно 5 г).

При разделении рацемического PhSOMe получали примерно 64% энантиомерно чистого R-изомера и примерно 32% энантиомерно чистого S-изомера по отношению к начальному количеству соответствующего энантиомера. После многократного использования не было обнаружено изменений в разделяющей способности колонки и уменьшения ее длины, что свидетельствует о стабильности сорбента в условиях разделения. В эксперименте по разделению энантиомерной смеси PhSOMe, обогащенной R-изомером (энантиомерный избыток 79%), был выделен оптически чистый R-энантиомер с выходом 80%. Эффективность разделения можно повысить увеличением длины колонки и использованием сорбента с однородным размером частиц. В случае метилфенилсульфоксида достигнуто лучшее разделение на колонке, что связано с более высокой стереоселективностью сорбции энантиомеров (выше отношение констант сорбции энантиомеров) данного сульфоксида на 1·(DMF) (таблица 2).

Диметилформамид, входящий в состав полимера 1·(DMF), может вымываться из структуры при пропускании через колонку больших количеств элюента, при этом возрастает величина сорбции сульфоксидов на полимер и меняется энантоиселективность разделения (в случае с PhSOMe значительно уменьшается, а с p-BrPhSOMe увеличивается) (таблица 1). Для сохранения сорбента в исходной форме, 1·(DMF) 1, в элюент добавляли небольшое количество DMF (не более 2 об.%) с целью предотвращения вымывания последнего из структуры полимера.

Исследованный материал, [Zn2 BDC·(L-Lac)·DMF]·(DMF), хорошо отвечает всем требованиям, предъявляемьм к сорбентам, использующимся для хроматографического разделения энантиомеров в промышленности /Алленмарк С. Хроматографическое разделение энантиомеров: пер. с англ. // М.: Мир, 1991/. Он не сжимается после пропускании через колонку большого количества элюента и химически инертен в применяемых условиях. Кроме того, представленный сорбент обладает высокой емкостью, характеризуется высокими факторами стереоселективности для выбранных субстратов и весьма низкой себестоимостью (поскольку в качестве носителя хиральности используется природная L-молочная кислота).

Таким образом, исследованный материал [Zn2 BDC·(L-Lac)·DMF]·(DMF) является первым металлорганическим гомохиральным материалом, который обладает сорбционным свойствами, достаточными для его применения для жидкостной колоночной хроматографии. Впервые осуществлено хроматографического разделение энантиомеров с использованием гомохирального материала, 1·(DMF); впервые выполнено разделение сульфоксидов методом жидкостной колоночной хроматографии с хиральной неподвижной фазой. Данный материал по многим параметрам превосходит большинство хиральных неподвижных фаз, используемых для препаративного хроматографического разделения оптических изомеров. Он обладает высокой сорбционной емкостью, характеризуется высокими факторами стереоселективности, низкой себестоимостью, позволяет регулировать время удерживания путем варьирования содержания DMF в элюенте.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Получение гомохирального металлорганического микропористого материала

В растворе DMF (10 мл) нагревают Zn(NO3 )2·6Н2O (300 мг, 1 ммоль), L-молочную кислоту СН3СН(ОН)СООН (49 мг, 0.5 ммоль) и терефталевую кислоту С6 Н4(СООН)2 (83 мг, 0.5 ммоль) при температуре 110°С двое суток. При этом получается соединение, [Zn2BDC·(L-Lac)·DMF]·(DMF), где BDC - дианион терефталевой кислоты, L-Lac-дианион молочной кислоты, представляющие собой большие бесцветные игольчатые кристаллы. Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают DMF и Et 2O и сушат в вакууме в течение 3 мин. Выход 86% (240 мг) /Dybtsev D.N., Nuzhdin A.L., Chun H., Bryliakov K.P., Taisi E.P., Fedin V.P., Kirn K. А Homochiral Metal-Organic Material with Permanent Porosity, Enantioselective Sorption Properties, and Catalytic Activity // Angew. Chem. Int. Ed., 2006, v.45, p.916-920/.

