лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом "симваглизин"

Классы МПК:A61K31/351  не конденсированные с другим кольцом
A61K31/7012  соединения, содержащие свободную или этерифицированную карбоксильную группу, присоединенную непосредственно или через углеродную цепь к атому углерода сахаридного радикала, например глюкуроновая кислота, нейраминовая кислота
A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии)
A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН (НИОХ СО РАН) (RU),
Государственное учреждение Научно-исследовательский институт терапии СО РАМН (ГУ НИИТ СО РАМН) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-02-26
публикация патента:

Изобретение относится к лекарственным средствам, а именно к новому лекарственному средству, обладающему гиполипидемическим эффектом и представляющему собой молекулярный комплекс симвастатина с лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом "симваглизин", патент № 2308947 -глицирризиновой кислотой при мольном соотношении симвастатин: лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом "симваглизин", патент № 2308947 -глицирризиновая кислота 1:(1-4). Предложенный комплекс обладает высокой эффективностью при более низких дозах, что приводит к снижению токсичности лечения. 4 ил.

Рисунки к патенту РФ 2308947

лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом "симваглизин", патент № 2308947 лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом "симваглизин", патент № 2308947 лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом "симваглизин", патент № 2308947 лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом "симваглизин", патент № 2308947

Изобретение относится к области медицины, а именно к разработке новых лекарственных средств, обладающих гиполипидемическим эффектом.

Распространенность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза и, в частности, от ИБС продолжают оставаться чрезвычайно высокими в мире. Несмотря на проводимые интенсивные исследования и на высокий уровень современных научно-технических возможностей диагностики и лечения, проблема атеросклероза весьма далека от своего разрешения. Сегодня липидснижающая терапия при атеросклерозе и ИБС является самой актуальной и приоритетной. Связано это, прежде всего, с ведущей ролью холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП-ХС) в патогенезе атеросклероза [1, 2]. Основное внимание медицины в этой области направлено на нормализацию липидного профиля крови - общего ХС, ЛНП-ХС, триглицеридов (ТГ), ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП-ХС) у пациентов с атеросклерозом и с ИБС [3-5]. Необходимость применения и изучения механизмов действия современных липидснижающих средств - ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы - при атеросклерозе и ИБС в настоящее время не вызывает никаких сомнений.

Известно, что цитохром Р-450 зависимый метаболизм статинов приводит к действию их активных метаболитов через ядерные PPARлекарственное средство с гиполипидемическим эффектом "симваглизин", патент № 2308947 -активаторы рецепторов, ингибированию ими фермента ГМГ-КоА-редуктазы в цепочке синтеза ХС, к снижению его внутриклеточного содержания и к увеличению количества апо-В,Е-рецепторов на мембране гепатоцитов. Как следствие, увеличивается захват атерогенных ЛНП из крови, приводящий к выраженному гипохолестеринемическому эффекту. Кроме того, повышается секреция антиатерогенных ЛВП, снижается образование атерогенных субфракций ЛНП из субфракций ЛОНП за счет подавления их синтеза в печени, повышенного катаболизма ремнантов ЛОНП через апо-В,Е-рецепторы [6, 7].

В настоящее время эта проблема решается использованием в качестве липидснижающих средств статинов как оригинальных препаратов - ловастатин (Мевакор), симвастатин (Зокор), правастатин (Липостат), аторвастатин (Липримар), флувастатин (Лескол), так и статинов-генериков. Характеризуя в целом имеющийся ряд статинов, необходимо отметить, что у большинства из них высокая суточная доза (20-80 мг), что обуславливает, во-первых, возникновение нежелательных побочных эффектов (повышение печеночных ферментов АЛТ и ACT, миалгия, миопатия с повышением КФК, рабдомиолиз и другие) и, во-вторых, высокую стоимость курса лечения этими препаратами.

В качестве прототипа нами выбран симвастатин (Зокор), обычная доза которого достаточно высока и составляет для человека массой 60 кг 10-20 мг/сутки или 160-320 мкг/кг массы тела. К недостаткам прототипа следует отнести нежелательные побочные эффекты: изменения функции печени с повышением уровня трансаминаз в сыворотке крови, диспепсия, головные боли, кожная сыпь, мышечные боли, изменения в мышцах, связанные с повышением содержания в крови и мышечной ткани креатининфосфокиназы, с появлением миопатии, общей слабости [8].

