способ профилактики воспалительных заболеваний органов малого таза после больничного аборта

Формула изобретения

Способ профилактики воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин после больничного аборта, заключающийся в проведении антибиотикотерапии, отличающийся тем, что антибиотикотерапию проводят непосредственно перед операцией, для чего в течение 1 ч внутривенно однократно проводят реинфузию аутоэритроцитов пациентки, инкубированных с 1 г цефамезина и 1,0 АТФ, через три дня после операции вводят оральный контрацептив "Белара" в контрацептивном режиме, а с пятого дня после операции - Полиоксидоний в виде вагинальных суппозиториев в течение 10 дней.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и касается способов профилактики воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) после больничного аборта.

Данные литературы свидетельствуют, что искусственное прерывание беременности определяет ведущую роль в структуре методов регуляции рождаемости в Российской Федерации и является причиной прогестерондефицитных состояний, нарушения механизмов регуляции клеточного роста и дифференциации, приводят к ухудшению иммунного статуса организма женщин и развитию воспалительных осложнений в репродуктивных органах (метроэндометриты, сальпингиты, пельвиоперитониты) [1, 2, 3]. Становится очевидным, что высокая частота послеоперационных воспалительных осложнений и социально значимых репродуктивных последствий аборта настоятельно диктуют необходимость поиска и внедрения эффективных мер их профилактики.

Известны способы профилактики воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) у женщин, заключающиеся в традиционном комбинированном назначении антибактериальной, десенсибилизирующей и утеротонической терапии или в сочетании с квантовой терапией и фотомодификации аутокрови, и методы экстракорпоральной гемокоррекции, ультрафиолетовое облучение аутокрови и реинфузия аутогенной клеточной массы после ее инкубации с антибиотиками [1, 4-8].

В частности, Т.Б.Трубина [9] в качестве метода профилактики инфекционных осложнений медицинских абортов рекомендует использование лазерного облучения области проекции внутренних гениталий со вторых суток после медицинского аборта. С помощью аппарата "Альфа-1 М" выполнялось от 2 до 5 сеансов лазеротерапии длительностью по 2 минуты каждый. Существенным недостатком метода является отсутствие этиотропного компонента профилактики инфекционных осложнений, поскольку основной эффект лазеротерапии обусловлен фотовосстановлением активности супероксиддисмутазы и каталазы, участвующих в регуляции свободнорадикальных процессов в организме.

Наряду с этим, Радзинский В.Е. с соавт. (2002) предлагают способ профилактики воспалительных осложнений при медицинских абортах с помощью препарата "Бетадин" венгерской компании "EGIS", который авторы использовали как монотерапию в виде свечей 1-2 раза в день на протяжении 5 дней. Кратность приема препарата определяли чистотой влагалищного мазка и объемом предстоящего вмешательства. Кроме того, пациенткам перед вакуум-экскохлеацией плодного яйца проводили инсталляцию 10% раствора "Бетадин" во влагалище с последующей экспозицией 2 минуты. [10]. Основными недостатками этого способа профилактики осложнений аборта являются: длительность курса, возможные аллергические осложнения на препарат и отсутствие положительного воздействия на рецепторный аппарат матки.

Несмотря на хорошую терапевтическую эффективность указанных способов профилактики ВЗОМТ после аборта частота острых и обострение хронических воспалительных заболеваний женской половой сферы, нарушений менструальной и генеративной функций женщины по-прежнему остается высокой [1, 11-16]. Кроме того, эти способы профилактики длительные, требуют проведения нескольких сеансов квантовой терапии в условиях стационара.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому положительному эффекту к предлагаемому способу профилактики ВЗОМТ после больничного аборта является способ антибиотикопрофилактики воспалительных осложнений после искусственного аборта, предложенный А.А.Куземиным (2005), который рекомендует использовать амоксициллин / клавуланат (аугментин) для проведения антибиотикопрофилактики при выполнении любых инвазивных амбулаторных вмешательств в гинекологии, в том числе при операции искусственного прерывания беременности [18].

С этой целью автор предлагает внутривенное введение амоксициллина / клавулановой кислоты (аугментин) в дозе 1,2 г однократно во время вводного наркоза или пероральный прием 1 таблетки амоксицил / клавуланата (875/125 мг) за 4 ч до предстоящей операции искусственного прерывания беременности, а при наличии сопутствующих заболеваний или осложненном течении операции - повторный прием 1 таблетки амоксициллина / клавуланата через 10 часов после первого приема [18].

