способ получения 3,5-диметиладамантил-1-амина или его солей

Формула изобретения

1. Способ получения 3,5-диметиладамантил-1-амина или его солей, включающий стадию бромирования 1,3-диметиладамантана жидким бромом при кипении, с отделением избыточного количества брома, и стадию гидролиза, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, отличающийся тем, что бромирование проводят при мольном соотношении 1,3-диметиладамантан : бром, равном 1 : 2-8, отделение брома осуществляют отгонкой, с добавлением к полученному остатку избыточного количества формамида и выдержкой при температуре 120-180°С, с последующим кислым гидролизом образующегося формильного производного.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что мольное соотношение 1,3-диметиладамантан : бром равно 1 : 3-6.

3. Способ по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что реакцию с формамидом проводят при температуре 150-160°С.

Описание изобретения к патенту

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно к улучшенному способу получения 3,5-диметиладамантил-1-амина или его солей, который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Гидрохлорид 3,5-диметиладамантил-1-амина используется в медицинской практике под международным непатентованным названием мемантин для лечения деменции различного происхождения, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и др.

Известен способ получения 3,5-диметиладамантил-1-амина, заключающийся в том, что 1,3-диметиладамантан обрабатывают жидким бромом и получают 1-бром-3,5-диметиладамантан с выходом 77,5%. 1-Бром-3,5-диметиладамантан взаимодействием с ацетонитрилом в среде концентрированной серной кислоты превращают в 1-ацетамидо-3,5-диметиладамантан - сырец с выходом 96%. 1-Ацетамидо-3,5-диметиладамантан гидролизуют кипячением со щелочью в диэтиленгликоле и выделяют гидрохлорид 3,5-диметиладамантил-1-амина с выходом 87%. Общий выход в расчете на 1,3-диметиладамантан составляет 63% [K.Gerson, E.V.Krumkalns, R.L.Brindle, F.J.Marshall, M.A.Root. J.Med.Chem., v.6. N11, p.760-763, 1963. The Adamantyl Group in Medicinal Agents. I.]. Недостатками известного способа получения целевого продукта являются жесткие условия проведения стадии гидролиза и большое количество кислых и щелочных отходов.

Другим способом получения 3,5-диметиладамантил-1-амина является реакция 1-бром-3,5-диметиладамантана с мочевиной, которую проводят при нагревании реакционной смеси на открытом пламени до начала экзотермической реакции, затем кипятят реакционную массу и после длительной обработки получают целевой продукт с выходом 70% [J.Burkhard, S.Landa, Сборник Химико-технологического института в Праге. Технология топлив, т.29D, стр.91-96, 1973. On adamantane and its derivatives. XXX.]. Недостаток этого способа - трудность масштабирования процесса, его пожароопасность.

Наиболее близким к предлагаемому способу (прототип) является способ получения 3,5-диметиладамантил-1-амина или его гидрохлорида, заключающийся в том, что 1,3-диметиладамантан кипятят с жидким бромом и ацетонитрилом в мольном соотношении 1:10:4, реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и выливают в охлажденный до 5°С метанол, затем, продолжая охлаждение ледяной водой, прибавляют метабисульфит натрия до исчезновения окраски брома, к образовавшейся суспензии добавляют воду, кислый раствор подщелачивают углекислым натрием до рН 8-9 и выдерживают при 30°С 5 часов, после дополнительного подщелачивания едким натром экстрагируют эфиром, отгоняют растворитель, остаток сублимируют в вакууме. Целевой продукт получают с выходом 88% от теоретического, т.пл. гидрохлорида 290-292°С [А.Н.Хмельницкий, В.Ф.Баклан, В.П.Кухарь. ЖОРХ, т.32, вып.7, стр.1022-1024, 1996. Взаимодействие адамантана, карбоновых кислот адамантанового и бицикло[3,3,1]нонанового рядов с ацетонитрилом в среде жидкого брома]. Недостатком этого способа является большой избыток жидкого брома, который нельзя легко регенерировать. Кроме того, выделение целевого продукта приводит к большим объемам реакционной массы и трудно регенерируемым отходам.

Целью предлагаемого изобретения является упрощение процесса и создание более экологически чистого способа синтеза целевого продукта.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения 3,5-диметиладамантил-1-амина или его солей, заключающимся в том, что 1,3-диметиладамантан подвергают взаимодействию с жидким бромом (мольное соотношение от 1:2 до 1:8, преимущественно 1:3-6) при кипении реакционной массы, после завершения реакции (прекращение выделения бромистого водорода) избыточное количество брома и следы бромистого водорода отгоняют, к остатку прибавляют формамид. взятый в избыточном количестве, реакционную массу перемешивают при температуре 120-180°С, предпочтительно при температуре 150-160°С, проводят кислый гидролиз, например, галоидоводородной кислотой и выделяют целевой продукт в виде основания или соли. Выход целевого продукта составляет по предлагаемому способу 63-75%.