Задача, на решение которой направлено предполагаемое изобретение, заключается в создании эффективного, низкотоксичного лекарственного препарата, обладающего гиполипидемическим эффектом, а также в расширении ассортимента липидснижающих средств.

Поставленная задача решается путем использования в качестве гиполипидемического препарата новых химических соединений, являющихся молекулярными комплексами симвастатина (СВ) с глицирризиновой кислотой (ГК) в соотношении 1÷(1-4) соответственно. Для этого комплекса предлагается название «симваглизин» (СВГ). Комплексы симваглизина получают смешением растворов симвастатина и лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом "симваглизин", патент № 2308947 -глицирризиновой кислоты в легкоудаляемых и нетоксичных растворителях, таких как этиловый спирт, вода, ацетон. Структура комплекса представлена на фиг.1.

Комплексообразование симвастатина (СВ) с глицирризиновой кислотой (ГК) изучено с использованием методов ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и электронной оптической UV-Vis спектроскопии. Обнаружено, что в присутствие ГК спектр поглощения СВ существенно изменяется, что указывает на образование комплекса включения (фиг.2).

Для получения информации о структуре комплекса была изучена зависимость интенсивности поглощения СВ на длине волны 247 нм от концентрации ГК. Измерения проводились в водно-этанольной смеси (20% этанола) при концентрации СВ 0.1 мМ. Результаты измерений приведены на фиг.2. На фиг.2 видно, что при малых концентрациях ГК (до 0.2 мМ) изменений в спектре поглощения не наблюдается. По-видимому, это указывает на то, что в данном диапазоне концентраций комплекс не образуется. При дальнейшем росте концентрации ГК наблюдается существенное изменение вида спектра.

Наклон кривой на фиг.3 позволяет сделать предположение об образовании комплекса со стехиометрией 1:4. Точный математический анализ комплексов со стехиометрией больше чем 1:1 достаточно сложен, однако можно воспользоваться упрощенной моделью, рассматривая лишь процесс входа-выхода СВ из комплекса:

СВ+nГК=Complex.

Определив константу стабильности как

К=[Comp]/[СВ][ГК]n,

путем математических преобразований можно получить приближенное выражение для данных экспериментальных условий:

A0/A-1=К*[ГК] n,

где А - интенсивность поглощения СВ на длине волны 247 нм. Действительно, построив график (А0 /А-1) от [ГК]n на участке роста от 0.2 до 0.6 мМ ГК, мы получили линейную зависимость для n=4. Наклон прямой дает величину К=3*1014 М -4.

На основании этих результатов можно предположить, что в диапазоне концентраций от 0.2 до 0.8 мМ ГК образует циклические ассоциаты, состоящие из 4-х молекул ГК. Данный результат хорошо согласуется с результатами по измерению динамической вязкости водно-спиртовых растворов ГК. Вязкость растворов ГК скачком увеличивается при [ГК]=0.1 мМ и 0.8 мМ с дальнейшим плавным увеличением, что можно связать с ростом ассоциатов. По аналогии с мицеллами точку 0.1 мМ можно назвать критической концентрацией мицеллообразования, причем положение этой точки зависит от содержания спирта в растворе.

В спектрах ЯМР СВ и ГК также наблюдаются изменения при смешении растворов СВ и ГК, что указывает на наличие связывания. Заметные изменения в положении линий ЯМР наблюдаются для протонов СВ при двойной связи (3'-Н, 4'-Н и 5'-Н), что позволяет предположить, что СВ входит в комплекс именно этим фрагментом. В спектре ГК наблюдаются сдвиги линий протонов 1-Н и 2-Н, расположенных в центральной части молекулы. Это позволяет предположить участие карбонильной группы глицирризиновой кислоты в механизме связывания с симвастатином.

Предварительное тестирование комплексов показало их высокую гиполипидемическую активность, причем наилучшие результаты показал комплекс состава СВ:ГК=1:4 (молярные доли). Одна весовая часть симваглизина содержит в этом случае 0,111 части симвастатина.

Проведены доклинические экспериментальные исследования по изучению ингибирующего ГМГ-КоА-редуктазу эффекта СВГ in vitro и гипохолестеринемического его эффекта in vivo. Исследования проведены с использованием традиционной классической схемы, применяемой в настоящее время при проведении подобных испытаний [9-11].