Однако и этот способ профилактики имеет ряд недостатков. В указанной методике отсутствует коррекция прогестерондефицитного состояния и нарушений менструального цикла, неизбежно возникающих после операции искусственного аборта. Кроме того, указанный способ не обеспечивает постоянно высокую терапевтическую концентрацию антибиотика в течение суток и не приводит к нормализации иммунного статуса женщины, нарушение которого после аборта является одной из причин возникновения инфекционных осложнений искусственного прерывания беременности.

Новая техническая задача - повышение эффективности за счет снижения числа осложнений.

Для решения поставленной задачи в способе профилактики воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин после больничного аборта, заключающемся в проведении антибиотикотерапии, непосредственно перед операцией в течение 1 часа однократно внутривенно проводят реинфузию аутоэритроцитов пациентки, инкубированных с 1 г цефамизина и 1,0 АТФ, через три дня после операции вводят оральный контрацептив "Белара" в контрацептивном режиме, с пятого дня после операции применяют Полиоксидоний в виде вагинальных суппозиториев в течение 10 дней.

В проанализированной авторами литературе не найдено данной совокупности отличительных признаков. Таким образом, данное техническое решение соответствует критерию изобретения "новизна".

Данная совокупность отличительных признаков явным образом не вытекает для специалиста из уровня техники. Таким образом, предлагаемое техническое решение соответствует критерию изобретения "изобретательский уровень".

Данный способ прошел клиническое испытание и может быть использован в клинической практике. Таким образом, он соответствует критерию изобретения "промышленно применимо".

Способ осуществляют следующим образом. За 2 часа до предстоящей операции искусственного прерывания беременности из периферической вены беременной в асептических условиях производят забор 20 мл крови в шприц объемом 20 см ³, содержащий 10 Ед гепарина. В шприце смешивают кровь и антикоагулянт и помещают его вертикально канюлей вверх на 1-1,5 часа для спонтанного осаждения эритроцитов. После осаждения 50% объема крови, держа шприц канюлей вверх, удаляют плазму и в полученную эритромассу добавляют 1,0 АТФ и 1 г цефамицина, которые также смешивают и помещают в термостат. Инкубируют при температуре 37°С в течение 30 минут, периодически покачивая шприц каждые 10 минут. После извлечения из термостата, эритромассу разводят 0,9% раствором натрия хлорида до 20 мл. Шприц помещают в шприцевой дозатор "Утес" и устанавливают скорость 20 мл/ч.

Реинфузию аутоэритроцитов, инкубированных с цефамизином, осуществляют за 1 час до аборта внутривенно с помощью шприцевого дозатора под контролем гемодинамики (артериальное давление и пульс).

Длительность процедуры реинфузии 60 минут. Число сеансов: 1.

Через 3 дня после операции искусственного прерывания беременности назначают комбинированный оральный контрацептив "Белара" в контрацептивном режиме, а через 5 дней после операции назначают Полиоксидоний в виде вагинальных суппозиториев в течение 10 дней.

Обоснование режимов

В предлагаемом способе профилактики используется комплекс лечебных мероприятий, включающий: метод экстракорпоральной гемокоррекции (реинфузия антибиотика, инкубированного экстракорпорально с аутоэритроцитами женщины в присутствии препарата-модификатора), введение оральных комбинированных контрацептивов в сочетании с полиоксидонием в виде вагинальных суппозиториев.

Экстракорпоральная инкубация аутоэритроцитов с антибиотиком в присутствии препарата-модификатора АТФ с последующей их реинфузией за 1 час до операции предупреждает персистенцию инфекционного агента в раневой поверхности, которой является полость матки после больничного аборта, за счет увеличения длительности терапевтической концентрации антибиотика в крови, снижения периода полувыведения препарата, общей и курсовой дозы используемого лекарственного средства, кратности его введения, что существенно уменьшит антигенную нагрузку ксенобиотиками на организм и обеспечивает нормализацию его иммунореактивности и повысит экономическую эффективность режима антибиотикопрофилактики.