Преимуществами предлагаемого способа являются одноколбовое (one pot) проведение процесса, малое количество неутилизируемых отходов, высокий выход целевого продукта. Особенно следует подчеркнуть, что избыточное количество отогнанного брома может быть использовано в процессе без дополнительных обработок, поглощенный бромистый водород может быть использован на стадии гидролиза ацильного производного, применение формамида позволяет вести гидролиз в более мягких условиях, чем при гидролизе N-ацетильного производного. Кроме того, при реализации способа по данному изобретению сокращается количество необходимого оборудования и органических растворителей либо органические растворители не используют вообще.

Отличительными особенностями предлагаемого способа является отгонка избыточного количества брома и использование формамида при синтезе ацильного производного.

Строение полученных продуктов подтверждено методами физико-химического анализа и сравнением с заведомыми образцами 3,5-диметиладамантил-1-амина и его хлоргидрата.

Нижеследующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают притязания заявителя.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ

Пример 1.

Смесь 16,4 г (0,1 М, 18,7 мл) 1,3-диметиладамантана и 80 г (0,5 М, 25,5 мл) брома кипятят в колбе, снабженной мешалкой, холодильником и трубкой для отвода выделяющегося бромистого водорода, который поглощают охлажденной водой в барботере, кипятят до прекращения выделения бромистого водорода (приблизительно 5 часов). Избыточное количество брома отгоняют (объем отгона 19 мл), остатки брома удаляют в вакууме. К остатку светло-бежевого цвета прибавляют 13,5 г (0,3 М, 12,0 мл) формамида и выдерживают при температуре 120°С до отсутствия бромпроизводного в реакционной смеси, охлаждают до 90°С и прибавляют 20% бромистоводородную кислоту, взятую в избыточном количестве. Ацильное производное гидролизуют кипячением реакционной массы. Смесь охлаждают, осадок отфильтровывают и получают 13,6 г бромгидрата 3,5-диметиладамантил-1-амина, выход 63%, т.пл. 303-304°С (из воды).

Пример 2.

Смесь 3,28 г (0,02 М, 3,72 мл) 1,3-диметиладамантана и 16 г (0,1 М, 5,1 мл) брома кипятят в колбе, снабженной мешалкой, холодильником и трубкой для отвода выделяющегося бромистого водорода, в течение 6 часов. Избыточное количество брома отгоняют, остатки бромистого водорода удаляют в вакууме. К реакционной массе добавляют 4,5 г (0,1 М, 4 мл) формамида и при температуре 120-130°С перемешивают 4 часа, добавляют 14 мл 18% соляной кислоты и кипятят реакционную массу 1,5 часа. После охлаждения и выдерживания в холодильнике в течение ночи отфильтровывают выпавший гидрохлорид 3,5-диметиладамантил-1-амина. Выход 3 г (69,8%), т.пл. 293-294°С (из 30% изопропанола), содержание основного вещества 99,4%.

Пример 3.

Аналогично примеру 1, но соотношение 1,3-диметиладамантана : бром 1:2, время бромирования 6 часов. Выход целевого продукта 58%.

Пример 4.

Аналогично примеру 1, но соотношение 1,3-диметиладамантана : бром 1: 7. Выход целевого продукта 63%.

Пример 5.

Аналогично примеру 2, но соотношение 1,3-диметиладамантана : формамид 1:20, проведена отгонка формамида. Выход целевого продукта 75%.

Пример 6.

Аналогично примеру 2, но соотношение 1,3-диметиладамантана : формамид 1:6. Выход целевого продукта 60%.

Пример 7.

Аналогично примеру 4, но после проведения гидролиза реакционную массу упаривают в вакууме досуха. Твердый остаток кристаллизуют из 30% водного изопропанола. Выход целевого продукта 60%.

Пример 9.

Аналогично примеру 2, но гидролиз проводили 10% соляной кислотой. Выход целевого продукта 64%.

Пример 10.

Аналогично примеру 2, но после кислого гидролиза реакционную массу подщелачивают раствором едкого натра и экстрагируют целевой продукт. Получают 11,3 г основания. Выход 63% от теоретического.

Пример 11.

К эфирному раствору 3,5-диметиладамантил-1-амина прибавляют эфирный раствор хлористого водорода, выпавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром и получают гидрохлорид 3,5-диметиладамантил-1-амина практически с количественным выходом, т. пл. 293-294°С.

Аналогично получают другие соли 3,5-диметиладамантил-1-амина:

оксалат, т.пл. 214-215°С (с разл.),

адипинат, т.пл. 202-204°С.