Проводилась оценка дозозависимого ингибирующего ГМГ-КоА-редуктазу эффекта СВГ in vitro с использованием радиоизотопного метода на модели микросомальной фракции гомогената печени крыс и хроматографического метода количественной оценки [С-14]-меченного мевалоната в суспензии микросом печени крыс. Фракция микросом печени крыс выделялась методом дифференциального ультрацентрифугирования. Метаболизм ГМГ-КоА-редуктазной реакции во фракции микросом печени крыс проводился при 37°С в присутствии меченного субстрата (3-гидрокси-3-метил-[3-14С]-глутарил-коэнзим А), НАДФН-генерирующей системы в избытке (включая НАДФ, глюкозо-6-фосфат и глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназу), в присутствии разных концентраций ингибиторов, кроме контрольных проб (контрольный метаболизм мевалоната). Перед основным этапом анализа количества образовавшегося продукта реакции методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) были откалиброваны немеченый и меченный стандарты субстрата реакции - 3-метил-ГМГ-КоА и 3-гидрокси-3-метил-[3-14С]-глутарил-коэнзим А. Разделение продукта и субстрата 3-ГМГ-КоА-редуктазной реакции проводили методом ион-парной обращенно-фазной ВЭЖХ. Детекция образовавшегося продукта реакции - лактона мевалоновой кислоты - проводилась в диоксановом сцинтилляторе на лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом "симваглизин", патент № 2308947 -счетчике. Полученные результаты подтвердили, что СВГ является ингибитором/проингибитором ГМГ-КоА-редуктазной реакции в синтезе ХС по бесконкурентному типу. Ингибирующий эффект симваглизина in vitro не уступает собственно СВ (соединения были уравнены с учетом молярной доли СВ в СВГ) в силе ингибирования. В диапазоне константы ингибирования 100-300 нМ симваглизин ингибировал образование мевалоната на 37,7-42,0% (пример 4).

Оценка эффективности по гипохолестеринемическому действию и безопасности симваглизина in vivo проводилась в экспериментальной модели гиперхолестеринемии (ГХС) у крыс. Модель ГХС создавалась в течение 4 недель кормлением крыс per os XC 3-5% от объема пищи, животным жиром 5% от объема пищи, 0,1% 6-N-пропил-2-тиоурацил, 0,3% таурохолаты, далее был 2-х недельный период активного вмешательства (прием гипохолестеринемических соединений). В эксперимент общей продолжительностью 6 недель вошли 25 самцов крыс Вистар массой 180-200 г, по 5 крыс в каждой из 5 групп (контрольная группа, группа приема СВ 40 мкг/на крысу/сутки, приема СВГ 80, 133 и 200 мкг/на крысу/сутки). Заборы крови у крыс через sinus jugulars по 1 мл проводились в точках «0, 4 и 6 недель». Биохимическими энзиматическими методами с использованием стандартных реактивов «Biocon» (Германия) проводилось измерение в динамике эксперимента липидного профиля крови у крыс (общий ХС, ЛВП-ХС и ТГ) и активности печеночных ферментов (АЛТ, ЛДГ, КФК). Все биохимические измерения проводились в 2-х параллелях.

Расчет суточной дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы - симвастатина и симваглизина у крыс:

Симвастатин: Обычная доза человека массой 60 кг - 10-20 мг/сутки или 160-320 мкг/кг массы тела. У крысы массой 200 г - доза 32-64 мкг/крысе в сутки. Установлена доза 40 мкг/крысе в сутки - эта доза сопоставима с суточной дозой у человека 200 мкг/кг массы тела или 12 мг/сутки.

Симваглизин: доля СВ в СВГ (по Мол. весу) - 1/10-1/11 часть. Дозы в эксперименте:

- концентрация по СВ меньше в 5 раз: СВГ 80 мкг/сутки (8 мкг/сутки СВ);

- концентрация по СВ меньше в 3 раза: СВГ 133 мкг/сутки (13,3 мкг/сутки СВ);

- концентрация по СВ меньше в 2 раза: СВГ 200 мкг/сутки (20 мкг/сутки СВ).