Предоперационное введение антибиотика, инкубированного с аутоэритроцитами, необходимо для создания постоянной концентрации антибиотика в крови, поскольку время генерации инфекционного агента составляет 3-4 часа с момента возможной контаминации тканей [14]. Использование АТФ при экстракорпоральной инкубации антибиотика с аутоэритроцитами женщины необходимо для повышения скорости связывания антибиотика с клетками крови, а доза в 1,0 является оптимальной для изменения микровязкости мембран эритроцитов [18].

При выборе антибиотика и его дозы мы руководствовались широтой терапевтического действия препарата на микробный пейзаж постабортных метроэндометритов и сальпингитов, минимальной частотой развития аллергических реакций, низкой частотой развития дисбактериоза и рекомендациями ведущих специалистов - микробиологов, фармакологов и акушеров-гинекологов [11, 4, 14, 22, 10]. По совокупности вышеуказанных критериев мы считаем оптимальной дозой антибиотика 1 г.

Назначение суппозиториев с полиоксидонием обусловлено его иммуномодулирующими и рецепторокорригирующими свойствами, высокой биодоступностью и отсутствием побочных эффектов, а 10-дневный курс применения препарата определен интервалом времени, необходимого для клинической реализации иммуномодулирующего и рецепторокорригирующего эффектов препарата [23].

Прием эстроген-гестагенных препаратов, в данном случае комбинированного орального контрацептива "Белара", с 3-го дня после операции искусственного прерывания беременности способствует профилактике эндометритов, ускорению регенерации эндометрия и улучшению эпителизации шейки матки [15].

Однократное введение аутоэритроцитов, инкубированных с антибиотиком, обусловлено отсутствием клинических и лабораторных признаков инфекции, при влагалищных мазках I и II степени чистоты, после первого больничного аборта. Профилактическая эффективность экстракорпоральной фармакотерапии определена нами по совокупности анамнестических, клинических, лабораторных и дополнительных методов обследования.

Известно, что в результате больничного аборта повреждаются базальные слои эндометрия и его рецепторный аппарат, нарушаются местные защитные иммунные механизмы, что облегчает персистенцию инфекции [13, 14, 22, 1]. В этой связи, необходима профилактика вышеописанных нарушений, которая заключается в назначении иммунокорригирующих и рецептор-восстанавливающих средств. Поэтому наряду с использванием КОК необходимо применение иммуномодулятора - полиоксидония в виде вагинальных суппозиториев.

Пример № 1.

Беременная Т.С., 26 лет. Диагноз: Беременность 6 недель. Ретродевиация матки.

Из анамнеза: беременностей 1; абортов - 0; родов - 0. Выявлена сексуальная дезадаптация: в браке не состоит; половая жизнь не регулярная; контрацепция не постоянная. Причина аборта: нежеланная беременность.

Объективно: общее состояние удовлетворительное. Кожные покровы обычной окраски, чистые. Язык влажный. Температура 36,7°. Пульс 84 уд./мин, А/Д 110/70 мм рт.ст. Живот при пальпации безболезненный в нижних отделах, симптомы раздражения брюшины не определяются.

При влагалищном исследовании: матка увеличена до 6 недель беременности, в ретродевиации. Движения матки за шейку безболезненные. Придатки с обеих сторон не увеличены, подвижны, безболезненные при пальпации. В зеркалах: слизистая влагалища и шейки чистые. Отделяемое цервикальнего канала, влагалища необильные. Общий анализ крови: Нв - 118 г/л; Эр - 3,26×10/л; Л - 6,2×10⁹/л; СОЭ 6 мм/ч. Лейкоцитарная формула: сегментоядерных - 69%, палочкоядерных - 1%, эозинофилов - 2%, лимфоцитов - 16%, моноцитов 6%.

Биохимический анализ крови:

общий белок 62,7 г/л, серомукоиды 0,280 ед; СРБ - отрицательный

Иммунный статус: Т-лимфоциты 24% В-лимфоциты - 11%,

Т-хелперы (теоф. рез.) 15%; Т-супрессоры (теоф. чувств.) 27%; иммуноглобулины: А - 1,1 г/л; М - 1,4 г/л; G - 12,6 г/л; ЦИК (3% ПЭГ) - 240 ус. ед.