Рентгеноструктурный анализ монокристаллов показывает наличие трехмерной металл-органической решетчатой структуры. Состав продукта независимо подтвержден с помощью порошковой рентгеновской дифракции и элементного анализа. Вакуумирование полученного материала в течение 3 ч при 90°С приводит к 10%-й потере веса, что соответствует частичному удалению некоординированного DMF, присутствующего в порах полимера, и получается соединение состава [Zn 2BDC·(L-Lac)·DMF]·(DMF)0.4 . Вакуумирование при более высокой температуре (110-200°С) приводит к полному удалению координированного и некоординированного DMF.

Проведение сорбции сульфоксидов на гомохиральном материале

Рацемический сульфоксид (0.05-0.15 ммоль) растворяют в СН 2Cl2 и добавляют 1·(DMF) m (m=0÷1). После перемешивания в течение 2.5 ч при комнатной температуре собирают на фильтре полимер, промывают гексаном (1 мл) для удаления следов фильтрата. Экстрагируют сорбированный сульфоксид метанолом (3×3 мл), удаляют растворитель и вымытый из полимера DMF в вакууме. Энантиомерный избыток (ее) определяют с помощью 1Н ЯМР с Eu(hfc) 3 в CCl4. Определение величины сорбции проводят по спектрам 1Н ЯМР с добавлением известного количества эталона (3,5-дитретбутилсалицилового альдегида) //Dybtsev D.N., Nuzhdin A.L., Chun H., Bryliakov K.P., Taisi E.P., Fedin V.P., Kirn K. А Homochiral Metal-Organic Material with Permanent Porosity, Enantioselective Sorption Properties, and Catalytic Activity // Angew. Chem. Int. Ed., 2006, v.45, p.916-920//.

Изготовление хиральной колонки для жидкостной хроматографии

Измельчают твердый гомохиральный материал (растиранием в ступке и на ультразвуковой бане), выдерживают полимер в 0.01 М растворе DMF в CH2Cl 2. Подготовленный таким образом сорбент (примерно 5 г) переносят в стеклянную колонку диаметром 8 мм, в результате получают колонку для хроматографии длиной 110 мм.

Хроматографическое разделение

На хроматографическую колонку наносят пробу сульфоксида (0.1-0.2 ммоль), растворенную в 0.2 мл элюента (0.01 М раствор DMF в СН2Cl2 ). Отбирают фракции по 0.5 мл, объемная скорость прохождения элюента примерно 2 мл/час. В некоторых экспериментах после отбора примерно 5 мл элюата увеличивают полярность (используют 1 об.% раствор DMF в СН2Cl2 ). В каждой из отобранных фракций с помощью 1 Н ЯМР по внутреннему стандарту (трихлорэтилен) определяют содержание сульфоксида. Энантиомерные избытки во фракциях определяют по 1Н ЯМР с добавлением Eu(hfc) 3 в CCl4. Используя экспериментальные данные о содержании сульфоксидов и энантиомерных избытках во фракциях, строят зависимость концентрации сульфоксидов в пробах от объема элюата.

После завершения эксперимента проводят процедуру регенерации колонки. Для этого пропускают через колонку 7 мл 10% раствора DMF в CH2Cl 2 и оставляют колонку в таком состоянии. Непосредственно перед началом следующего эксперимента для удаления избыточного DMF через колонку пропускают 7 мл элюента.

Характерные сдвиги 1H использованных в работе соединений.

1Н ЯМР (250 МГц, CCl 4, 20°С), способ разделения хиральных сульфоксидов с помощью энантиоселективной   хроматографии, патент № 2310505 : метилфенилсульфоксид 2.61 (s, 3Н); метил-p-толилсульфоксид 2.58 (s, 3Н), 2.42 (s, 3Н); трихлорэтилен 6.46 (s, 1H); метил-p-бромфенилсульфоксид 2.69 (s, 3Н); метил-p-нитрофенилсульфоксид 2.78 (s, 3Н), CCl 4:CDCl3=1:1; 3,5-дитретбутилсалицилового альдегида способ разделения хиральных сульфоксидов с помощью энантиоселективной   хроматографии, патент № 2310505 9.86 (s, 1H).