Результаты измерения общего ХС крови у крыс в динамике эксперимента показали, что период создания модели ГХС охарактеризовался повышением общего ХС на 45% по сравнению с исходными данными (р<0,001). За период 2 недельного активного вмешательства в контрольной группе на фоне обычной диеты уровень общего ХС крови снизился на 24% в сравнении с показателями 4 недели (р<0,001). У крыс в группе СВ (40 мкг/на крысу/сутки) через 2 недели вмешательства уровень общего ХС снизился на 32% в сравнении с показателями 4 недели (р<0,001). У крыс в группах СВГ (80, 133 и 200 мкг/на крысу/сутки) через 2 недели периода вмешательства (при приеме доз, в 5, 3 и 2 раза меньших по молярной массе СВ в СВГ в сравнении с собственно СВ) уровень общего ХС снизился на 27%, 33% и 31% соответственно в сравнении с показателями 4 недели (р<0,001). Проведенное сравнение между опытными группами и контрольной (пример 5) показало, что средняя терапевтическая доза СВ 40 мкг/на крысу/сутки привела к снижению уровня общего ХС крови на 8% (р<0,01). Дозы СВГ 133 и 200 мкг/на крысу/сутки, т.е. в 2 и 3 раза меньшие по содержанию собственно СВ в СВГ, привели к снижению уровня общего ХС крови на 9% и 7% (р<0,01). Полученные по уровню общего ХС результаты (пример 5) свидетельствуют, что симваглизин после 2 недель приема в дозах, меньших в 2 и 3 раза по содержанию в нем СВ, вызывает снижение уровня общего ХС крови, сопоставимое с подобным снижением от приема собственно симвастатина (на 31-33%). Это указывает на хорошую гипохолестеринемическую эффективность СВГ и возможность снижения эффективной лекарственной дозы, имея в виду долю собственно симвастатина в симваглизине.

Результаты измерения уровня ЛВП-ХС, ТГ, ACT и АЛТ в крови у крыс в динамике эксперимента не выявили значимых различий между группами и в сравнении с контрольной группой крыс.

Результаты измерения уровня активности фермента КФК крови у крыс в динамике эксперимента показали, что в период 2-х недельного активного вмешательства уровень КФК крови не изменился только в контрольной группе, а в основных экспериментальных группах крыс повысился (р<0,001). Однако у крыс, принимающих среднюю терапевтическую дозу СВ, уровень КФК повысился на 79%, в то время как в группах СВГ 80, 133 и 200 мкг/на крысу/сутки - только на 30-36% в сравнении с показателями на 4 неделе. Проведенное сравнение между группами вмешательства и контрольной показало, что средняя терапевтическая доза СВ 40 мкг/на крысу/сутки привела к повышению уровня активности КФК крови на 76% (р<0,001). Дозы СВГ 80, 133 и 200 мкг/на крысу/сутки, фактически в 2, 3 и 5 раз меньшие по содержанию собственно СВ в СВГ, привели к 2-3 раза менее выраженному повышению уровня КФК крови - всего на 27-33% (р<0,001), чем в группе собственно СВ, что указывает на большую безопасность симваглизина в сравнении с собственно симвастатином.

Таким образом, симваглизин в суточной дозе, в 2-3 раза меньшей (рассчитанной относительно доли симвастатина в симваглизине), чем у симвастатина, продемонстрировал свою эффективность по гипохолестеринемическому действию, сопоставимую с эффективностью симвастатина, и одновременно большую безопасность в связи с уменьшением побочных эффектов.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Получение комплекса симвастатина с 3-0-(2'-О-лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом "симваглизин", патент № 2308947 Н-20-лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом "симваглизин", патент № 2308947 -олеан-12-ен-30-овой кислотой) (лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом "симваглизин", патент № 2308947 -глицирризиновой кислотой) при соотношении 1:4.

3,48 г (4·10-3 моля) 95%-ной лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом "симваглизин", патент № 2308947 -глицирризиновой кислоты растворили в 30 мл 70% водного раствора этанола и добавили к раствору 0,41 г (1·10 -3 моля) симвастатина в 1 мл ацетона. Смесь кипятили в течение 2 ч, растворители упарили на ротационном испарителе, отвакуумировали осадок (3 часа, комнатная температура, остаточное давление 1 мм рт.ст.), получили 3,89 г (100% комплекса).

Элементный состав: Определено С - 62.81%, Н - 7.69%, O - 30.01%; Вычислено С - 62.48%, Н - 7.77%, O - 29.75%. С 193C286O69.

Пример 2.

Получение комплекса симвастатина с 3-0-(2'-О-лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом "симваглизин", патент № 2308947 Н-20-лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом "симваглизин", патент № 2308947 -олеан-12-ен-30-овой кислотой) (лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом "симваглизин", патент № 2308947 -глицирризиновой кислотой) при соотношении 1:1.