Мазок на степень чистоты влагалищного секрета: лейкоциты 6-8 в поле зрения; эпителиальные клетки +++; мелкая палочка; трихомонады и гонококки не обнаружены.

10 января была проведена операция. В 9-00, за 2 часа до предстоящей операции искусственного прерывания беременности из периферической вены беременной в асептических условиях произведен забор 20 мл крови в шприц объемом 20 см³, содержащий 10 Ед гепарина. В шприце смешана кровь и антикоагулянт. После осаждения 50% объема крови удалена плазма и в полученную эритромассу добавлен 1,0 АТФ и 1 г цефамицина, смесь помещена в термостат, инкубирована при температуре 37°С в течение 30 минут. После извлечения из термостата эритромасса разведена 0,9% раствором натрия хлорида до 20 мл. Шприц помещен в шприцевой дозатор "Утес" и устанавлена скорость 20 мл/ч. Реинфузия аутоэритроцитов, инкубированных с цефамизином, осуществлена в период времени с 11 до 12 часов, за 1 час до аборта, внутривенно с помощью шприцевого дозатора под контролем гемодинамики (артериальное давление и пульс).

Длительность процедуры составила 60 минут, однократно

Операция: инструментальное удаление плодного яйца (артифициальный аборт) 10.01.06 в 12.00. Операция протекала без осложнений. Матка сократилась. Кровопотеря 30 мл.

С 13 января назначен "Белара" в контрацептивном режиме. С 15 января назначен полиоксидоний интравагинально в течение 10 дней.

25 января пациентка вызвана на осмотр, в общем и генитальном статусе изменений не обнаружено. Жалоб не предъявляла. Общеклинические и биохимические анализы в пределах нормы. При УЗ-сканировании размеры матки 44×42×40. Контуры четкие. М-эхо 5 мм. Хорошо дифференцируется от миометрия. Придатки не изменены. Жидкости в заднем своде не обнаружено.

25 марта вызвана на контрольный осмотр. Жалоб нет. Патологии в общем и генитальном статусе не обнаружено. При УЗ-сканировании размеры матки 45×39×40. Контуры четкие. М-эхо 7 мм. Хорошо дифференцируется от миометрия. Придатки не изменены. Жидкости в заднем своде не обнаружено. В иммунном статусе патологических изменений нет.

Результат профилактики расценен как очень хороший.

Пример № 2.

Беременная М.Ф., 19 лет. Диагноз: Беременность 10 недель.

Из анамнеза: беременность первая. Выявлена сексуальная дезадаптация: в браке не состоит; половая жизнь не регулярная; контрацепция не постоянная. Причина аборта: нежеланная беременность.

Объективно: общее состояние удовлетворительное. Кожные покровы обычной окраски, чистые. Язык влажный. Температура 36,7°. Пульс 76 уд./мин, А/Д 115/85 мм рт.ст. Живот при пальпации безболезненный в нижних отделах, симптомы раздражения брюшины не определяются.

При влагалищном исследовании: матка увеличена до 10 недель беременности, в ретродевиации. Движения матки за шейку безболезненные. Придатки с обеих сторон не увеличены, подвижны, безболезненные при пальпации. В зеркалах: слизистая влагалища и шейки чистые. Отделяемое цервикальнего канала, влагалища необильные. Общий анализ крови: Нв - 119 г/л; Эр - 3,17×10/л; Л - 5,9×10⁹/л; СОЭ 6 мм/ч. Лейкоцитарная формула: сегментоядерных - 68%, палочкоядерных - 3%, эозинофилов - 1%, лимфоцитов - 14%, моноцитов 7%.

Биохимический анализ крови: общий белок 62,7 г/л, серомукоиды 0,280 ед.; СРБ - отрицательный.

Иммунный статус: Т-лимфоциты 25%, В-лимфоциты - 12%, Т-хелперы (теоф. рез.) 14%; Т-супрессоры (теоф. чувств.) 24%; иммуноглобулины: А - 1,1 г/л; М - 1,4 г/л; G - 12,6 г/л; ЦИК (2% ПЭГ) - 242 ус. ед.

Мазок на степень чистоты влагалищного секрета: лейкоциты до 10 в поле зрения; эпителиальные клетки ++; мелкая палочка; трихомонады и гонококки не обнаружены.