Результаты экспериментов по разделению метилфенил сульфоксида и метил-p-толилсульфоксида (Фиг.1, 2, 3, 4).

Хроматограммы, полученные в экспериментах по разделению метилфенилсульфоксида и метил-p-толилсульфоксида на колонке из [Zn2BDC·(L-Lac)·DMF]·(DMF): (а) рацемическая смесь PhSOMe, 0.13 ммоль (18 мг), элюент 0.01 М раствор DMF в CH2Cl2 ; (б) рацемическая смесь p-MePhSOMe, 0.2 ммоль (31 мг), элюент 0.01 М раствор DMF в СН2Cl 2; (в) рацемическая смесь PhSOMe, 0.12 ммоль (17 мг), элюент: первые 5 мл 0.01 М раствор DMF в CH2Cl 2 (0.1 об.%) далее 1% раствор DMF в CH2 Cl2. Хроматографирование проводили после пятикратного использования колонки; (г) PhSOMe с 79% энантиомерным избытком R-изомера, 0.07 ммоль(10 мг), элюент: первые 3.5 мл 0.01 М раствор DMF в CH2Cl 2, далее 1% раствор DMF в СН2Cl 2.

Исследованы сорбционные свойства нового гомохирального металл-органического микропористого материала, [Zn 2BDC·(L-Lac)·DMF]·(DMF). Обнаружено, что данный гомохиральный полимер способен к размер - и энантиоселекселективной сорбции сульфоксидов с энантиомерным избытком до 60%. С использованием этого материала как носителя изготовлена колонка для жидкостной хроматографии, которая позволяет разделять рацемические смеси сульфоксидов. После многократного использования не было обнаружено изменения разделяющей способности колонки. Впервые выполнено полупрепаративное разделение энантиомерной смеси сульфоксидов методом жидкостной колоночной хроматографии с использованием гомохирального металлорганического материала в качестве хиральной неподвижной фазы.

Таблица 1

Энантиоселективная сорбция сульфоксидов на гомохиральный материал, 1 ·(DMF)m
m СульфоксидРастворитель [SO]:ZnС(сульфоксида), М Сорбция, молек./ст p.ед. ee(5) (сорб), %
10.4 PhSOMeCH2 Cl21:1.30 0.050.6820
20.4 p-BrPhSOMe CH2Cl2 1:2.870.046 0.1827
3 0.4 p-BrPhSOMeCH2 Cl21:1.30 0.0920.2730
40 p-BrPhSOMeCH2 Cl21:2.41 0.040.0212
51 PhSOMeCH2 Cl21:1.92 0.0350.2153
61 PhSOMeCH2 Cl21:1.03 0.1140.3654
71 PhSOMeCH2 Cl21:0.79 0.0200.4056
81 PhSOMeCH2 Cl2 (1) 1:0.680.034 0.3060
9 1PhSOMe CH2Cl 2 (2)1:0.79 0.0200.32 49
10 1PhSOMe CH2Cl2 (1), (3)1:0.68 0.0340.3060
111 p-MePhSOMe CH2Cl2 (1)1:0.79 0.1420.5935
121 p-MePhSOMe CH2Cl2 (1)1:0.59 0.0340.5338
131 p-BrPhSOMe CH2Cl2 (1)1:2.11 0.1080.06способ разделения хиральных сульфоксидов с помощью энантиоселективной   хроматографии, патент № 2310505 7
14 1p-NO2PhSOMe CH2Cl 21:1.30 0.0510.13способ разделения хиральных сульфоксидов с помощью энантиоселективной   хроматографии, патент № 2310505 0
15 1PhSOMe СН3CN1:1.28 0.0490.2141
161 PhSOMe CCl4 (1) 1:0.680.034 0.1034
17 1PhSOMe C5H 12:1:0.72 0.030способ разделения хиральных сульфоксидов с помощью энантиоселективной   хроматографии, патент № 2310505 0.0323
 CH2 Cl2=3:1(4)  
Перемешивание проводят в течение 2.5 ч при комнатной температуре, если указано иное.
(1) Добавляют DMF, [DMF]=0.01 моль/л.
(2) Проводят перемешивание в течение 30 мин.
(3) При 0°С.
(4) Добавляют DMF, [DMF]=0.005 моль/л.
(5) Энантиомерный избыток, ее=([R]-[S])/([R]+[S]).
Таблица 2.