0,87 г (1·10-3 моля) 95%-ной лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом "симваглизин", патент № 2308947 -глицирризиновой кислоты растворили в 10 мл 70% водного раствора этанола и добавили к раствору 0,41 г (1·10 -3 моля) симвастатина в 1 мл ацетона. Смесь кипятили в течение 2 ч, растворители упарили на ротационном испарителе, отвакуумировали осадок (3 часа, комнатная температура, остаточное давление 1 мм рт.ст.), получили 1,28 г (100% комплекса).

Элементный состав: Определено С - 65.02%, Н - 8.05%, O - 26.73%; Вычислено С - 64.82%, Н - 8.12%, O - 27.06%. С 67Н100O21.

Пример 3

Анализ кривых ингибирования графическим методом Диксона (в координатах «обратная скорость реакции» - «концентрация ингибитора» (1/V-[I])*(см. фиг.4).

Графический анализ ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы симваглизином (А - без исключения максимальных концентраций СВГ при концентрации субстрата 28 мкМ; Б - с исключением концентраций 300 и 600 нМ) свидетельствует о бесконкурентном типе ингибирования, особенно при исключении высоких концентраций СВГ при низких концентрациях субстрата. СВГ снижает K m и Vmax синтеза мевалоната, что свидетельствует о его ингибирующем эффекте в отношении ГМГ-КоА-редуктазной реакции, приводящем к ингибированию синтеза холестерина в микросомах печени крыс in vitro.

Пример 4.

Динамика изменения уровня общего ХС крови (мг/дл) у крыс в эксперименте in vivo при приеме СВГ (стандартизованные показатели, М±m)

Точки забора кровиКонтроль СВ (40 мкг/ сутки)СВГ (80 мкг/сутки)СВГ (133 мкг/сутки) СВГ (200 мкг/сутки)
0 недель 97,4±4,1
4 недели141,6±5,9 (+45%)
6 недель107,5±4,9* 96,5±4,4*103,1±4,5* 98,1±4,7*95,3±4,0*
Абсолютная разница -24%-32%-27% -31%-33%
Разница с контролем  -8%^-3% -7%^-9%^
Примечание: * - сравнение с данными 4 недель при р<0,001; ^ - сравнение с данными контрольной группы при р<0,05.

Пример 5.

Динамика изменения уровня КФК крови (ЕД/л) у крыс в эксперименте in vivo при приеме СВГ (стандартизованные показатели, М±m)

Точки забора крови КонтрольСВ (40 мкг/ сутки) СВГ (80 мкг/сутки)СВГ (133 мкг/сутки) СВГ (200 мкг/сутки)
0 недель432,7±23,9
4 недель373,1±21,6 (-14%)
6 недель 384,1±15,7667,6±26,0* 501,0±19,7*484,6±21,0* 506,4±21,8*
Абсолютная разница+3% +79%+34%+30% +36%
разница с контролем  +76%^ +31%^#+27%^# +33%^#
примечание: * - сравнение с данными 4 недель при р<0,001; ^ - сравнение с данными контрольной группы при р<0,001; # - сравнение с данными группы СВ при р<0,001.

Список использованных источников:

1. Steinberg D. Atherogenesis in perspective: hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime. // Nature Medicine, 2002, 8: 1211-1218.

2. Osterud В. and Bjorklid E. Role monocytes in atherogenesis. // Physiol. Rev., 2003, 83: 1069-1113.

3. Перова Н.В. Новые европейские рекомендации по профилактике сердечнососудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом. // Кардиология, 2004, 1: 76-82.

4. Комитет экспертов ВНОК. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. // Российские рекомендации, 2005, Москва: 36 с.

5. Кухарчук В.В. Атеросклероз. Актуальные вопросы профилактики и терапии. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2003, 6: 80-85.

6. Fruchart J.C. PPARS as targets for antiatherosclerotic therapies. // Atherosclerosis, 2003, 6: 29-38.

7. Fruchart J.C. PPARS alpha agonists and atherosclerosis. // Atherosclerosis, 2005, 6: 125-134.

8. Машковский М.Д. Лекарственные средства, Москва, 2001, т.1, 450.

9. Kleinsek D.A., Ranganathan S., Porter J.W. Purification of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase from rat liver. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1977, 74: 1431-1435.

10. Kleinsek D.A., Jabalquinto A.M., Porter J.W. In vitro and in vivo mechanisms regulating rat liver 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase activity. // J. Biological Chemistry, 1980, 255: 3918-3923.