Согласно предлагаемому способу 15 января в 10.00 проведена однократная реинфузия аутоэритроцитов с 1 г цефамизина и 1,0 АТФ. Продолжительность сеанса 60 минут.

Далее проведена операция: инструментальное удаление плодного яйца (артифициальный аборт) 15.01.06 в 11.00. Операция протекала без осложнений. Матка сократилась. Кровопотеря 50 мл.

С 18 января назначен "Белара" в контрацептивном режиме. С 20 января - полиоксидоний интравагинально в течение 10 дней.

31 января вызвана на осмотр в общем и генитальном статусе изменений не обнаружено. Жалоб не предъявляла. Общие клинические и биохимические анализы в пределах нормы. При УЗ-сканировании размеры матки 45×43×41. Контуры четкие. М-эхо 6 мм. Хорошо дифференцируется от миометрия. Придатки не изменены. Жидкости в заднем своде не обнаружено.

30 марта вызвана на контрольный осмотр. Жалоб нет. Патологии в общем и генитальном статусе не обнаружено. При УЗ-сканировании размеры матки 44×38×40. Контуры четкие. М-эхо 8 мм. Хорошо дифференцируется от миометрия. Придатки не изменены. Жидкости в заднем своде не обнаружено. В иммунном статусе патологических изменений нет.

Результат профилактики расценен как очень хороший.

Способ профилактики воспалительных заболеваний органов малого таза после искусственного прерывания беременности прошел клиническую апробацию в муниципальном лечебно-профилактическом учреждении "Роддом № 1" (634050, г.Томск, пр.Ленина, 65). Этот способ профилактики воспалительных заболеваний органов малого таза после больничного аборта применен у 90 пациенток в возрасте 19-26 лет в сроки беременности 4-10 недель. При динамическом наблюдении этих женщин в течение 2 месяцев после аборта воспалительных осложнений не выявлено, о чем наглядно свидетельствовали отсутствие нарушений в иммунном статусе пациенток и патологических включений в мазках на степень чистоты влагалищного секрета.

В контрольной группе послеабортные осложнения выявлены у 20 (20%) женщин. Так, кровотечение через 9 часов после прерывания беременности возникло у 5 (5%) пациентки, субинволюцию матки регистрировали у 3 (3%) женщин, у 5 (5%) пациенток наблюдали воспаление придатков матки, у 7 (7%) женщин выявлен острый постабортный эндометрит. После назначения утеротоников и противовоспалительного лечения все женщины выписаны из отделения в удовлетворительном состоянии на 5-7-й день после аборта.

В основной группе обследованных субинволюция матки установлена у 1 (1%) обследованных, кровянистые выделения в течение 12-14 дней после операции и болевой синдром без повышения температуры при нормально сократившейся матке регистрировали у 1 (1%) женщин, что потребовало амбулаторного назначения утеротоников и антибиотикотерапии в течение 5-7 дней. После проведенного лечения все женщины выписаны в удовлетворительном состоянии. У 2 (2%) пациенток установлена дисменорея в течение 2 месяцев. При динамическом наблюдении женщин основной группы в течение 2 месяцев после аборта воспалительных осложнений не выявлено.

Повышение эффективности предлагаемого способа профилактики достигнуто за счет увеличения длительности терапевтической концентрации антибиотика в крови, снижения периода полувыведения препарата и дозы используемого лекарственного средства, кратности введения антибиотика, существенного уменьшения антигенной нагрузки ксенобиотиками на организм. Совокупное применение КОК и полиоксидония приводит к нормализации иммунореактивности организма и менструальной функции женщины.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ледина А.В., Куземин А.А. Искусственный аборт и его последствия // Русский медицинский журнал. - 2001. - Т.6, № 15. - С.968-970.

2. Серов В.Н., Мананникова О.В. Осложнения и материнская смертность при абортах / Материалы 3-й Российской конференции по планированию семьи. - М., 1996. - С.20-22.

3. Ткаченко Л.В. Факторы риска для возникновения нарушений репродуктивной функции // Журнал акушерских и женских болезней. - 2000. - № 3. - С.36-39.

4. Казачкова Э.А. Патогенез, клинико-морфологическая характеристика и лечение воспалительных заболеваний матки и придатков: Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. - Челябинск, 2000. - 48 с.