Константы сорбции энантиомеров некоторых сульфоксидов на гомохиральный полимер 1 (DMF)m.
mСульфоксид K1, М-1 К2, М-1 способ разделения хиральных сульфоксидов с помощью энантиоселективной   хроматографии, патент № 2310505 (1)
0.4p-BrPhSOMe 3818 2.1
1 PhSOMe68 154.5
1p-MePhSOMe 326129 2.5
(1) Параметр стереоселективности сорбции способ разделения хиральных сульфоксидов с помощью энантиоселективной   хроматографии, патент № 2310505 =K1/K2

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2310505

patent-2310505.pdf

Класс B01J20/29 хиральные фазы

Класс C07C317/00 Сульфоны; сульфоксиды

безотходный способ получения полиметиленнафталинсульфонатов с регулируемым низким содержанием сульфата натрия -  патент 2527546 (10.09.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
2-(1s,2r,5s)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2ил]метил}сульфинил)этановая кислота, обладающая антиагрегационным действием -  патент 2522198 (10.07.2014)
соединения для лечения воспаления -  патент 2520034 (20.06.2014)
способ синтеза производных амино-метилтетралина -  патент 2512285 (10.04.2014)
сокристаллическая форма бикалутамида -  патент 2510392 (27.03.2014)
композиция на основе органического сульфида с замаскированным запахом -  патент 2501788 (20.12.2013)
соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств -  патент 2494089 (27.09.2013)
термодинамически стабильная кристаллическая модификация 2-({2-хлор-4-(метилсульфонил)-3-[(2,2,2-трифторэтокси)-метил]фенил}карбонил)-циклогексан-1,3-диона -  патент 2483059 (27.05.2013)
новые соединения -  патент 2480453 (27.04.2013)

Класс C07B57/00 Разделение оптически активных органических соединений

способ получения производных r-бета-аминофенилмасляной кислоты -  патент 2494090 (27.09.2013)
способ получения (s)-(-)-2-(n-пропиламино)-5-метокситетралина и (s)-(-)-2-(n-пропиламино)-5-гидрокситетралина, их соли с n-(3,5-динитробензоил)- -фенилглицином, способ получения (6s)-(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил(2-тиенил)этил]амино-1-нафтола (ротиготина) (варианты) -  патент 2473538 (27.01.2013)
способы и промежуточные продукты -  патент 2433127 (10.11.2011)
новые оптически-активные соединения фенилэтаноламинов и способ их получения -  патент 2416597 (20.04.2011)
способ получения энантиомеров амидоацетонитрильных соединений из их рацематов -  патент 2408574 (10.01.2011)
способ разделения на энантиомеры рацемического 1-карбамоилокси-2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропана -  патент 2396247 (10.08.2010)
разделение 3-аминоалкилнитрилов -  патент 2309145 (27.10.2007)
способ разделения на энантиомеры рацемического 1-(изопропиламино)-3-(1-нафтилокси)-2-пропанола -  патент 2245868 (10.02.2005)
способ разделения на энантиомеры рацемических 3-(2- метоксифенокси)-1,2-пропандиола и 3-(2-метилфенокси)-1,2- пропандиола -  патент 2213724 (10.10.2003)
способ выделения и очистки (rr,ss)-2-[(диметиламино)метил]- 1-(3-метоксифенил)циклогексанола (трамадола) гидрохлорида -  патент 2196765 (20.01.2003)
Наверх