11. Swift L.L., Soule P.D., LeQuire V.S. Plasma lipoproteins in hypercholesterolemic rats. // J. Lipid Research, 1982, 23: 962-971.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом, включающее молекулярный комплекс симвастатина с лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом "симваглизин", патент № 2308947 -глицирризиновой кислотой при мольном соотношении симвастатин:лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом "симваглизин", патент № 2308947 -глицирризиновая кислота 1:(1-4).


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2308947

patent-2308947.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/351  не конденсированные с другим кольцом

Патенты РФ в классе A61K31/351:
нейропротекторное фармакологическое средство -  патент 2528914 (20.09.2014)
противоопухолевые соединения -  патент 2528393 (20.09.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
антигельминтное средство -  патент 2521335 (27.06.2014)
производные 4-изопропилфенилглюцита в качестве ингибиторов sglt1 -  патент 2518896 (10.06.2014)
способ лечения арахноэнтомозов животных -  патент 2516891 (20.05.2014)
антиоксидантное, стресс-и нейропротекторное фармакологическое средство-коменат калия -  патент 2514632 (27.04.2014)
способ и композиции для лечения рака -  патент 2508116 (27.02.2014)
антиоксидантное, стресс- и нейропротекторное фармакологическое средство - коменат натрия -  патент 2506078 (10.02.2014)
способ повышения качества жизни и улучшения способностей к выполнению профессиональной деятельности у пациентов с остеоартрозом, выполняющих водительские и диспетчерско-операторские функции -  патент 2499595 (27.11.2013)

Класс A61K31/7012  соединения, содержащие свободную или этерифицированную карбоксильную группу, присоединенную непосредственно или через углеродную цепь к атому углерода сахаридного радикала, например глюкуроновая кислота, нейраминовая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/7012:
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
сиаловая кислота для поддержки иммунной системы в пожилом возрасте -  патент 2506087 (10.02.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая ферменты: коллагеназу и лизоцим и/или сангвиритрин -  патент 2504396 (20.01.2014)
профилактика и лечение вторичных инфекций после вирусной инфекции -  патент 2481844 (20.05.2013)
композиция для лечения хронических дегенеративных воспалительных заболеваний -  патент 2445114 (20.03.2012)
набор поливитаминов для женщин -  патент 2443422 (27.02.2012)
способ лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний опорно-двигательного аппарата и посттравматических болевых синдромов -  патент 2433844 (20.11.2011)
способ профилактики спаечного процесса в полости брюшины при акушерско-гинекологических операциях -  патент 2386441 (20.04.2010)
способ лечения глубокого ожога кожи -  патент 2372922 (20.11.2009)
способ лечения возрастных и косметических дефектов кожи лица -  патент 2352329 (20.04.2009)

Класс A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии)

Патенты РФ в классе A61P3/06:
антагонисты pcsk9 -  патент 2528735 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
экстракт семян fraxinus excelsior и его терапевтическое применение -  патент 2523905 (27.07.2014)
способ профилактики и лечения нарушений обмена веществ по типу липидемии в сочетании с инсулиннезависимым сахарным диабетом методом питьевой бальнеотерапии с использованием природной минеральной галогенсодержащей воды -  патент 2523886 (27.07.2014)
способ лечения и повышения качества жизни больных с синдромом диспепсии в сочетании с ожирением -  патент 2523558 (20.07.2014)
фитокомплекс из плодов бергамота, способ производства и применение в качестве пищевой добавки и в области фармакологии -  патент 2523384 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств -  патент 2521284 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция, средство для профилактики и лечения метаболического синдрома и диабетической нефропатии и способ его получения -  патент 2519744 (20.06.2014)
композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию -  патент 2519043 (10.06.2014)

Класс A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза

Патенты РФ в классе A61P9/10:
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия -  патент 2526902 (27.08.2014)
способ проведения предупреждающего обезболивания у больных осложненным инфарктом миокарда -  патент 2526801 (27.08.2014)
производное сложного эфира тиенопиридина, содержащее цианогруппу, способ его получения, его применение и композиция на его основе -  патент 2526624 (27.08.2014)
средство для стимуляции васкуляризации сердечной мышцы при постинфарктном ее ремоделировании в эксперименте -  патент 2526466 (20.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с сочетанной ибс -  патент 2525157 (10.08.2014)
способ раннего выявления высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне бета-адреноблокаторов без дополнительных вазодилатирующих свойств -  патент 2523691 (20.07.2014)
способ лечения хронической сердечной недостаточности и фармацевтическая композиция для лечения хронической сердечной недостаточности -  патент 2523451 (20.07.2014)


Наверх