5. Кирдей Е.Г., Кулинич С.И., Трусов Ю.В. Экстракорпоральная иммунокоррекция при лечении эндометрита после кесарева сечения: Методические рекомендации. - Иркутск. - 1996. - 19 с.

6. Кирдей Е.Г., Малышев В.В., Дмитриева Л.А., и др. Экстракорпоральная иммунокоррекция с использованием аутологичных эритроцитов: Методические рекомендации. - Иркутск: Издательство Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН, 1998. - 19 с.

7. Ушакова Г.А., Новикова О.Н. Экстракорпоральная гемокоррекция в профилактике и лечении послеродовых заболеваний / Гнойно-септические осложнения в акушерстве и гинекологии: Материалы IV межрегиональной научно-практической конференции. - Томск, 2004. - С.40-42.

8. Якубович А.И., Кирдей Е.Г., Скворцова Р.Г. и др. Экстракорпоральная иммунокоррекция в комплексном лечении больных урогенитальными инфекциями // Сибирский медицинский журнал. - 2000. - № 3. - С.40-44.

9. Трубина Т.Б. Использование хемолюминесценции плазмы и мочи при прогнозировании и профилактике инфекционных осложнений медицинских абортов // Журнал акушерства и женских болезней. - 2000. - Т.XLIX. - С.56-64.

10. Профилактика воспалительных осложнений при малых гинекологических операциях / В.Е. Радзинский [и др.] // Гинекология. - 2002. - Том 4, № 2. - С.76-78.

11. Вихляева Е.М., Николаев Е.И., Брандруп-Луканова А. Эпидемиология индуцированного аборта в Европейском регионе России // Вестник акушеров-гинекологов. - 1999. - № 1. - С.23-31.

12. Каткова И.П., Андрюшина Е.В., Катков В.И. Проблемы рождаемости и совершенствование системы охраны материнства и детства // Планирование семьи. - 2005. - № 1. - С.9-15.

13. Куземин А.А. Аборт и его осложнения. Контрацепция после аборта // Контрацепция и здоровье женщины. - 2000. - № 2. - С.31-39.

14. Куземин А.А. Современный подход к антибиотикопрофилактике при абортах и "малых" гинекологических операциях // Consilium medicum. - 2005. - Том 7, N 2.

15. Кулаков В.Н., Фролова О.Г. Репродуктивное здоровье в РФ // Планирование семьи. - 2005. - № 1. - С.5-8.

16. Кулаков В.Н., Прилепская В.Н., Гудкова М.А. Контрацепция после аборта // Акушерство и гинекология. - 1996. - № 6. - С.6-7.

17. Кулаков В.Н. Репродуктивное здоровье: проблемы, достижения и перспективы // Проблемы репродукции. - 1999. - № 2. - С.6-9.

18. Кулинич С.И., Кирдей Е.Г., Трусов Ю.В. Экстракорпоральная иммунокоррекция при лечении эндометрита после кесарева сечения: Пособие для научных работников. - Иркутск, 1998. - 41 с.

19. Лохвицкий С.В., Ержанова Ш.А., Балаболкин М.И., Сарафанова И.М. Направленный транспорт антибиотиков при лечении больных диабетической гнойной остеоартропатией // Сахарный диабет. - 1999. - № 3 (4). - С.35-41.

20. Останин А.А., Пальцев А.В., Леплина О.Ю. и др. Опыт использования экстракорпоральной иммунотерапии в лечении больных с гнойно-септическими заболеваниями // Медицинская Иммунология. - 2000. - Т., № 1. - С.43-51.

21. Савельева И.С. Комбинированная оральная контрацепция как профилактика аборта и лечение его осложнений // Гинекология. - 2001. - Т.4, № 3. - С.107-111.

22. Кулаков В.Н., Зак И.Р., Куликова Н.Н. Аборт и его последствия. - М., 1987. - 160 с.

23. Клинические аспекты применения иммуномодулятора полиоксидония: Методическое пособие для врачей / Б.В. Пинегин [и др.]. - М., 2002. - 24 с.

24. Генинг Т.П., Мануйлов К.К. Фармакокинетика антибиотика, вводимого в организм в клеточных носителях // Антибиотики и химиотерапия. - 1991. - № 9. - С.19-20.